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        結(jié)直腸癌患者腸道菌群特點及對手術(shù)和化療的影響

        2017-02-06 01:43:58平貫芳熊萬成賀德棟
        食管疾病 2017年4期
        關(guān)鍵詞:活菌片乳酸桿菌雙歧

        平貫芳,熊萬成,賀德棟,赫 鵬

        結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤類型之一,其發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫功能、腸道慢性炎癥以及飲食等因素有關(guān)。正常機體的腸道內(nèi)存在種類與數(shù)量眾多的微生物群落,即腸道菌群,在與宿主的共同進化中,腸道菌群與機體形成了一個共生的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng),可保護腸道上皮、減少炎性反應(yīng),對宿主的免疫穩(wěn)態(tài)、生長、發(fā)育均有極為重要的作用[1-2]。

        當腸道菌群失調(diào)時,其種類與數(shù)量上的平衡被打破,對機體的保護作用削弱,可導(dǎo)致宿主發(fā)生代謝異常以及其他疾病。腫瘤作為一種系統(tǒng)性復(fù)雜性疾病,與免疫和代謝等密切相關(guān)。研究顯示,腸道菌群與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),已成為研究的熱點[3-4]。為探討腸道菌群在結(jié)直腸癌患者中的分布特點及其與臨床治療的關(guān)系,現(xiàn)報道如下。

        1 材料與方法

        1.1臨床資料采用前瞻性病例對照分析,選取2014年1月至2016年1月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院普外科就診的經(jīng)病理學(xué)證實的結(jié)直腸癌患者136例,其中手術(shù)治療者82例,隨機分為A組、B組;保守治療者54例,隨機分為C組、D組。選取同期經(jīng)我院體檢健康者100例為對照組。各組受試者年齡、性別資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        表1 各組受試者年齡、性別資料比較

        1.2納入與排除標準

        1.2.1結(jié)直腸癌組①經(jīng)病理學(xué)診斷為結(jié)腸癌或直腸癌;②手術(shù)治療者為Ⅰ~Ⅲb期,保守患者為Ⅲc~Ⅳ期;③排除近1個月內(nèi)服用微生態(tài)制劑者;④預(yù)期壽命>6個月。

        1.2.2健康對照組①無消化道疾病;②排除近1個月內(nèi)服用微生態(tài)制劑者。

        1.3方法

        1.3.1標本采集治療前和治療后排便通暢后,留取新鮮糞便3~5 g,無菌容器盛裝,立即送檢。對照組僅在研究初始階段留取糞便標本。

        1.3.2指標檢測取新鮮糞便標本0.5 g,加入4.5 mL稀釋液,充分振蕩,10倍稀釋法連續(xù)稀釋至1 000 mL后,接種于各培養(yǎng)基進行培養(yǎng)。每種菌落在分離后進行鑒定,并計算出每克糞便中雙歧桿菌、類桿菌、梭桿菌、腸桿菌、腸球菌、乳桿菌的活菌數(shù)(CFU·g-1)。

        1.3.3干預(yù)方法A組和C組在術(shù)后或化療開始階段口服腸道菌群調(diào)節(jié)藥物雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司,國藥準字S19980004),2 g,每日3次,持續(xù)服用,療程不限。B組、D組及對照組未服用上述藥物。

        1.4觀察指標手術(shù)患者術(shù)后隨訪12個月,記錄腫瘤復(fù)發(fā)和生存情況。保守患者治療后3個月,評估臨床療效;隨訪12個月,記錄生存情況。

        1.5臨床療效標準化療療效參照WHO實體瘤客觀療效標準[5],①完全緩解(complete response,CR):可見病灶完全消失,且至少維持4周;②部分緩解(partial response,PR):瘤體水平最大徑與垂直最大徑乘積較前縮小>50%,且至少維持4周;③疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):瘤體兩徑乘積較前縮小<50%,或較前增大≤25%,且未見新病灶出現(xiàn);④疾病進展(progressive disease,PD):病灶的兩徑乘積增大>25%,或出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶。有效(response rate,RR)=CR+PR,疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD。

        1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0軟件,治療前后比較采用配對樣本t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,兩組間比較采用SNK方法,計數(shù)資料行χ2檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1各組腸道菌群比較治療前A、B、C、D組患者較對照組腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌數(shù)量減少(均P<0.05),而腸桿菌、腸球菌、梭桿菌增多(均P<0.05)。治療后,A、B組腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌數(shù)量較前增加(均P<0.05),而腸桿菌、腸球菌、梭桿菌較治療前減少(均P<0.05);C、D組及對照組上述菌種數(shù)量未見明顯變化,見表2-3。

        2.2雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療與結(jié)直腸癌臨床療效比較①結(jié)直腸癌治療有效率(RR)比較:治療后3個月,C組CR 8例,PR 11例,SD 6例,PD 2例,RR為70.4%,DCR為88.9%。D組CR 4例,PR 7例,SD 7例,PD 9例,RR為40.7%,DCR為66.7%。C組RR和DCR均優(yōu)于D組(均P<0.05)。②腫瘤復(fù)發(fā)率比較:隨訪12個月,A組復(fù)發(fā)4例(9.8%),B組復(fù)發(fā)12例(29.3%)。A組復(fù)發(fā)率低于B組(P<0.05)。③截止隨訪結(jié)束,A組死亡3例(7.3%),B組死亡6例(14.6%),C組死亡7例(25.9%),D組死亡16例(59.3%)。A、B組死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但D組死亡率高于C組(P<0.05)。

        表2 治療前各組受試者糞便中不同菌種數(shù)目 CFU·g-1

        注:①與對照組比較,P<0.05。A組:手術(shù)治療+雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片;B組:手術(shù)治療;C組:保守治療+雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片;D組:保守治療。

        表3 治療后各組受試者糞便中不同菌種數(shù)目 CFU·g-1

        注:①與B組比較,P<0.05;②與D組比較,P<0.05。A組:手術(shù)治療+雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片;B組:手術(shù)治療;C組:保守治療+雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片;D組:保守治療。

        3 討論

        腸道微生態(tài)包括細菌、真菌、原生動物,是指在腸道這個特殊微生態(tài)環(huán)境內(nèi)寄居的全部微生物。腸道菌群對宿主人體的物質(zhì)代謝、消化吸收和免疫防御均可產(chǎn)生影響,且互相制約、互相依存,形成一個相對穩(wěn)定的生態(tài)平衡,維持正常免疫耐受,促進免疫系統(tǒng)的形成和穩(wěn)定,參與機體的多項生理活動[4]。惡性腫瘤的產(chǎn)生與機體的免疫功能具有緊密關(guān)系,而腸道菌群對維持人體的正常免疫功能具有重要的作用。研究證實,腸道菌群與動物腸道惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),且通過調(diào)節(jié)腸道菌群可影響治療效果[6-7]。

        本研究中,通過對結(jié)直腸癌患者糞便中不同腸道菌群數(shù)進行檢測,結(jié)果顯示其乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌數(shù)量較正常人群減少,而腸桿菌、腸球菌、梭桿菌增多。研究認為,結(jié)直腸癌患者腸道中的腸桿菌能夠產(chǎn)生活性氧、活性氮、亞硝基化合物、β-葡萄糖醛酸酶以及精胺氧化酶等多種有毒代謝產(chǎn)物,上述物質(zhì)可誘導(dǎo)腸道黏膜細胞DNA損傷,進而誘發(fā)結(jié)直腸癌變[8-9]。此外,腸上皮細胞內(nèi)DNA錯配修復(fù)蛋白是修復(fù)腸道細胞損傷的主要物質(zhì),而致病性大腸桿菌(NC101)可編碼聚酮肽基因毒素“Colibactin”,導(dǎo)致其表達下調(diào),進而引起DNA損傷,誘發(fā)腫瘤[10]。Candela等對結(jié)直腸癌患者進行研究顯示,腫瘤局部炎癥因子的水平與梭桿菌數(shù)量呈正相關(guān),且癌組織在細菌多樣性上表現(xiàn)出總體下降,而梭桿菌、芽孢桿菌、柔嫩梭菌等機會致病菌明顯多于癌旁組織[11]。結(jié)直腸癌患者腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌數(shù)量較正常人群減少可能是誘發(fā)腫瘤的另一原因。Vetizou等研究顯示,對于惡性黑色素瘤小鼠,口服雙歧桿菌可獲得與PD-L1單克隆抗體相似的治療效果,聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[12]。

        雙歧桿菌可通過增強樹突細胞的功能、激活CD8+T細胞,提高機體抗腫瘤免疫反應(yīng),而長期攝入富含乳酸桿菌的食物可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險[13]。本研究對不同治療方案的結(jié)直腸癌患者口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片調(diào)節(jié)腸道菌群,其腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌數(shù)量較前增加,而腸桿菌、腸球菌、梭桿菌較前減少。治療后3個月,保守治療患者中,服用調(diào)節(jié)腸道菌群藥物的患者治療有效率優(yōu)于未服用者。對于手術(shù)患者,隨訪12個月,服用調(diào)節(jié)腸道菌群藥物的患者復(fù)發(fā)率也低于未服用者。提示通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,可能有助于提高機體免疫功能,進而提高機體抗腫瘤能力,改善預(yù)后。

        總之,結(jié)直腸癌是較為常見的消化道惡性腫瘤,結(jié)直腸癌患者存在明顯的腸道菌群失調(diào),調(diào)節(jié)腸道菌群有助于提高結(jié)直腸癌的治療效果及降低其腫瘤復(fù)發(fā)率。但由于本研究納入病例及隨訪時間的局限性,故研究結(jié)果可能存在一定偏倚,有待于繼續(xù)深入研究。

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