林 昕，周 欣

(福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025，1823210638@qq.com)

論如何在藥物臨床試驗(yàn)中保護(hù)弱勢(shì)群體

林 昕，周 欣*

(福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025，1823210638@qq.com)

目的 通過倫理委員會(huì)、機(jī)構(gòu)及研究者三個(gè)方面對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中弱勢(shì)群體的保護(hù)問題進(jìn)行探討，尋找更好的出路和方法來(lái)保護(hù)弱勢(shì)群體的安全和權(quán)益。方法 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)及醫(yī)院實(shí)際情況，綜合分析弱勢(shì)群體的安全問題。結(jié)果 只有倫理委員會(huì)、機(jī)構(gòu)及研究者三方共同協(xié)力合作，才能最大程度保障弱勢(shì)群體的安全和權(quán)益。結(jié)論 深入研究弱勢(shì)群體的安全問題不僅促進(jìn)人類健康事業(yè)發(fā)展，而且對(duì)于完善藥物臨床試驗(yàn)中受試者保護(hù)問題起到?jīng)Q定性作用。

藥物臨床試驗(yàn)；弱勢(shì)群體；倫理委員會(huì)；受試者

藥物臨床試驗(yàn)直接涉及受試者生命健康利益，如何保護(hù)受試者的安全一直是臨床試驗(yàn)的核心問題，尤其關(guān)于弱勢(shì)群體受試者的權(quán)益保障，近幾年來(lái)更是廣受社會(huì)各方的關(guān)注。所謂弱勢(shì)群體，《赫爾辛基宣言》(2013 年版)第19條描述“有些研究人群特別脆弱，更容易受到脅迫或者額外的傷害，需要得到特別的保護(hù)”[1]。ICH GCP認(rèn)為弱勢(shì)群體是指那些容易受到不正當(dāng)影響而參與臨床試驗(yàn)的人群，其中不正當(dāng)?shù)挠绊懓▍⒓釉囼?yàn)伴隨的利益或者拒絕試驗(yàn)而受到的報(bào)復(fù)。其他弱勢(shì)對(duì)象包括危重癥患者或急診患者、福利院救助人群、失業(yè)人群或貧困人群、無(wú)家可歸者或難民、未成年人和那些無(wú)能力給予知情同意的人[2]。本文通過倫理委員會(huì)、機(jī)構(gòu)及研究者三個(gè)方面對(duì)如何最大程度地保障弱勢(shì)群體的安全問題進(jìn)行探討。

1 倫理委員會(huì)對(duì)弱勢(shì)群體的保護(hù)

我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)專門設(shè)置了“受試者的權(quán)益保障”章節(jié)，明確規(guī)定倫理委員會(huì)是保障受試者權(quán)益的主要措施之一[3]。由此可見，倫理委員會(huì)對(duì)受試者，尤其是弱勢(shì)群體受試者負(fù)有保護(hù)職責(zé)，主要通過倫理審查機(jī)制及監(jiān)管機(jī)制體現(xiàn)。

1.1 倫理審查機(jī)制——對(duì)方案審查

臨床試驗(yàn)開始前，倫理委員會(huì)必須對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行考量、評(píng)估、指導(dǎo)和批準(zhǔn)。尤其對(duì)于涉及弱勢(shì)群體的方案，倫理委員會(huì)必須確認(rèn)臨床試驗(yàn)納入弱勢(shì)群體參加的必要性、合理性，僅當(dāng)臨床試驗(yàn)是外于弱勢(shì)群體特有的疾病需求或健康問題，同時(shí)又無(wú)法在非弱勢(shì)群體中開展時(shí)，涉及這些弱勢(shì)群體的臨床試驗(yàn)才是正當(dāng)?shù)腫1]。倫理委員會(huì)還必須對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，考量該試驗(yàn)是否超過最低風(fēng)險(xiǎn)，即常規(guī)體格檢查或心理檢查的風(fēng)險(xiǎn)[4]。若超過最低風(fēng)險(xiǎn)，則判斷弱勢(shì)群體參加試驗(yàn)是否有直接受益前景，在受試者可受益的前提下，保證試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與利益必須平衡，且利益應(yīng)至少與可替代的醫(yī)療措施相當(dāng)[5]。若試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)既超過最低風(fēng)險(xiǎn)，弱勢(shì)群體受試者又無(wú)法獲得直接受益前景，則僅當(dāng)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)略高于最低風(fēng)險(xiǎn)，且倫理委員會(huì)經(jīng)綜合考慮后仍認(rèn)為可以開展試驗(yàn)時(shí)，才給予批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 倫理審查機(jī)制——對(duì)招募廣告及知情同意書審查

涉及弱勢(shì)群體的招募，倫理委員會(huì)需要確定招募過程是否公平公正、合法適當(dāng)，確認(rèn)那些容易受到脅迫或不正當(dāng)影響的人群是否出于自愿同意參加臨床試驗(yàn)。因此招募其參加試驗(yàn)的研究者絕不可以是其上級(jí)關(guān)系或有任何從屬關(guān)系。

涉及弱勢(shì)群體的知情同意，倫理委員會(huì)需要確保知情同意書的設(shè)計(jì)遵守“信息充分”原則[6]，受試者能夠得到足夠的信息，包括試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)產(chǎn)品、試驗(yàn)過程、可獲得的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密、風(fēng)險(xiǎn)和受益等任何與試驗(yàn)相關(guān)的信息。此外，倫理委員會(huì)還需要確保知情同意書通俗易懂，閱讀性強(qiáng)，受試者能夠充分理解知情。例如涉及具有閱讀理解能力的兒童受試者的臨床試驗(yàn)，倫理委員會(huì)在確保知情同意書描述詳細(xì)的同時(shí)還應(yīng)確保其內(nèi)容符合其年齡和理解水平。倫理委員會(huì)可以隨機(jī)選擇處于該年齡段的社會(huì)兒童對(duì)知情同意書進(jìn)行閱讀理解，根據(jù)他們的理解程度對(duì)知情同意書進(jìn)行評(píng)估。

1.3 倫理監(jiān)管機(jī)制——跟蹤審查

臨床試驗(yàn)過程中，倫理委員會(huì)還需要對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行跟蹤審查，以保護(hù)弱勢(shì)群體的健康及權(quán)益。

1.3.1 涉及兒童受試者的試驗(yàn)項(xiàng)目跟蹤審查。

倫理委員會(huì)隨機(jī)選擇能自主決定參與試驗(yàn)的受試兒童，針對(duì)知情同意內(nèi)容，根據(jù)受試兒童理解水平，評(píng)估研究者知情告知信息是否充分妥當(dāng)。對(duì)于無(wú)法自主決定參與試驗(yàn)的受試兒童，倫理委員會(huì)隨機(jī)選擇兒童的法定監(jiān)護(hù)人，針對(duì)知情同意內(nèi)容評(píng)估監(jiān)護(hù)人是否充分知情，針對(duì)試驗(yàn)過程詢問監(jiān)護(hù)人是否覺得孩子受到損害，是否知曉可以隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)受到任何歧視和不公正對(duì)待。

1.3.2 涉及精神障礙受試者的試驗(yàn)項(xiàng)目跟蹤審查。

倫理委員會(huì)隨機(jī)選擇該類受試者的知情同意代理人即直系親屬，針對(duì)知情同意內(nèi)容評(píng)估研究者知情過程是否完整詳細(xì)。并定期對(duì)該類受試者進(jìn)行疾病進(jìn)展評(píng)估，評(píng)估受試者疾病是否好轉(zhuǎn)，是否有能力重新進(jìn)行知情同意。

1.3.3 涉及軍人、學(xué)生及危重癥患者的試驗(yàn)項(xiàng)目跟蹤審查。

倫理委員會(huì)隨機(jī)選擇該類受試者進(jìn)行交流，詢問他們與進(jìn)行知情的研究者之間是否存在社會(huì)從屬關(guān)系或醫(yī)療依賴關(guān)系。對(duì)于重癥昏迷的受試者，倫理委員會(huì)同樣選擇該類受試者的知情同意代理人，評(píng)估代理人的知情內(nèi)容和知情過程，并要求研究者在昏迷受試者清醒后，重新對(duì)受試者本人進(jìn)行知情信息告知，并簽署知情同意書，以切實(shí)保障受試者的知情同意權(quán)。

2 研究者對(duì)弱勢(shì)群體的保護(hù)

《赫爾辛基宣言》(2013 年版)第4條描述“醫(yī)生的職責(zé)是促進(jìn)和保護(hù)患者的健康、福利和權(quán)利”(the health，well-being and rights of patients)[1]。ICH GCP第2.7條描述“一名合格的醫(yī)生的職責(zé)永遠(yuǎn)是給予患者合適的醫(yī)療措施”(subjects should always be the responsibility of a qualified physician)[2]。我國(guó)GCP第二十六條亦明確規(guī)定了研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全[7]。由此可見，研究者對(duì)受試者的權(quán)益和健康負(fù)有保護(hù)職責(zé)，為更好地履行該職責(zé)，研究者應(yīng)具備以下條件。

2.1 研究者的職責(zé)——良好的GCP培訓(xùn)

研究者應(yīng)接受國(guó)家/省食品藥品監(jiān)督管理局GCP培訓(xùn)，熟知弱勢(shì)群體概念，把握弱勢(shì)群體范疇，尤其應(yīng)知曉不同類別弱勢(shì)群體的注意事項(xiàng)，以及在試驗(yàn)過程中如何保護(hù)弱勢(shì)群體的權(quán)益和健康。

2.2 研究者的職責(zé)——熟悉方案內(nèi)容

研究者應(yīng)在試驗(yàn)開始前對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行培訓(xùn)，了解試驗(yàn)所涉及的弱勢(shì)人群，對(duì)于方案提出的弱勢(shì)人群注意事項(xiàng)予以重視，尤其對(duì)于可能威脅該類弱勢(shì)人群生命健康及權(quán)益保障方面予以探討，確保應(yīng)急預(yù)案切實(shí)可行，試驗(yàn)過程中弱勢(shì)群體的權(quán)益和健康不受到損害。

2.3 研究者的職責(zé)——妥當(dāng)?shù)闹橥膺^程

充分尊重受試者的知情同意權(quán)是臨床試驗(yàn)取得科學(xué)結(jié)果的前提條件[8]。研究者應(yīng)選擇保密性好的場(chǎng)所與受試者進(jìn)行知情同意，并以通俗易懂的語(yǔ)言詳細(xì)介紹試驗(yàn)相關(guān)信息，耐心解答受試者的問題，旨在保護(hù)受試者的知情同意權(quán)、隱私權(quán)。對(duì)于涉及弱勢(shì)群體的知情同意，研究者應(yīng)保證知情同意過程公平公正、合法適當(dāng)。

2.3.1 無(wú)能力自主決定同意或拒絕人群的知情同意過程。

所謂無(wú)能力自主決定同意或拒絕的人群是指兒童或者因精神障礙而不能給予知情同意的人。

涉及兒童受試者的知情同意過程必須獲得其父母或監(jiān)護(hù)人的知情同意，并在兒童發(fā)育和智力程度允許范圍內(nèi)提供符合他們年齡和理解水平的知情告知信息，征求兒童的合作意愿。目前我國(guó)兒童臨床試驗(yàn)的知情同意書多數(shù)設(shè)計(jì)為兒童版本和監(jiān)護(hù)人版本兩種不同版本的知情同意書，由兒童及其法定監(jiān)護(hù)人分別簽署。若受試者為大齡兒童即10周歲以上的未成年人，研究者必須獲得其參加試驗(yàn)的同意，如果受試兒童具備相應(yīng)的閱讀和理解能力，則研究者應(yīng)以淺顯易懂的語(yǔ)言告知其知情內(nèi)容，并特別注意受試兒童是否已真正“充分理解”所告知的信息[9]，確認(rèn)其真正理解試驗(yàn)內(nèi)容及其含義后方可簽署知情同意書。若受試者為低齡兒童即10周歲以下的兒童，如果能做出同意參加試驗(yàn)的決定時(shí)，也應(yīng)獲得其參加試驗(yàn)的同意，研究者可以采取小畫冊(cè)或動(dòng)畫視頻的方式幫助低齡兒童理解知情信息，獲得其同意參加試驗(yàn)的意愿。研究者還應(yīng)尤其注重涉及公共福利機(jī)構(gòu)的兒童和留守兒童的臨床試驗(yàn)，確保其知情同意過程的規(guī)范性、合法性。

涉及精神障礙者(特指無(wú)能力進(jìn)行充分知情同意的精神障礙患者)的知情同意過程必須至少獲得其法定代理人的允許。該類精神障礙患者被認(rèn)為無(wú)能力給予知情同意之前，研究者應(yīng)獲得明確的證據(jù)表明其患有影響推理或判斷能力的嚴(yán)重精神障礙，或者由倫理委員會(huì)派遣獨(dú)立的、有資格的專家對(duì)該類精神障礙患者的知情同意能力進(jìn)行評(píng)估。由上述方法確認(rèn)為無(wú)能力進(jìn)行知情同意的精神障礙患者后方可由其法定代理人簽署知情同意書。一旦精神障礙患者的理解和決定能力隨著疾病的自然病程、治療效果、藥物的作用、全身健康狀況，以及其他因素而好轉(zhuǎn)，經(jīng)評(píng)估后重新獲得知情同意能力，則還應(yīng)征求其本人同意繼續(xù)參與試驗(yàn)。

2.3.2 等級(jí)群體的知情同意過程。

所謂等級(jí)群體是指那些可能受到強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響的人群，如軍人、學(xué)生等。

涉及等級(jí)群體中處于下級(jí)或從屬地位的人群的知情同意過程，研究者需要確保與該類人群進(jìn)行知情同意的人與其無(wú)上級(jí)關(guān)系或任何從屬關(guān)系，同時(shí)研究者不可以提供過高的經(jīng)濟(jì)報(bào)酬及社會(huì)、行政利益給受試者，以免其受到不適當(dāng)?shù)囊T而忽略對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的判斷[5]。此外，研究者還必須告知受試者有權(quán)拒絕參加臨床試驗(yàn)，并且可以在試驗(yàn)的任何階段退出而不會(huì)受到追究和不適當(dāng)?shù)挠绊慬6]。例如在軍隊(duì)醫(yī)院或者醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，若受試者為隸屬于該醫(yī)院的軍人或?qū)W生，則研究者需要確保招募方式公正、合法，不能以類似“上大課”的形式，由老師、輔導(dǎo)員或軍人的上級(jí)軍官等與潛在受試者存在從屬關(guān)系的人員，集中召集潛在受試者排隊(duì)簽署知情同意書，這不僅侵犯了受試者的隱私權(quán)，而且受試者極易由于從眾心理或者礙于從屬關(guān)系而不得不做出參與試驗(yàn)的決定。研究者應(yīng)以一對(duì)一的形式，選擇私密性強(qiáng)的獨(dú)立空間進(jìn)行知情同意，并給予受試者充分的時(shí)間思考、決定是否參與臨床試驗(yàn)。

2.3.3 危重癥、急診或慢性病患者的知情同意過程。

涉及該類弱勢(shì)群體的知情同意過程，研究者需要確保與該類人群進(jìn)行知情同意的醫(yī)生與其無(wú)醫(yī)療依賴關(guān)系，以免該類人群受到不適當(dāng)?shù)赜绊?，做出違背自身意愿的決定。此外，研究者還必須告知受試者有權(quán)拒絕參加臨床試驗(yàn)，并且可以在試驗(yàn)的任何階段退出而不會(huì)妨礙他與醫(yī)生之間的關(guān)系[1]。例如涉及腫瘤患者的臨床試驗(yàn)，與其進(jìn)行知情同意的研究者應(yīng)避免是其經(jīng)管醫(yī)生，以免腫瘤患者習(xí)慣性地盲從于經(jīng)管醫(yī)生的醫(yī)療推薦，或者為保障后續(xù)醫(yī)療診治做出違背自身意愿同意參加試驗(yàn)的決定。

3 機(jī)構(gòu)對(duì)弱勢(shì)群體保護(hù)

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)試驗(yàn)整體情況進(jìn)行質(zhì)量把控和監(jiān)督管理，尤其對(duì)于涉及弱勢(shì)群體受試者的臨床試驗(yàn)，機(jī)構(gòu)需要從以下方面進(jìn)行監(jiān)管。

3.1 建立受試者損害及突發(fā)事件的預(yù)防和處置制度及SOP

試驗(yàn)開始前，機(jī)構(gòu)人員可以參考國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)，并根據(jù)機(jī)構(gòu)實(shí)際情況建立受試者損害及突發(fā)事件的預(yù)防和處置制度及SOP，確保應(yīng)急救治綠色通道切實(shí)可行。同時(shí)，要求試驗(yàn)專業(yè)建立防范和處理受試者損害及突發(fā)事件的預(yù)案和專業(yè)急救SOP，以切實(shí)保障受試者的安全。

3.2 機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量把控

試驗(yàn)開始前，機(jī)構(gòu)協(xié)同主要研究者根據(jù)專業(yè)人員資質(zhì)、設(shè)備等軟硬件條件以及試驗(yàn)特性等方面對(duì)試驗(yàn)相關(guān)資源進(jìn)行評(píng)估，判斷并確保有足夠數(shù)量并符合試驗(yàn)要求的受試者進(jìn)入試驗(yàn)并安全準(zhǔn)時(shí)地完成試驗(yàn)。尤其應(yīng)判斷涉及弱勢(shì)群體的試驗(yàn)是否通過正當(dāng)途徑招募到數(shù)量足夠的受試者，以決定是否接受該臨床試驗(yàn)。

試驗(yàn)過程中，機(jī)構(gòu)根據(jù)試驗(yàn)進(jìn)程定期制定質(zhì)控計(jì)劃并安排質(zhì)控員對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的整體情況進(jìn)行質(zhì)量控制。要求質(zhì)控員對(duì)所有知情同意書進(jìn)行百分之百質(zhì)控，并核對(duì)受試者其他醫(yī)療文件的簽名字跡，以確保知情同意書確實(shí)是患者本人簽署。同時(shí)要求質(zhì)控員關(guān)注研究病歷知情過程，確認(rèn)研究者如實(shí)詳細(xì)地描述知情過程。尤其對(duì)于弱勢(shì)群體受試者的知情同意過程，質(zhì)控員隨機(jī)選擇參與知情同意的研究者，與其交流，了解其招募過程和知情同意過程，對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，判斷該研究者是否切實(shí)保障受試者的知情同意權(quán)。此外，質(zhì)控員還應(yīng)特別注重不良事件(AE)、嚴(yán)重不良事件(SAE)的處理、隨訪、記錄和上報(bào)方面是否符合GCP要求，受試者是否應(yīng)獲得相應(yīng)的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)?。試?yàn)期間，機(jī)構(gòu)還需安排藥物管理員對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行全程管理。機(jī)構(gòu)設(shè)立中心藥房統(tǒng)一管理試驗(yàn)藥物，藥物管理員應(yīng)仔細(xì)清點(diǎn)發(fā)放及回收的試驗(yàn)藥物，核對(duì)每一個(gè)受試者服用藥物劑量是否符合方案要求，并在每次發(fā)藥時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行用藥教育。尤其對(duì)于弱勢(shì)群體受試者，藥物管理員應(yīng)提供聯(lián)系電話，方便隨時(shí)回答受試者及其家屬的提問，并通過發(fā)放用藥溫馨提示卡的方式以方便家屬協(xié)助受試者安全服藥，切實(shí)保障受試者的用藥安全。

試驗(yàn)結(jié)束后，機(jī)構(gòu)安排資料管理員對(duì)試驗(yàn)資料進(jìn)行審核，確保試驗(yàn)資料真實(shí)可靠、清晰完整，資料管理員確認(rèn)無(wú)誤后對(duì)試驗(yàn)資料進(jìn)行歸檔。為保護(hù)受試者的隱私安全，所有人員必須簽署保密協(xié)議，嚴(yán)格保密臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)、資料等試驗(yàn)相關(guān)信息。

綜上所述，目前我國(guó)CFDA對(duì)弱勢(shì)群體受試者的保護(hù)措施十分籠統(tǒng)，缺乏細(xì)致的規(guī)定和完善的法律機(jī)制。要最大程度保障弱勢(shì)群體受試者的安全和權(quán)益，主要還是靠倫理委員會(huì)和機(jī)構(gòu)的審查、監(jiān)管機(jī)制以及研究者的主觀能動(dòng)性。只有在三方共同協(xié)作的基礎(chǔ)上，才能最大程度維護(hù)弱勢(shì)群體受試者的生命健康利益。

[1] 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)，赫爾辛基宣言[Z]．2013．

[2] ICH Harmonized Tripartite Guideline-Guideline For Good Clinical Practice E6(R1) [Z]．1996．

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〔修回日期 2017-01-11〕

〔編 輯 李丹霞〕

How to Protect the Vulnerable Groups in Drug Clinical Trials

LINXin,ZHOUXin

(DepartmentofPharmacy,FuzhouGeneralHospital,Fuzhou350025,China,E-mail:1823210638@qq.com)

Objective:To find a better way to protect the security and interests of vulnerable groups by exploring the problem of protecting the vulnerable groups in drug clinical trial from the perspectives of ethics committees, organization and researchers. Methods:According to the relevant literature and the actual situation of the hospital, this paper analyzed the security issues of vulnerable groups comprehensively.Results: Only the ethics committees,organization and researchers work together, can it protect the security and interests of vulnerable groups to the greatest extents. Conclusion:Further research on the security of vulnerable groups not only promotes the development of human health, but also plays a decisive role in improving the protection of subjects in drug clinical trial.

Drug Clinical Trial; Vulnerable Groups; Ethics Committee;The Subjects

*通信作者，E-mail：fzzyjg@163.com

R-052

A

1001-8565(2017)05-0572-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.12

2016-12-08〕