孫 琴，許娟娟，陳 莉

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210000，154824354@qq.com)

中國高齡不孕女性輔助生殖技術(shù)治療的倫理思考

孫 琴，許娟娟，陳 莉*

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210000，154824354@qq.com)

年輕女性受教育以及事業(yè)的影響，推遲生育時期，導(dǎo)致生育力下降；加之中國現(xiàn)行生育二孩政策的全面開放，越來越多的高齡婦女有妊娠的要求，對輔助生殖技術(shù)的需求與日俱增。但對中國高齡不孕婦女實(shí)施輔助生殖技術(shù)治療面臨著一系列的醫(yī)學(xué)和倫理問題，如高齡女性ART助孕妊娠率低，流產(chǎn)率高；妊娠相關(guān)并發(fā)癥、胎兒染色體異常發(fā)生率明顯增加。對此，從年齡限制、贈卵抉擇、加強(qiáng)高齡不孕女性ART治療前的生育咨詢、關(guān)注其心理問題、植入前遺傳學(xué)篩查技術(shù)的應(yīng)用等方面對解決這一系列醫(yī)學(xué)和倫理問題進(jìn)行思考。

高齡婦女；不孕；輔助生殖技術(shù)；生命倫理

隨著社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，受教育、事業(yè)競爭等影響，婦女推遲生育計(jì)劃的人數(shù)劇增，加上中國現(xiàn)行生育二孩政策全面推行之后，高齡婦女有妊娠要求已成為社會普遍現(xiàn)象，隨之而來年齡老化相關(guān)的不孕和高齡女性對輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology，ART)的需求逐年增加。ART技術(shù)包括常見的體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization，IVF)、卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射(Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI)技術(shù)等，是針對高齡女性卵巢儲備功能減退這一生理特征，最高效的利用其剩余的卵子或借助他人捐贈卵子成功妊娠的技術(shù)。中國高齡不孕女性ART治療中面臨諸多的醫(yī)學(xué)問題和倫理沖突，成為生殖領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和生命倫理學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 高齡的定義

文獻(xiàn)報(bào)道[1]，隨著婦女年齡的增加，30歲以后生育能力(卵巢的儲備卵泡數(shù)目、卵子的質(zhì)量)開始下降，35歲以后尤為明顯，40歲達(dá)到警戒狀態(tài)。國內(nèi)外學(xué)者目前對于婦女高齡的定義沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)文獻(xiàn)支持將婦女年齡在35歲及以上定義為高齡。

2 不孕癥定義及與年齡的關(guān)系

不孕癥指夫妻雙方未采取避孕措施而一直未妊娠達(dá)到1年及以上。不孕婦女的百分比隨著女性年齡增加而逐漸升高[2]：20～24 歲已婚婦女的不孕癥發(fā)生率為6%，25～29 歲為9%，30～34歲為15%，35～39 歲為30%，40～44 歲為64%。

3 中國高齡女性ART助孕面臨的醫(yī)學(xué)問題和倫理沖突

高齡婦女與年輕婦女相比，需要花費(fèi)更多的時間、精力和資金進(jìn)行ART助孕治療，且妊娠率低、流產(chǎn)率高，年齡作為一個獨(dú)立的因素影響ART的妊娠結(jié)局。生育權(quán)是每位女性的基本權(quán)利，高齡女性同樣享有法律上賦予的基本生育權(quán)，中國的婚姻法與計(jì)劃生育法中沒有規(guī)定高齡女性禁止生育，高齡不孕女性實(shí)施ART技術(shù)助孕的要求完全合法。但是，很多高齡女性經(jīng)過多次助孕仍無法獲得可移植胚胎，不但消耗大量的醫(yī)療資源，其本人也需要承擔(dān)巨大的精神心理壓力，那么，從治療的合情、合理性角度考慮，高齡不孕人群實(shí)施ART助孕治療是否應(yīng)設(shè)置年齡上限？

3.1 高齡女性妊娠相關(guān)并發(fā)癥、胎兒染色體異常發(fā)生率明顯增加

高齡女性由于年齡的關(guān)系身體各方面機(jī)能下降，有相當(dāng)一部分可能已經(jīng)合并心腦血管疾病如高血壓、糖尿病等，她們的身體條件是否適合妊娠？而一旦妊娠，其孕產(chǎn)期并發(fā)癥增加，研究顯示[3]，婦女40 歲以上患妊娠期高血壓疾病的概率較年輕增加2倍；40歲以上女性妊娠后死胎發(fā)生率為10%，也較年輕婦女的4%明顯增加。她們能否承受妊娠帶來的雙重負(fù)荷是任何一位臨床醫(yī)生都無法給出精確答案的棘手難題，而妊娠并發(fā)癥的治療又增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)和醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

Hook等[4]研究發(fā)現(xiàn)，隨著母親年齡的增高，唐氏綜合征(DS) 及其他染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)均逐漸增高。嬰兒發(fā)生染色體異常的概率明顯隨母親年齡增加而上升，30歲以下的發(fā)生率為1/500，30 歲左右為為1/270，35歲左右為1/80，40歲左右為1/60，45歲左右為1/20。生育不健康孩子將給家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，高齡不孕女性要求實(shí)施ART助孕治療前應(yīng)加強(qiáng)生育咨詢，充分評估身體狀況，胚胎植入前考慮遺傳學(xué)篩查，妊娠后加強(qiáng)產(chǎn)前檢查和診斷。

4 高齡不孕婦女ART助孕治療的應(yīng)對策略

4.1 高齡不孕婦女ART助孕治療的年齡限制

2003年原衛(wèi)生部重新修訂的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》和《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》中，對高齡婦女的行ART助孕治療的最大年齡都沒有限定。Tsafria等[5]回顧性研究其中心10年381 例40歲以上婦女的1217個ART助孕治療周期，40歲妊娠率13.9%，45歲時妊娠率僅2.8%。2015年國內(nèi)學(xué)者對40歲以上育齡婦女接受體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治療者的臨床結(jié)局分析,320個起始周期按年齡分為40歲、41歲、42歲及43歲以上4組，活產(chǎn)率分別為20.25%、7.14%、5.08%和0.00%[6]。由此建議高齡婦女ART治療應(yīng)該限制患者年齡不超過43歲且具備適當(dāng)?shù)穆殉卜磻?yīng)性，而對于年齡在43歲以上的女性，尋求贈卵治療或提前冷凍胚胎可能是更好的選擇。

4.2 中國高齡不孕女性的贈卵抉擇

贈卵的主要指征包含了高齡絕經(jīng)和圍絕經(jīng)期婦女[7]，國內(nèi)文獻(xiàn)對于年齡在43歲以上的女性建議尋求贈卵治療，但目前國內(nèi)尚未建立卵子庫。

中國關(guān)于贈卵暫無法律條款約束，行業(yè)規(guī)范有相關(guān)規(guī)定：贈卵是人道主義行為，禁止商業(yè)化供卵，允許無償捐贈。2003年原衛(wèi)生部頒發(fā)的《人類輔助生育技術(shù)規(guī)范》明確指出：卵子捐贈僅限于接受ART治療周期婦女，要求每周期獲取成熟卵子20枚以上，在保留15枚的基礎(chǔ)上方可進(jìn)行捐贈。這個規(guī)定極大地增加了贈卵具體操作的麻煩，導(dǎo)致卵子來源極度匱乏，而贈卵需求巨大，供求比例失衡大大增加了當(dāng)前中國高齡女性獲得贈卵的難度和不確定性。而卵子捐贈本身也帶來諸多倫理爭議，要想解決這一難題，有待于我國贈卵相關(guān)的法律行規(guī)的完善和倫理監(jiān)管的加強(qiáng)。

4.3 加強(qiáng)高齡不孕女性ART治療前的生育咨詢

由于目前中國所有ART助孕治療費(fèi)用均為患者自行承擔(dān)，IVF/ICSI治療一個周期經(jīng)濟(jì)花費(fèi)約2萬～3萬，高齡婦女臨床妊娠率低，自然流產(chǎn)率高，可能需要多次助孕治療方能受孕，也存在多個周期治療受孕失敗的可能，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大。因此對于高齡不孕女性，計(jì)劃妊娠前應(yīng)加強(qiáng)生育咨詢，醫(yī)務(wù)人員需遵循《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》有利于患者、知情同意、保護(hù)后代、社會公益、嚴(yán)防商業(yè)化、倫理監(jiān)督的原則，綜合女方年齡、卵巢儲備、身體狀態(tài)等多因素，充分評估其ART助孕成功概率、ART過程中的風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以及一旦妊娠的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，告知患者夫婦除常規(guī)IVF/ICSI治療以外高齡相關(guān)影響，以利于醫(yī)患雙方共同決定是否實(shí)施ART助孕。

4.4 關(guān)注高齡婦女接受ART治療時的心理問題

高齡不孕女性特殊的生理?xiàng)l件決定了其實(shí)施ART治療時更大的精神心理壓力，焦慮發(fā)生率較高，有些患者長期處于抑郁狀態(tài)，特別是高齡失獨(dú)女性，雖然高齡患者由于閱歷加深承受能力超過年輕患者，但研究發(fā)現(xiàn)[8]，沉重的心理壓力是導(dǎo)致胚胎種植率下降和流產(chǎn)的原因之一。因此，高度關(guān)注高齡不孕婦女的心理問題，針對患者在接受ART治療過程時表現(xiàn)出來的不同心理狀態(tài)，給予相應(yīng)的心理疏通與輔導(dǎo)，可以有效緩解患者精神壓力，減少就診盲目性，增強(qiáng)信心，從而提高ART助孕療效。

4.5 植入前遺傳學(xué)篩查技術(shù)的應(yīng)用

植入前遺傳學(xué)篩查(pre-implantation geneticscreening, PGS)技術(shù)對ART的胚胎進(jìn)行染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)的篩查以選擇染色體正常的胚胎植入,增加臨床妊娠率和降低流產(chǎn)率。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會報(bào)告[9]，高齡女性(年齡>35)的胚胎非整倍體胚胎比例高達(dá)60%，導(dǎo)致高比例無效移植和40%以上的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。高齡不孕婦女是PGS技術(shù)的主要適應(yīng)證。但高齡女性可用于PGS檢測的胚胎數(shù)量極其有限；且PGS可能會導(dǎo)致一些本有正常發(fā)育潛能的珍貴胚胎未能在體外發(fā)育到囊胚而被丟棄；加上PGS檢測費(fèi)用昂貴，目前該技術(shù)尚未在高齡實(shí)施助孕女性中廣泛開展，缺乏大樣本的隨機(jī)對照研究來證實(shí)其療效。針對如何提高高齡不孕女性ART治療的有效性，需要生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)務(wù)工作者潛心研發(fā)前沿技術(shù)來解決難題。

隨著ART技術(shù)的發(fā)展，極大程度解決了部分高齡婦女的生育困難。但ART技術(shù)不是萬能的，我們應(yīng)綜合高齡婦女的身體情況、卵巢儲備功能等綜合因素評估其生育力，充分尊重高齡婦女的生育權(quán)利，但從有利而不傷害的生命倫理原則出發(fā)，建議年齡≥43歲的女性放棄ART技術(shù)助孕或?qū)で筚浡?，而年齡在43歲以下具備生育條件的高齡婦女，尊重其知情同意權(quán)，應(yīng)全面告知高齡妊娠的風(fēng)險(xiǎn)和不良后果，以及助孕治療的有限性，與患者充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，選擇合適的ART技術(shù)盡快幫其實(shí)現(xiàn)生育夢想。

[1] Leridon H. Can assisted reproduction technology compensate forthe natural decline in fertility with age? A model assessment[J].Hum Reprod,2004,19(7) :1548-1553．

[2] Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine.Aging and infertility in women[J]. Fertil Steril,2006,86(5 Suppl1)：248-252.

[3] Gilbert WM,Nesbitt TS,Danielsen B. Childbearing beyond age 40:pregnancy outcome in 24 032 cases [J]. Obstet Gynecol,1999,93(3):9-14.

[4] Hook EB, Cross PK, Schreinemachers DM. Chromosomal abnormality abnormality rates at amniocentesis and in live-born infants. JAMA, 1983, 249(15): 2034- 2038.

[5] Tsafria,Simona,ReveA,et al.Retrospective analysisof 1217 IVF cycles in women aged 40 years and older[J]．ReprodBiomed Online,2007,14(3):348-355．

[6] 馮翠娥,姜宏.40歲以上高齡婦女體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射——胚胎移植臨床結(jié)局分析[J]. 生殖與避孕,2015,35(1):62-66.

[7] 希里尼斯登. 體外受精與輔助生殖——Bourn Hall 診所臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)室操作指南[M]. 金松，陳雷宋.譯.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010:289-298.

[8] Ledee N,Koppel B,Frydman R,et al.The impact of stress in the maternofetal relationship:an immunological approach[J].Gynecol Obestet Fertil,2003,31(9):778-781.

[9] Geraedts J, Montaq M, Maqli MC. Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part I: clinical results[J]. Hum Reprod, 2011, 26(11): 3173-3180.

〔修回日期 2017-04-01〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Ethical Thinking on the Assisted Reproductive Technology Treatment in Senility Infertile Women in China

SUNQin,XUJuanjuan,CHENLi

(ReproductiveMedicineCenter,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,Nanjing210000,China,E-mail:154824354@qq.com)

Young women affected by education and career delay the childbearing period, which results in reduced fertility. With the two-child policy completely opening, more and more elderly women have demands for pregnancy and the need of assisted reproductive technology (ART) increases day by day. However, the ART treatment faces with a series of medical and ethical problems. For example, the pregnancy rate of aged women is low but the abortion rate is high; and the incidence of pregnancy complications and fetal chromosomal abnormality increases significantly. In this regard, it can solve these problems through limiting the women's age, choosing the donated eggs, strengthening the counseling for elderly infertile women before ART treatment, paying attention to the psychological problems and applying the genetic screening technology before implantation.

Elderly Women; Infertility; Assisted Reproductive Technology; Life Ethics;Biothics

*通信作者，E-mail：yepiaochen@126.com

R-052

A

1001-8565(2017)05-0544-03

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.03

2017-02-25〕