●呂忠輝

探討藥品穩(wěn)定性試驗管理方法

●呂忠輝

進行藥品穩(wěn)定性試驗管理可以不斷提升藥品的質(zhì)量以及穩(wěn)定性的，其不僅僅對于臨床應(yīng)用有著重要的意義，同時在會對其銷售、科研有一定的影響，基于此，本文分析了藥品穩(wěn)定性試驗的意義，影響因素以及如何對其進行管理。

藥品穩(wěn)定性；試驗；管理

藥品穩(wěn)定性試驗過程中最為重要的內(nèi)容則是應(yīng)該觀察藥品在一定的光線、溫度以及濕度的環(huán)境下，可以給藥品的使用、運輸、儲存以及銷售等等提供一定的技術(shù)基礎(chǔ)，同時也可以對藥品的有效期和試用期等等的制定有著較為重要的作用。而一個同樣的藥品穩(wěn)定性試驗中就包含有了對因素實驗的影響、加速實驗以及長期穩(wěn)定實驗等等三個方面，同時也是藥品質(zhì)量控制中最為重要的一個環(huán)節(jié)。藥品中穩(wěn)定性其在藥品運輸、儲藏等等環(huán)境之下，可以確保藥物的活性。

1 藥品本身的性質(zhì)分析

在對包裝進行選擇之前，需要明確好藥物本身的性質(zhì)，同時對于光、溫、濕等等敏感程度進行分析，比如說對于光敏感酚類藥物（例如苯酚以及腎上腺素等）以及分子之中具有的雙鍵的藥物（例如維生素A、D以及維生素B12等等）的藥品，應(yīng)該選擇具有著比較有效的遮光的材料以及容器，同時也需要可以最大程度上緩解藥物分解的程度。一些研究者取復(fù)方碘口服溶液并且將其分別裝在棕色玻璃瓶中以及棕色塑料瓶之中。兩組試驗藥品都將其放在比較暗處的儲物架之上，并且將其溫度保持在20℃～25℃的范圍內(nèi),同時其相對濕度也要求控制在45%～65%之間。在15天后之后查看，可以發(fā)現(xiàn)復(fù)方碘口服溶液使用棕色塑料瓶包裝含量下降至標(biāo)示量的90%以下，用棕色玻璃瓶包裝碘的含量可以發(fā)現(xiàn)機會沒有什么變化。并且對于一些的濕度敏感的β-內(nèi)酰胺類藥物,含有酚基、烯醇基、芳胺基等還原基團的易受氧化的藥物，那么就要求選擇一些高阻隔的包裝材料，如此就可以有效降低的空氣之中水分以及氧氣的穿透，較為容易受到氧化的藥物，也可以應(yīng)用提升抗氧劑包裝的形式。

2 不同規(guī)模樣品進行穩(wěn)定性試驗的目的以及基本意義

其在對藥物進行研發(fā)的初級階段,藥學(xué)進行研究通常還在進行著不同處方劑型上的研究中，因此就沒有辦法提供不同批次以及不同生產(chǎn)規(guī)模樣品，以及一些比較完整的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。而小試樣品需要在進行影響因素試驗、加速試驗以及長期留樣的穩(wěn)定性試驗。而其影響因素試驗通常會考察一批樣品,其時間一般是10d;加速以及長期留樣試驗樣品的批次以及時間可以不進行硬性的規(guī)定,其重點主要集中在注重加速試驗的結(jié)果上,和同其進行的長期留樣試驗結(jié)果之間進行比較上,穩(wěn)定性研究結(jié)果則要求保證樣品可以在與之相應(yīng)的研發(fā)時期其質(zhì)量有著一定的穩(wěn)定性。同時在藥品不斷進行研發(fā)的過程中,需要研究用樣品的需要量也在慢慢提升,則其處方工藝得到一定程度的確定,其工藝也在逐漸地放大過程中,研究者要求對于工藝放大的樣品來做好與之相關(guān)的藥學(xué)研究,在這之中包括有穩(wěn)定性研究。與此同時，也要求對于三批擬上市包裝中試或者是中試以上規(guī)模的樣品而進行加速試驗或者進行定長期留樣試驗觀察,并且其時間應(yīng)該確保與之相關(guān)研發(fā)期間樣品的質(zhì)量符合要求。而藥品在申請注冊之時,要求其可以提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗和長期留樣試驗資料,而在加速試驗6m,其長期試驗應(yīng)該保持在12m,并且其結(jié)果作為確定藥品的包裝、并且貯藏條件以及推算藥品的有效期要求可以提供一定的技術(shù)支持。而其推算藥品的有效期通常應(yīng)該發(fā)不高出2年時間。

3 導(dǎo)致藥品質(zhì)量不穩(wěn)定的原因及產(chǎn)生的后果

由于影響藥物及其制劑質(zhì)量的因素錯綜復(fù)雜，對應(yīng)藥品的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性，藥品在有效期內(nèi)可能會產(chǎn)生物理不穩(wěn)定性、化學(xué)不穩(wěn)定性、生物不穩(wěn)定性。其中，物理不穩(wěn)定性主要是指藥物吸濕、潮解、風(fēng)化、揮發(fā)、蒸發(fā)、凝固、沉淀、結(jié)塊、溶化變形、分層等，使藥品的外觀質(zhì)量受到影響或不能使用。在這種情況下，一般其主藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變，但有時也伴隨著化學(xué)變化?；瘜W(xué)不穩(wěn)定性主要是指藥物受到外界環(huán)境，如空氣、光線、水分等影響，產(chǎn)生水解、氧化、光化分解、聚合等化學(xué)反應(yīng)，使藥品性質(zhì)發(fā)生變化而不能使用。此外，由于藥物與藥物之間，藥物與敷料、容器、溶劑、催化劑、共存物之間也會產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物及其制劑的分解變質(zhì)。生物不穩(wěn)定性是指由于微生物的變化，如細菌、霉菌等微生物的滋生，引起藥品長霉、發(fā)酵、腐敗或分解而導(dǎo)致藥品質(zhì)量不穩(wěn)定。藥品的物理、化學(xué)和生物不穩(wěn)定性通常會產(chǎn)生以下幾種后果：藥品的療效降低或副作用增加。產(chǎn)生有毒物質(zhì)，使藥品產(chǎn)生毒性或毒性增加，從而降低了藥品的安全性。（使用不便，如藥品產(chǎn)生沉淀、結(jié)塊現(xiàn)象，使混懸劑使用困難；微晶粗化則影響藥物的吸收；藥品風(fēng)化、揮發(fā)導(dǎo)致難以掌握準(zhǔn)確的劑量。藥品色澤發(fā)生變化或產(chǎn)生絮狀異物等，從而使藥品的澄明度不合格，不能供臨床使用，造成經(jīng)濟損失。藥品的物理、化學(xué)、生物不穩(wěn)定性中，以化學(xué)不穩(wěn)定性的后果最為嚴重，也最為常見。

4 藥品穩(wěn)定性試驗管理方法分析

4.1 對穩(wěn)定性試驗樣品包裝進行檢驗

為了可以對真實情況進行模擬，穩(wěn)定性樣品需要可以避免在其同銷售與之相近的容器之中。比如說，藥品則是通過纖維桶內(nèi)袋裝進行銷售，如此的話其穩(wěn)定性包裝測試也需要擬類似材質(zhì)以及容積的容器。

4.2 檢測穩(wěn)定實驗的具體貯存條件

4.2.1 進行長期穩(wěn)定性檢驗

一些較為重要的溫帶區(qū)域比如說北歐、美國以及加拿大等等，而處在亞熱帶有日本、美國以及西歐等等，一些干熱帶包括有伊拉克、蘇丹以及伊朗等等。而我國大部分地區(qū)都是處于亞熱帶地區(qū)，而一部分則是在熱帶，所以其長期實驗需要選擇亞熱帶的溫度(25f2)9C以及濕度(6015)%RH，并且應(yīng)用ICH國際標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.2 進行加速穩(wěn)定性實驗

一旦當(dāng)溫度提升到(40土2)℃,那么濕度就可以加到(75士5)%RH。一些對于溫度反應(yīng)靈敏的藥物因為具體的的貯存條件較為苛刻，所以其溫度總體而言不會出現(xiàn)變化，而當(dāng)濕度提升到(65士5)%RH接口，其試驗時間應(yīng)該為6月。而一部分特殊生物制劑(如需-20℃儲存)則要求結(jié)合具體情況而進行調(diào)整。

4.3 試驗頻率

藥物需要接受長期的實驗，并且頻率應(yīng)該設(shè)定應(yīng)該可以對其穩(wěn)定性進行驗證。一般而言，可以的第一年1次，第二年2次，第三年1次，同時將其可以持續(xù)到有效期之后1年時間。

4.4 取樣量選擇

其原則之上應(yīng)該高于整個試驗過程總用量2倍左右。4.5穩(wěn)定性實驗的取樣分析時間

應(yīng)該嚴格的依照穩(wěn)定性試驗之中規(guī)定取樣時間而進行分析，一旦其中間部分有特殊情況沒有辦法得到規(guī)定的取樣時間中完成，可以進行延遲，然而延遲的時間在原則上其長期穩(wěn)定性試驗不能高出7d。而加速穩(wěn)定性試驗也不能高出了3d。然而其加速試驗的前2個月之內(nèi)應(yīng)該依照規(guī)定的時間進行取樣，否則的話就不能應(yīng)用。

4.6 穩(wěn)定性實驗樣品選擇

對于一些要求接受較為正式的穩(wěn)定性研究的相關(guān)藥品，應(yīng)該選擇最少三批向上申報的原料藥，同時具有著一些較為詳細的生產(chǎn)以及申報材料信息.而申報批次則應(yīng)該選擇中間規(guī)模生產(chǎn)的量化批次,同時確保合成路線、生產(chǎn)技術(shù)以及包裝形式最后都同最后的生產(chǎn)保持相同，最后的效果則是確保其穩(wěn)定性研究的樣品可以表示其量產(chǎn)的藥品質(zhì)量。

5 結(jié)語

依據(jù)的穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)分析，可以應(yīng)用反動力學(xué)方法而推算出產(chǎn)品的具體有效期，一般可以被用到藥品注冊申報，可以通過對于樣品穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)而進行分析，得出產(chǎn)品的穩(wěn)定期限，而其結(jié)果一般只是一種預(yù)測值，并且也不能代表全部產(chǎn)品具體的有消息期，對于其研究需要進一步推進。

（作者單位：上海建華精細生物制品有限公司）

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