●曹秀梅

阿司匹林抗腫瘤的機(jī)制研究進(jìn)展

●曹秀梅

根據(jù)近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，總結(jié)、歸納已報(bào)道的各種結(jié)構(gòu)類型的非甾體抗炎藥的抗腫瘤活性，綜述了近年來非甾體抗炎藥抗腫瘤活性的研究進(jìn)展，其中包括: 水楊酸衍生物、芳基烷酸類、1，2-苯并噻嗪類、鄰氨基苯甲酸和二芳基取代類，并討論了新型非甾體抗炎藥的抗腫瘤作用的研究方向，為具有抗腫瘤活性的非甾體抗炎藥的開發(fā)提供了思路。

非甾體抗炎藥；環(huán)氧合酶-2；抗腫瘤

阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水楊酸，是常見的非甾體類抗炎藥(NSAID)，主要作用為解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，常用于治療感冒、頭痛、發(fā)熱和風(fēng)濕類疾病，還可用于預(yù)防心血管疾病[1-2]，其主要作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，降低前列腺素(PG)合成等。但由于阿司匹林同時(shí)具有抗凝作用，故可導(dǎo)致胃十二指腸潰瘍、出血等。劉珣等[3]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林除具有上述經(jīng)典藥理作用之外，還可降低直腸癌、結(jié)腸癌等多種癌癥的發(fā)生率及病死率，在抗腫瘤方面具有重要作用，且其安全性高于其他抗腫瘤藥物，在腫瘤患者的治療中得到越來越廣泛的關(guān)注。本文就阿司匹林應(yīng)用于腫瘤患者的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX）活性

在細(xì)胞膜中只合成在脂質(zhì)雙分子層的單層，由3個(gè)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：上皮生長因子樣結(jié)構(gòu)、膜結(jié)合模體以及酶樣結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)使得花生四烯酸可以從雙分子層的內(nèi)部與酶結(jié)合。酪氨酸（Tyr）385 和絲氨酸（Ser）530定位于COX 的活性中心的頂點(diǎn)。阿司匹林主要通過對Ser530進(jìn)行乙?；瘉硪种艭OX，并從空間上阻止花生四烯酸與Tyr385接觸。COX-2 與 COX-1 在結(jié)構(gòu)上有 60%的相似性，COX-2具有COX-1的生物學(xué)及藥理學(xué)特性，但不會對人體產(chǎn)生消化道副反應(yīng)。環(huán)氧合酶可以催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素及相關(guān)的二十烷酸[4]。此外，作為選擇性 COX-1 抑制劑，阿司匹林還能抑制細(xì)胞增殖、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的活性及結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲[5]。有研究表明，阿司匹林可以顯著性抑制過度表達(dá) COX-2的大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但是近來更多證據(jù)表明，阿司匹林的抗癌機(jī)制可能與COX-2 并無直接關(guān)系，因?yàn)樵贑OX-2表達(dá)陰性的結(jié)腸癌細(xì)胞中，阿司匹林也可誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)關(guān)于COX-2表達(dá)陰性的結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞的研究表明，阿司匹林可以直接抑制 SW480 細(xì)胞生長，G0/G1期捕獲結(jié)腸癌細(xì)胞并誘導(dǎo)其凋亡；并可進(jìn)一步改變癌細(xì)胞形態(tài)，造成染色質(zhì)濃縮，核碎裂及凋亡小體的產(chǎn)生；還可減少SW480細(xì)胞Bcl-2表達(dá)增加其Bax表達(dá)[6]。

2 抑制NF-κB活性

NF-κB又稱κ基因結(jié)合因子,是一種轉(zhuǎn)錄因子,有廣泛的生物學(xué)作用。在靜止期細(xì)胞中,蛋白二聚體(主要P50-P65)與其特異性的抑制蛋白IκB形成三聚體(P50-P65-IκB),以非活化的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞受到病毒或細(xì)菌感染、紫外線照射和感染前期細(xì)胞因子等作用刺激后,IκB在IκB激酶(IκB kinase,IKK)作用下發(fā)生磷酸化而降解失活,NF-κB和IκB解離,NF-κB經(jīng)轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核而獲得活性。隨后NF-κB與細(xì)胞核上的某些基因結(jié)合,調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。英國學(xué)者Thoms等[7]用Western blot方法檢測阿司匹林作用于結(jié)腸癌細(xì)胞株HT29的周期依賴蛋白激酶P33cdk2的表達(dá),發(fā)現(xiàn)其活性降低可導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。阿司匹林誘導(dǎo)凋亡與這些蛋白的降低有關(guān)。阿司匹林還通過抑制NF-κB活性誘導(dǎo)凋亡。一些研究表明人及小鼠的COX-2基因啟動子含有能與NF-κB結(jié)合的特異的DNA序列。以上研究顯示抑制細(xì)胞周期依賴蛋白激酶、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是非甾體類抗炎藥物抗腫瘤的一種分子機(jī)制。

3 抑制過亞硝酸鹽介導(dǎo)的DNA損傷

氧化應(yīng)激在多種慢性疾病，包括癌癥的發(fā)展過程中起著重要作用，其中一種重要的氧化應(yīng)激介導(dǎo)因子就是過亞硝酸鹽。過亞硝酸鹽系由巨噬細(xì)胞釋放NO及超氧化物的反應(yīng)而生成過亞硝酸鹽可以分解多種細(xì)胞成分，包括DNA、蛋白質(zhì)及磷脂膜。過亞硝酸鹽以及SIN-1可以導(dǎo)致DNA 雙鏈分解。已經(jīng)證實(shí)，阿司匹林在血漿濃度為0.25～2mmol/L時(shí)，可以顯著性抑制由過亞硝酸鹽以及SIN-1導(dǎo)致的DNA 斷裂。有的研究者還發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可使由250μmol/L SIN-1 導(dǎo)致的氧消耗減少，提示阿司匹林可能影響到SIN-1的自身氧化效應(yīng)。

4 抑制蛋白酶體功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

Dikshit 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)細(xì)胞受損的小鼠中，阿司匹林可以抑制蛋白酶體功能，并引起嚴(yán)重的線粒體損傷。阿司匹林可以導(dǎo)致劑量和時(shí)間依賴的蛋白酶體減少，并使與細(xì)胞死亡相關(guān)的泛素蛋白增加。阿司匹林還可以延長 EGFR 的半衰期；此外，阿司匹林抑制蛋白酶體的作用也可以解釋NF-κB活性降低的部分原因。

5 激活鈣激活中性蛋白酶基因

Lee等[9]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以抑制宮頸腺癌細(xì)胞增殖，引起宮頸癌細(xì)胞核濃縮。鈣激活中性蛋白酶(Calpaim)是一種鈣依賴半胱氨酸蛋白酶，可引起鈣依賴細(xì)胞死亡。鈣激活性蛋白酶可以通過細(xì)胞色素C引起細(xì)胞凋亡，其在腫瘤細(xì)胞粘附及運(yùn)動中都起到重要作用。 隨著鈣激活中性蛋白酶基因的表達(dá)，腫瘤生長減少，阿司匹林的這種作用可能還與半胱天冬氨酸酶有關(guān)。

綜上所述，阿司匹林可以通過多種分子生物學(xué)機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減少腫瘤負(fù)荷，尤其是在消化道腫瘤領(lǐng)域。但是，阿司匹林抗腫瘤的機(jī)制尚未完全清楚，尚有待深入研究分析。

（作者單位：鄂州仁健醫(yī)院）

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