汪建國（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

漁藥藥效學(xué)專題講座
——第一章 漁藥藥物效應(yīng)動力學(xué)基礎(chǔ)（5）

汪建國
（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

（四）影響漁藥藥物臨床療效的因素

藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用和效應(yīng)受藥物和機體的多種因素影響，這些因素引起不同個體或是對藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變異，導(dǎo)致藥物在作用部位的濃度不同，表現(xiàn)為藥物代謝動力學(xué)差異，或是雖然藥物濃度相同，但反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動力學(xué)差異。這兩方面的變異，均能導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個體差異。藥物反應(yīng)的個體差異，在絕大多數(shù)情況下只是“量”的不同，即藥物產(chǎn)生的作用大小或是作用時間長短不同，但藥物作用性質(zhì)沒有改變，仍是同一種反應(yīng)。但有時藥物作用出現(xiàn)“質(zhì)”的差異，產(chǎn)生了不同性質(zhì)的反應(yīng)。在臨床用藥時，應(yīng)熟悉各種因素對藥物作用的影響，根據(jù)水產(chǎn)養(yǎng)殖動物個體的情況，選擇合適的藥物和劑量，做到用藥個性化。

同一病癥用相同治療藥物所呈現(xiàn)的效應(yīng)有強弱之分，甚至有質(zhì)的變化，產(chǎn)生不良反應(yīng)，可見臨床療效與藥物、水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體及其他因素的影響有關(guān)。

1.漁藥藥物方面因素

（1）藥品劑量 任何藥品的臨床效應(yīng)都與臨床用藥劑量相關(guān)。在通常情況下，一定劑量的藥物吸收進入體循環(huán)，經(jīng)體內(nèi)分布，在血中達(dá)到一定濃度，并與效應(yīng)器官組織中 的藥物濃度達(dá)到平衡，剛能產(chǎn)生一定效應(yīng)，此即最小有效濃度，隨用藥劑量的增加，血中藥物濃度相應(yīng)增高，藥理效應(yīng)亦隨之增強，形成藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系。有些藥物的藥理效應(yīng)的強弱變化呈現(xiàn)連續(xù)增減呈現(xiàn)連續(xù)增減的量變關(guān)系，稱為量反應(yīng)。有些藥物的藥理作用表現(xiàn)為在一定劑量下才引發(fā)反應(yīng)，即陽性反應(yīng)，而低于此劑量則不發(fā)生反應(yīng)，稱陰性反應(yīng)，此類藥物相應(yīng)稱為質(zhì)反應(yīng)，需要一定數(shù)量受試者應(yīng)用，測定反應(yīng)陽性率較低，據(jù)此表示藥物相應(yīng)的強度。事實上，隨著藥品劑量的增加，不少藥物制劑的藥理效應(yīng)可由量反應(yīng)進而發(fā)展為質(zhì)反應(yīng)。

（2）藥物相互作用 兩種或兩種以上藥物同時或先后序貫應(yīng)用時，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程及機體對藥物的反應(yīng)性，從而使藥物的藥理效應(yīng)或毒性發(fā)生變化。

藥物相互作用主要表現(xiàn)在兩個方面，一是不影響藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物體液中的濃度，但改變藥理作用，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動力學(xué)的相互作用。二是通過影響藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物體的吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用，表現(xiàn)為藥物代謝動力學(xué)的相互作用。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可被同時應(yīng)用的另一血漿蛋白結(jié)合率高的藥物所置換，導(dǎo)致被置換藥物的分布加快、作用部位藥物濃度增高，毒性反應(yīng)或臨床效應(yīng)增強。

藥物相互作用對于那些藥效曲線陡直或治療指數(shù)低的藥物，如抗凝血藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥，可能具有重要的臨床意義。

（3）藥物制劑 藥物可制成多種劑型，采用不同的途徑給藥。同一藥物由于劑型不同、采用的給藥途徑不同，所引起的藥物效應(yīng)也會不同。通常注射藥物比口服吸收快、到達(dá)作用部位的時間短，因而起效快，作用顯著。注射劑中的水溶性制劑比油溶劑和混懸劑吸收快、起效快?？诜苿┲械娜芤簞┍绕瑒⒛z囊容易吸收?？蒯屩苿┦且环N可以控制藥物緩慢而恒速或非恒速釋放的制劑，其藥物釋放更為平穩(wěn)。

藥物的制備工藝和原輔料的不同，也可能顯著影響藥物的吸收和生物利用度。

（4）給藥方式

給藥間隔與給藥次數(shù) 藥物代謝動力學(xué)研究表明，給藥間隔時間可影響血藥濃度波動范圍，給藥間隔越短，血藥濃度波動范圍越小，可保證血藥濃度在治療量范圍內(nèi)。除了部分抗生素藥物以沖擊方式給藥外，多數(shù)藥物，特別是對癥治療的藥物參考t1/2間隔給藥，藥物t1/2越短，給藥次數(shù)應(yīng)相應(yīng)增加。給藥次數(shù)還應(yīng)根據(jù)生病水產(chǎn)養(yǎng)殖動物病情和病程需要而定。藥物的長效制劑或控釋制劑可使給藥間隔延長和給藥次數(shù)減少。

給藥時間 選擇給藥時間具有重要的意義。由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體對藥物的敏感性存在著差異，潑灑到水體中的消毒藥，潑灑時間的選擇是很重要的。

給藥途徑 給藥途徑通過影響藥物的吸收數(shù)量和速度，從而影響藥物作用的強弱和快慢。不同給藥途徑的藥效出現(xiàn)的快慢順序為：靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服……，水產(chǎn)養(yǎng)殖用藥多為口服用藥。有時不同的給藥途徑可引起完全不同的作用。消毒藥是潑灑到水體中的，口服藥均是通過拌飼投喂的。

服藥與飲食 一般情況下，食物可減少和減慢藥物的吸收，拌飼投喂藥物是由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的生活在水中的特殊生活環(huán)境所決定的施藥方法。

反復(fù)用藥 在連續(xù)用藥過程中，藥物的藥效會逐漸減弱，需加大劑量才能獲得原來的效應(yīng)，稱耐受性（tolerance）。但在停藥一段時間后，水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體仍可恢復(fù)原有的敏感性。耐受性的產(chǎn)生可能是由于藥物代謝動力學(xué)及藥物效應(yīng)動力學(xué)改變，如：吸收減少，轉(zhuǎn)運減慢，消除加快，水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體調(diào)節(jié)功能適應(yīng)性改變，受體的向下調(diào)節(jié)使受體數(shù)減少或反應(yīng)性降低等。短時間內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生的耐受稱快速耐受性。有時水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體對某藥產(chǎn)生耐受性后，對另一藥的敏感性也隨之降低，稱交叉耐受性。

在化學(xué)藥物治療中，病原體對藥物敏感性降低，稱為抗藥性或耐藥性。主要由于病原體通過基因變異而產(chǎn)生，此時往往需加大劑量才有效，或不得不改用其他有效藥物。臨床用藥時要注意防止耐藥性的發(fā)生和傳播。

（5）藥物劑型 藥物劑型是藥物經(jīng)過加工制成便于水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中應(yīng)用的形態(tài)，按其形態(tài)分為：液體制劑、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。劑型必須與藥物性質(zhì)和給藥途徑相適應(yīng)，不同制劑吸收難易和起效快慢不同，口服給藥時液體劑型比固體劑型易吸收和起效快。固體制劑在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物體內(nèi)的崩解和溶解是藥物吸收的限速因子，通過制劑工藝控制藥物的崩解和溶解速度可有效控制藥物吸收的快慢和作用時間的長短。劑型對藥物效應(yīng)的發(fā)揮起非常重要作用。

改變藥理作用的性質(zhì) 不同的劑型有不同的給藥途徑，不同的給藥途徑可引起性質(zhì)完全不同的藥理作用。

影響藥物療效和毒副作用 藥物制備工藝可改變藥物的晶體和粒子大小，影響藥物釋放，從而影響藥物的療效，改變劑型和給藥途徑有時可減少藥物的不良反應(yīng)。

影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時間 不同劑型的吸收和釋放速度不同，因而起效快慢不同。注射劑是速效制劑；口服制劑是慢效制劑或長效制劑。藥物的緩釋劑型能減慢藥物的釋放，控釋劑型能控制藥物的釋放速度，使之在一定時間內(nèi)連續(xù)釋放，使藥物的作用潛伏期和持續(xù)時間延長，保持穩(wěn)定的血藥濃度，增加藥物的療效時間和安全性。

靶向作用 近年來，靶向藥物劑型研究取得了進展，如某些具有微粒結(jié)構(gòu)的制劑。

如上所述，藥物的劑型可明顯影響藥物作用的大小、快慢、性質(zhì)和部位，同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，也可影響藥物的吸收和生物利用度，其血藥濃度可有很大的差異。

（6）藥物相互作用 藥物相互作用主要是指相同或不同途徑，同時或先后給予兩種或多種藥物在動物體內(nèi)所起藥物效應(yīng)動力學(xué)或藥物代謝動力學(xué)的相互影響，而使原有作用增強或減弱的現(xiàn)象。但從目前研究水平來看，一般只能探討兩種藥物間的相互作用。當(dāng)然，兩種以上藥物所發(fā)生的相互作用比較復(fù)雜。

藥物在體外的相互作用 臨床上常將一些藥物合并給予，如將固體藥物組成復(fù)方粉末，此時藥物與藥物之間，藥物與賦形劑、輔料、溶酶之間可能發(fā)生理化性質(zhì)變化。藥物的相互作用可對藥物的質(zhì)量和藥效（包括療效和毒性）產(chǎn)生不利影響，即產(chǎn)生配伍禁忌。

藥物在動物體內(nèi)的藥物效應(yīng)動力學(xué)相互作用 兩種藥物作用于同一靶位組織細(xì)胞的受體、離子通道、脂蛋白、核酸和酶的活性部位，發(fā)生相互作用或競爭結(jié)合。突觸是藥物相互作用經(jīng)常發(fā)生的部位，在此部位藥物相互作用可干擾藥物的攝取、滅活與受體的結(jié)合。

一般來說，作用性質(zhì)相同藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可使效應(yīng)增強，即相加或協(xié)同相應(yīng)；作用性質(zhì)相反藥物的聯(lián)合，其結(jié)果是藥效減弱即產(chǎn)生拮抗的降效作用。因此，可將藥效學(xué)相互作用分成“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”三種情況。相加是指兩種性質(zhì)相同的藥物聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)等于或接近兩藥分別所產(chǎn)生的效應(yīng)之和。協(xié)同（又稱增效）是指兩藥聯(lián)合應(yīng)用所顯示的效應(yīng)明顯超過兩者之和，即產(chǎn)生1+1大于2的效應(yīng)。拮抗（即降效）即兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨應(yīng)用一種藥物的效應(yīng)。

藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)的相互作用 藥物的吸收、分布、代謝、排泄、消除速率等常受聯(lián)合應(yīng)用藥物的影響，進而影響血藥濃度及藥物效應(yīng)，兩種或兩種以上藥物在體內(nèi)通過影響吸收、與血漿蛋白的競爭性結(jié)合、影響肝藥酶活性、競爭排泌及重吸收等方面產(chǎn)生相互作用。

口服給藥的吸收受多種藥物相互作用因素的影響。弱酸性藥物在pH值較低的條件下吸收較好，用抗酸藥和H2受體阻斷藥可使胃液pH值升高，則妨礙其吸收；含二價或三價金屬離子（如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍）的藥物與四環(huán)素類抗生素在消化道形成難溶解的絡(luò)合物，使四環(huán)素類吸收減少等。

兩種藥物競爭性地與血漿蛋白結(jié)合，游離型物濃度增加，使得藥物的分布容積減小，起效加快，量效曲線斜率加大。治療劑量的藥物在血漿與白蛋白有一定的結(jié)合率（藥物與血漿蛋白結(jié)合的比率）。血漿蛋白結(jié)合率不同的兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，血漿蛋白結(jié)合率強的藥物將結(jié)合率弱的藥物從血漿蛋白分子上置換下來，使結(jié)合率較弱的藥物游離型濃度升高。競爭血漿蛋白結(jié)合發(fā)生在那些蛋白結(jié)合率較高的藥物才有臨床意義，對那些表觀分布容積小、半衰期長、安全范圍窄的藥物更容易引起臨床意義的毒性反應(yīng)。

具有抑制肝藥酶活性的藥物使肝臟對藥物的代謝能力減弱，藥物消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強，并有引起中毒的危險。具有誘導(dǎo)肝藥酶活性的藥物促使酶活性加強，使本身和其他藥物代謝加速，出現(xiàn)耐受性。

許多藥物（或其代謝產(chǎn)物）通過腎臟排尿排泄，首先血漿中的藥物通過腎小球濾過而進入原尿，在腎小管內(nèi)水分不斷被重吸收，使腎小管內(nèi)的藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿。腎小管內(nèi)的藥物可通過脂溶擴散順濃度差重吸收回血漿。腎小管上皮還存在對藥物的主動分泌，即逆濃度差分泌而排入腎小管內(nèi)（排泌）。兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用常通過改變藥物的解離度影響藥物經(jīng)腎小管的重吸收；也可以在主動排泌部位的載體上發(fā)生競爭。

在藥物相互作用中，有益的相互作用相對較少，而不良的相互作用較為普遍，并可能引起不良反應(yīng)和意外。

2.水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體方面因素 我國水產(chǎn)養(yǎng)殖品種多，海水養(yǎng)殖和淡水養(yǎng)殖模式多，養(yǎng)殖技術(shù)高低各異，養(yǎng)殖環(huán)境多而復(fù)雜。影響藥物效應(yīng)的水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體方面的因素很多，使得藥物效應(yīng)在不同水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體上表現(xiàn)出很大差異。同一藥物，相同劑量、途徑和用法在不同個體引起不同強度的效應(yīng)，有時還會引起性質(zhì)完全不同的效應(yīng)，這種藥物反應(yīng)因水產(chǎn)養(yǎng)殖動物品種個體而異的現(xiàn)象稱為藥物效應(yīng)的個體差異。個體差異在臨床上的表現(xiàn)十分復(fù)雜，不同的生病水產(chǎn)養(yǎng)殖動物用藥后的效應(yīng)、藥物的劑量范圍、不良反應(yīng)的大小和性質(zhì)都有一定的差異，這就要求魚病防治的技術(shù)人員對每種水產(chǎn)養(yǎng)殖動物個體認(rèn)真觀察，準(zhǔn)確診斷，全面分析其普遍規(guī)律和特殊規(guī)律，根據(jù)藥物的特性實行劑量個體化用藥。有些個體差異明顯和毒性反應(yīng)明顯的藥物，更應(yīng)劑量個體化。影響藥物效應(yīng)的水產(chǎn)養(yǎng)殖動物機體因素包括遺傳因素、生理因素、病理因素等。

（1）遺傳因素 遺傳是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素?；蚴菦Q定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和受體活性及功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素，其突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體蛋白的氨基酸序列和功能的異常，成為產(chǎn)生藥物效應(yīng)個體差異和種族差異的主要原因。

由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動物種類、個體之間對藥物反應(yīng)存在差異，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為作用強弱和長短的差異，有時也可表現(xiàn)為質(zhì)的差異，有的水產(chǎn)養(yǎng)殖動物在用藥后，出現(xiàn)極敏感或極不敏感的反應(yīng)，或出現(xiàn)與一般性質(zhì)不同的特異質(zhì)反應(yīng)。

（2）生理因素 品種的不同、年齡不同的水產(chǎn)養(yǎng)殖動物對藥物的反應(yīng)，既有量的差別，也有質(zhì)的不同，應(yīng)予特別注意。不同的水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的生理機能和生化過程發(fā)育完全不同。用藥時，不能簡單地按體重或飼料量折算，而要對藥物及水產(chǎn)養(yǎng)殖動物品種、個體大小、生理狀況做具體分析，嚴(yán)格按照規(guī)定劑量用藥。

不同種類的水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的藥物吸收過程不一樣，吸收緩慢也不規(guī)則，對藥物吸收情況要區(qū)別作出正確的判斷，例如，魚苗魚種的藥物與血漿蛋白的結(jié)合率低，游離藥物濃度較高，易引起藥物中毒。某些藥物可與血清膽紅素競爭結(jié)合血漿白蛋白，使游離膽紅素增加。藥物在魚苗體內(nèi)的代謝能力較低，藥物t1/2明顯延長，在用藥時應(yīng)根據(jù)魚苗孵出后的時間調(diào)整用量。

（3）疾病狀態(tài) 疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)的改變。肝腎功能損傷易引起藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過強或過久的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)。

（4）長期用藥引起的機體反應(yīng)性變化

耐受性和耐藥性 耐受性：為機體在連續(xù)多次用藥后反應(yīng)性降低，要達(dá)到原來反應(yīng)必須增加劑量。耐受性在停藥后可消失，再次連續(xù)用藥又可發(fā)生。如僅在應(yīng)用很少幾個劑量后就產(chǎn)生耐受性稱為快速耐受性。

交叉耐受性：是指對一種藥物產(chǎn)生耐受性后，應(yīng)用同一類藥物（即使是第一次使用）時也會出現(xiàn)耐受性。

耐藥性：是指病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物的敏感性降低，也稱抗藥性。這是因為長期反復(fù)應(yīng)用抗菌藥，特別是劑量不足時，病原體產(chǎn)生了使抗菌藥物滅活的酶、改變了膜通透性而阻止抗菌藥物的進入或改變了靶結(jié)構(gòu)和代謝過程而造成的。濫用抗菌藥物是病原體產(chǎn)生耐藥性的重要原因。

依賴性和停藥癥狀或停藥綜合征 依賴性是長期應(yīng)用某種藥物后，機體對這種藥物產(chǎn)生了生理性的或是精神性的依賴和需求，分生理依賴性和精神依賴性兩種。生理依賴性也稱軀體依賴性，具有耐受性證據(jù)或停藥癥狀。精神依賴性是需要藥物緩解精神緊張和『青緒障礙，但無耐受性和停藥癥狀的一種依贛陛。藥物濫用，尤其是興奮藥或麻醉藥的濫用是引起依賴性。

耐受性、依賴性、停藥綜合征等都是一種生物學(xué)現(xiàn)象，是藥物應(yīng)用的自然結(jié)果?？沙霈F(xiàn)在動物試驗中，也可出現(xiàn)在水產(chǎn)養(yǎng)殖動物中。它不只是發(fā)生在藥物濫用的個體，就是應(yīng)用正確的藥物和劑量，也同樣可以出現(xiàn)耐受性、依賴性和停藥癥狀。

（5）環(huán)境脅迫因素 水產(chǎn)養(yǎng)殖動物，特別是高密度、集約化的養(yǎng)殖模式中，水產(chǎn)養(yǎng)殖動物生活在惡劣的養(yǎng)殖環(huán)境中時，其整天處于環(huán)境脅迫的應(yīng)急反應(yīng)，對水產(chǎn)養(yǎng)殖動物的生理上是有不利影響的。

（未完待續(xù)）

（通聯(lián)：430072，中國科學(xué)院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）