江小香

GnRH-a延長給藥間隔治療子宮內(nèi)膜異位癥的評價

江小香

目的 評價促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）延長給藥間隔治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效。方法 采用系統(tǒng)評價方法，檢索 EMBASE、Current Controlled Trials 、MEDLINE、Clinical Trials、CENTRAL、CBM、CNKI、VIP、The National Research Registe等電子資料庫至2015年3月。采用Cochran系統(tǒng)評價軟件RevMan5.0對收集的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）同質(zhì)研究資料進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 根據(jù)所納入的5篇文獻(xiàn)，GnRH-a延長給藥時間治療子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥與常規(guī)劑量療效相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,用藥12周、24周延長給藥間隔組雌激素水平高于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 GnRH-a延長給藥時間治療子宮腺肌病與和子宮內(nèi)膜異位癥與常規(guī)劑量組療效相似，降低了醫(yī)療費(fèi)用，增加患者依從性。

促性腺激素釋放激素激動劑；子宮內(nèi)膜異位癥；延長給藥間隔時間

目前，GnRH-a是臨床上治療子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）和子宮腺肌病最有效的藥物。結(jié)合大量臨床應(yīng)用及文獻(xiàn)資料的累積，其所引起的副作用之一（低雌激素狀態(tài)）逐漸受到我們的關(guān)注。至止，有大量關(guān)于GnRH-a治和子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥的研究，對于延長GnRH-a給藥間隔治療子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥的方法是否可靠仍不得而知，故對已有的這方面研究進(jìn)行系統(tǒng)的評價，以得出相應(yīng)的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)表時間截止至2015年3月所有延長GnRH-a給藥間隔治療子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索EMBASE、Current Controlled Trials 、MEDLINE、Clinical Trials、CENTRAL、CBM、CNKI、VIP、The National Research Registe等電子資料庫。試驗(yàn)組使用GnRH-a 劑量為3.75 mg，肌肉注射，間隔6周給藥1次，對照組使用GnRH-a 劑量為3.75 mg，肌肉注射，間隔4周給藥1次，兩組的治療時間均為24周。

1.2 資料提取和結(jié)果分析

采用Cochran系統(tǒng)評價軟件RevMan5.0對收集的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）同質(zhì)研究資料進(jìn)行Meta分析[1]。應(yīng)用RevMan 5.0版本的軟件，各納入研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)χ2檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行評價，P＞0.05，I2＜50%，所有數(shù)據(jù)均無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)都是計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和質(zhì)量評價

根據(jù)檢索策略運(yùn)用手工檢索、電子檢索，初篩后符合規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)一共6篇，剔除1篇非隨機(jī)對照試驗(yàn)[2]。故而一共選取5篇RCT研究[3-7]進(jìn)行評價。

2.2 療效及副作用評價

一共5個RCT研究，試驗(yàn)對象為236例，隨訪9～24個月不等，所有對象無失訪，對試驗(yàn)對象的各指標(biāo)進(jìn)行對較：

（1）痛經(jīng)的緩解率：僅其中1個研究[7]未進(jìn)行痛經(jīng)緩解率觀察，其余4個RCT試驗(yàn)對象均有觀察痛經(jīng)緩解率。試驗(yàn)組與對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

（2）子宮體積和病灶體積變化：僅有1個研究[7]（試驗(yàn)組：15例、對照組：17例）未進(jìn)行病灶體積大小變化的測量，另外4個研究一共納入子宮腺肌病患者112例，結(jié)果示GnRH-a延長給藥間隔與傳統(tǒng)給藥兩種方法，治療后測量子宮體積大小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中劉德艷等人的研究對GnRH-a延長給藥間隔和傳統(tǒng)給藥，兩組用藥前后子宮內(nèi)膜內(nèi)異的病灶大小進(jìn)行測量對比，顯示延長給藥間隔方法與比傳統(tǒng)給藥方法其子宮內(nèi)膜內(nèi)異的病灶體積縮小≥1/3，前者為81%（13/16），后者為82%（18/22），兩種方法的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[3]。

（3）FSH：劉德艷等人[3]研究對試驗(yàn)對象未進(jìn)行FSH測定，其它四項(xiàng)研究的所有參與者均測量了FSH。對于測量了FSH的各研究組治療前進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對于各研究亞組觀察血清FSH水平用藥后的不同隨訪時間分別與用藥前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各研究亞組檢測FSH在第12周和第24周，試驗(yàn)組和對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），前者[OR0.49，95%CI（-0.06，1.06）]，后者[OR0.24，95%CI（-0.11，0.60）]。

（4）雌二醇（E2）：用藥12周和24周的E2水平之間對比發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組的E2水平高于對照組。

（5）副作用：劉德艷等人的研究和蘇念軍等人的研究未進(jìn)行副作用的觀察，另外3篇研究均對使用GnRH-a后出現(xiàn)的副作用情況進(jìn)行了詳細(xì)的描述。研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對照組使用藥物時間越長副作用越顯著，對于多數(shù)患者這類副作用尚可耐受。

（6）復(fù)發(fā)率：除康佳麗等人的研究外[4]，另外4項(xiàng)研究均進(jìn)行了疾病復(fù)發(fā)率的比較，各研究亞組發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR1.10，95%CI（0.72，1.70）]。

3 討論

有研究報道[8]，單次肌肉注射GnRH-a，其對垂體-性腺軸可長達(dá)8周的抑制作用，進(jìn)而抑制卵巢雌二醇和孕酮的釋放；同時還可作用于外周組織細(xì)胞，如卵巢、乳腺及子宮內(nèi)膜等[9-11]?，F(xiàn)階段GnRH-a被認(rèn)為對于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病最有效的藥物。但GnRH-a存在價格高昂的問題，很大程度上影響了其在臨床上的應(yīng)用[12]?；谝陨系睦碚摷艾F(xiàn)實(shí)的原因，若能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且不影響患者的療程，大大的增加了患者的接受性和依從性。本研究運(yùn)用系統(tǒng)評價方法評價延長GnRH-a給藥間隔時間的療效。結(jié)果如下：

本研究經(jīng)過篩選后最后共納入5個RCT，這些研究都是針對延長GnRH-a給藥間隔治療子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮腺肌癥。按GnRH-a給藥間隔時間的不同分為2個亞組，分別是GnRH-a劑量為3.75 mg，肌肉注射，間隔6周給藥1次； GnRH-a劑量為3.75 mg，肌肉注射，間隔4周給藥1次，兩組療程均為24周。比較兩組的FSH水平、痛經(jīng)緩解率、E2水平、子宮體積和病灶體積變化、副作用以及復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)有研究提示，延長GnRH-a給藥間隔時間治療子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮腺肌病療效與傳統(tǒng)給藥方式對痛經(jīng)緩解率相似，用藥3個月后試驗(yàn)組雌激素水平高于對照組，降低了GnRH-a 治療過程中由于低雌激素所致癥狀，且降低了1/3費(fèi)用，使患者降低治療費(fèi)用而不影響療效。

由于納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，均存在抽樣偏倚、選擇偏倚以及研究內(nèi)偏倚的可能性。在選擇研究觀測指標(biāo)，需要對這些副作用的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及持續(xù)時間進(jìn)行描述，以期更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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Evaluation of Lengthening the Time of GnRH-a Administration in the Treatment of Endometriosis

JIANG Xiaoxiang Department of Obstetrics and Gynecology, Maternal and Child Health Centres, Fuzhou Fujian 350001, China

Objective To evaluate the effect of extended-interval dosing regimen of gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH-a) in the treatment of adenomyosis and endometriosis. Methods EMBASE, Current Controlled Trials, MEDLINE, Clinical Trials, CENTRAL, CBM, CNKI,VIP, The National Research Registe and other electronic databases were retrieved in March 2015. Using the Cochran system evaluation software RevMan5.0, a meta-analysis was carried out on the collected data of the related randomized controlled trials (RCTs). Results According to the included 5 articles, GnRH-a prolong drug treatment of uterine adenomyosis and endometriosis was similar to conventional dose effect, there was no statistically significant difference (P＞ 0.05). The estrogen level in the interval group was higher than that in the routine dose group for 12 weeks and 24 weeks. The difference was statistically signi fi cant(P＜ 0.05).Conclusion The use of extended-interval dosing regimen of triptorelin depot in adenomyosis and endometriosis result, which is similar to that achieved by conventional regimen. The new regimen signi fi cantly reduces the cost of treatment, increase patient compliance.

gonadotropin releasing hormone agonist; endometriosis;extend the interval of the medicine

R711

A

1674-9316（2017）27-0084-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.27.046

福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科，福建 福州 350001