丁 斌

枸櫞酸咖啡因與氨茶堿對(duì)早產(chǎn)兒不同時(shí)相血糖值的影響比較

丁 斌

目的觀察并比較枸櫞酸咖啡因及氨茶堿對(duì)早產(chǎn)兒不同時(shí)相血糖的影響程度。方法選擇新生兒監(jiān)護(hù)室診斷為原發(fā)性呼吸暫停的出生胎齡＜34周的早產(chǎn)兒172例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為咖啡因組與氨茶堿組各86例。比較兩組早產(chǎn)兒用藥前及用藥后15、30m in、1、1.5、2、4、6、12、12.5、24.5、36.5和48h血糖的變化。結(jié)果兩組早產(chǎn)兒用藥后除6、12和48h血糖值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），其他用藥后時(shí)相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）?？Х纫蚪M早產(chǎn)兒用藥后30m in血糖值上升，至1h達(dá)峰值，后逐漸回落；用藥后30m in、1、1.5、2及24.5h血糖值與用藥前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。氨茶堿組早產(chǎn)兒用藥后血糖值上升，30m in達(dá)峰值，后逐漸回落；用藥后15、30m in、1、1.5、2、4、6、12.5、24.5、36.5h血糖值與用藥前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論枸櫞酸咖啡因可引起早產(chǎn)兒血糖升高，但升高幅度較氨茶堿小、持續(xù)時(shí)間也較短。

咖啡因氨茶堿早產(chǎn)兒血糖

呼吸暫停是指呼吸停止時(shí)間＞20s，伴有心率減慢＜100次/min或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下等情況，并排除引起繼發(fā)性呼吸暫停的多種病因（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)的肺部疾病、貧血、敗血癥、代謝性疾病、體溫異常、阻塞性呼吸暫停等）[1]。早產(chǎn)兒呼吸暫停是腦干呼吸中樞不成熟的直接結(jié)果，胎齡越小，體質(zhì)量越低，發(fā)生呼吸暫停的概率越高。胎齡26～27周的早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率達(dá)78％，而胎齡34～35周的早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率為7％；出生體質(zhì)量＜1 000g的早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率達(dá)84％[2]。早產(chǎn)兒呼吸暫停引起的低氧血癥及心動(dòng)過(guò)緩可增加腦積水、腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行的早產(chǎn)兒呼吸暫停干預(yù)藥物主要為甲基黃嘌呤類藥物，包括咖啡因及氨茶堿[1，4]。本研究觀察并比較枸櫞酸咖啡因及氨茶堿對(duì)早產(chǎn)兒血糖的影響程度，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選擇2014年3月至2016年3月本院新生兒監(jiān)護(hù)室診斷為原發(fā)性呼吸暫停的出生胎齡＜34周的早產(chǎn)兒284例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：呼吸停止時(shí)間＞20s，伴有心率減慢＜100次/min或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下。排除標(biāo)準(zhǔn)：尚未完成規(guī)定療程藥物治療或尚未至評(píng)估時(shí)間即發(fā)生死亡或家長(zhǎng)放棄治療者；先天畸形與染色體異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)的肺部疾病、貧血、嚴(yán)重感染、代謝性疾病、體溫異常、阻塞性呼吸暫停等；其母患糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等代謝性疾病者。最終納入研究的早產(chǎn)兒共172例，按隨機(jī)數(shù)字表法將早產(chǎn)兒兒分為咖啡因組與氨茶堿組各86例。兩組早產(chǎn)兒出生體重、性別、胎齡、日齡、Apgar評(píng)分及超低出生體重兒所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和家長(zhǎng)知情同意。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

1.2 治療方法早產(chǎn)兒置于新生兒暖箱，常規(guī)心電圖、經(jīng)皮氧飽和度監(jiān)護(hù)。呼吸暫停發(fā)生后采取托背、刺激足底、給氧并保持呼吸道通暢。氨茶堿組：應(yīng)用氨茶堿（天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25g/2m l；國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020884）治療，首劑負(fù)荷量4～5mg/kg，5％葡萄糖稀釋后30min靜脈泵入；12h后給予維持量2mg/kg，1次/12h，5％葡萄糖稀釋后靜脈泵入。咖啡因組：應(yīng)用枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格10mg/ml；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130109）治療，首劑20mg/kg，24h后5mg/kg，1次/d維持，均以5％葡萄糖稀釋后靜脈泵入，呼吸暫停停止7d后停藥。治療期間如呼吸暫停仍頻發(fā)者，可采用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣或呼吸機(jī)治療。

1.3 檢測(cè)方法分別于用藥前及用藥后15、30min及1、1.5、2、4、6、12、12.5、24.5、36.5和48h采用穩(wěn)豪型微量血糖儀（英國(guó)強(qiáng)生公司）測(cè)定兩組的血糖。血糖測(cè)定前均暫停靜脈葡萄糖輸注30min，均于吃奶前測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒不同時(shí)相血糖值比較兩組早產(chǎn)兒用藥前血糖值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組早產(chǎn)兒用藥后除6、12和48h血糖值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），其他用藥后時(shí)相比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒不同時(shí)相血糖值比較（mmol/L）

2.2 兩組早產(chǎn)兒用藥前后血糖變化情況咖啡因組早產(chǎn)兒用藥后30min血糖值上升，至1h達(dá)峰值，后逐漸回落；用藥后30min及1、1.5、2及24.5h血糖值與用藥前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），15min、4、6、12.5、36.5及48h血糖值與用藥前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。氨茶堿組早產(chǎn)兒用藥后血糖值上升，30min達(dá)峰值，后逐漸回落；用藥后15、30min及1、1.5、2、4、6、12.5、24.5、36.5h血糖值與用藥前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），12及48h血糖值與用藥前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。兩組不同時(shí)相血糖波動(dòng)情況見圖1。

表3 兩組早產(chǎn)兒用藥后不同時(shí)相血糖值與用藥前比較

圖1 兩組早產(chǎn)兒不同時(shí)相血糖值變化圖

3 討論

新生兒，尤其早產(chǎn)兒，由于胰腺β細(xì)胞功能不完善和胰島素活性較差等因素，缺乏成人所具有的Staub-Traugott效應(yīng)（即重復(fù)輸入葡萄糖后血糖水平遞降和葡萄糖的消失率加快）[1]。同時(shí)，許多藥物也可引起新生兒血糖升高。以往國(guó)內(nèi)治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的藥物多為氨茶堿和苯甲酸咖啡因。由于苯甲酸咖啡因可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，從而導(dǎo)致游離膽紅素增加，在黃疸時(shí)應(yīng)慎用，故臨床上多選用氨茶堿。氨茶堿通過(guò)增加中樞化學(xué)感受器對(duì)于CO2的敏感性，阻止細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解而增加其積累，對(duì)呼吸中樞具有直接興奮作用，另外還有增加膈肌收縮和心排出量以及改善氧合等作用[5]。但茶堿類藥物的有效治療血藥濃度范圍窄，僅5～15mg/L，治療濃度和中毒濃度較為接近，因此，劑量過(guò)低達(dá)不到治療效果，一旦過(guò)量又容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[1，5]。茶堿類不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)速、煩躁、惡心、喂養(yǎng)不耐受（包括腹脹和胃潴留）、血糖增高以及影響中性粒細(xì)胞功能，甚至減少腦血流等，從而影響其療效。枸櫞酸咖啡因作用機(jī)制與茶堿類相似，其作用機(jī)制包括刺激呼吸中樞、阻斷腺苷受體和改善呼吸肌功能等[6]，其興奮呼吸中樞作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)較氨茶堿小，有效血藥濃度范圍廣（5～25mg/L），＜50mg/L很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，半衰期長(zhǎng)，維持量時(shí)每日只需給藥1次，因此國(guó)外已逐漸用其取代氨茶堿[7-9]。

本研究中，兩組早產(chǎn)兒一般臨床資料具有可比性。經(jīng)過(guò)對(duì)兩組早產(chǎn)兒血糖值的觀察，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因與氨茶堿使用后均可引起早產(chǎn)兒血糖明顯上升，但均在正常值范圍。這與翟娜等[10]的報(bào)道不一致，可能與其選取的治療后時(shí)相有關(guān)。氨茶堿使用后15min血糖值即上升，30min達(dá)峰值，后逐漸回落，至12h血糖值與用藥前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；枸櫞酸咖啡因使用后30min血糖值開始上升，1h達(dá)峰值，后逐漸回落，至4h血糖值與用藥前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氨茶堿使用后較枸櫞酸咖啡因使用后血糖上升快，峰值明顯高于枸櫞酸咖啡因使用后，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。氨茶堿在新生兒半衰期＞24h，枸櫞酸咖啡因在新生兒半衰期約為3～4d，監(jiān)測(cè)周期較長(zhǎng)，故尚未完善藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后的血糖資料，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因使用后可引起早產(chǎn)兒血糖升高，但較氨茶堿使用后血糖升高幅度小、持續(xù)時(shí)間短，對(duì)早產(chǎn)兒血糖影響小。

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ObjectiveTo observe the effect of caffeine citrate and am inophylline on b lood g lucose levels in p remature newborn infants.MethodsOne hund red and seventy-two p remature newborn infants w ith p rimary apnea adm itted in Neonatal Intensive Care Unit(NICU)were random ly d ivided into caffeine group(n=86)and am inophylline g roup(n=86).The changes of b lood g lucose level before and 15,30m in,1,1.5,2,4,6,12,12.5,24.5,36.5,48h after d rug adm inistration were com pared between two g roups.ResultsThe value of b lood g lucose was no significant differences between the two g roups after the adm inistration of 6,12 and 48h,respectively(all P＞0.05).However,the difference was statistically significant between the two groups at 15,30m in,1,1.5,2,4,12.5,24.5 and 36.5h after adm inistration(all P＜0.05).At 30m in after adm inistration,the b lood g lucose in caffeine g roup g radually increased and reached the peak at1h,then itg radually dec lined.The b lood g lucose levels at 30m in,1,1.5,2,24.5h after adm inistration were significantly inc reased com pared to those before adm inistration(all P＜0.05).At 15 m in after the adm inistration,the b lood g lucose levels in am inophylline g roup g radually increased and reached the peak at 30m in,then gradually dec lined.The b lood g lucose levels at 15,30m in,1,1.5,2,4,6,12.5,24.5 and 36.5h after adm inistration were significantly inc reased com pared to those before the adm inistration(all P＜0.05).ConclusionBoth caffeine citrate and am inophylline can increase b lood g lucose levels in p remature newborn infants,but the extent is less and duration is shorterwhen the caffeine citrate is adm inistrated.

Caffeine Am inophylline Infantp reterm Blood sugar

2016-09-28）

（本文編輯：陳麗）

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丁斌，E-mail：dingbin1995@163.com