楊瀟軍 通標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)服務(wù)有限公司 （上海 200233）

對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的材料進(jìn)行化學(xué)表征勢(shì)在必行

楊瀟軍 通標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)服務(wù)有限公司 （上海 200233）

文章主要介紹了參考GB/T 16886第18部分對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的材料進(jìn)行化學(xué)表征，重點(diǎn)介紹了如何進(jìn)行材料的定性和定量分析過程。

GB/T 16886 醫(yī)療器械 化學(xué)表征 定性和定量

2.進(jìn)行化學(xué)表征的意義

從以往的經(jīng)驗(yàn)來看，新型的醫(yī)療器械生物相容性主要是通過體內(nèi)的生物相容性測(cè)試來評(píng)估。這項(xiàng)測(cè)試主要關(guān)注的是設(shè)備組件或者器械中的可提取物，是否會(huì)在動(dòng)物系統(tǒng)中產(chǎn)生刺激、損害或毒性作用。然而，隨著更加靈敏的分析設(shè)備和分析方法的出現(xiàn)，這項(xiàng)測(cè)試已經(jīng)不能夠滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療器械生物相容性研究越來越高的要求。所以根據(jù)GB/T 16886第18部分的建議，目前普遍能夠接受的最合理的方式是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開始前，對(duì)材料進(jìn)行化學(xué)表征，并比較它們和現(xiàn)有的臨床材料之間的差別，通過對(duì)材料的分析，來檢測(cè)可能遷移到患者體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)和類型。最后通過對(duì)這些化學(xué)物質(zhì)的毒理評(píng)估，并且結(jié)合體內(nèi)測(cè)試的數(shù)據(jù)，來更好的評(píng)估整體的生物相容性。

3.化學(xué)表征的步驟

3.1 步驟1-定性信息

監(jiān)管部門要求對(duì)材料或器械及其預(yù)期目的進(jìn)行描述。研究者在對(duì)材料或器械進(jìn)行鑒定危害成分和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之前，需要對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的定性描述，描述包括但不限于如供應(yīng)商名稱、通用名稱、化學(xué)名稱、硬度、柔韌性化學(xué)種屬以及其他的信息，另外對(duì)其用途也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿枋觥Ｍǔ碇v，這部分信息最好從原料供應(yīng)商處獲得，任何加工添加劑（例如脫模劑）的信息還需要從制造環(huán)節(jié)中的有關(guān)人員（包括加工商和組件制造商）處獲得，更多的信息和數(shù)據(jù)可以大大降低所需要的材料化學(xué)表征測(cè)試項(xiàng)目。事實(shí)上，GB/T 16886第18部分也明確指出醫(yī)療器械制造商需要收集盡可能多而且足夠的信息，以鑒別材料化學(xué)組分可能引起的全部毒性危害，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

3.2 步驟2-材料等同性

醫(yī)療器械可以是一個(gè)企業(yè)自己已有的產(chǎn)品，也可以是從競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手獲得的商業(yè)化產(chǎn)品。如果能夠得到已有的數(shù)據(jù)支持，可以大大降低走彎路的可能性。研究者甚至可以以一種非常簡(jiǎn)單的方式，如將醫(yī)療器械和已知的材料信息共同羅列在一個(gè)電子表格或者數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行評(píng)估，如果得到的信息足夠多，研究者可以直接將信息交由毒理學(xué)家進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因此材料等同性最大的挑戰(zhàn)就是獲得相關(guān)的信息和評(píng)估其完整性，如同定性信息，獲得更多的數(shù)據(jù)不僅能夠讓研究者少走彎路，也能讓企業(yè)節(jié)約很多資源。

3.3 步驟3-定量信息

當(dāng)定性信息不夠充分使得毒理學(xué)分析無法真正進(jìn)行時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)完整的實(shí)驗(yàn)方案對(duì)材料進(jìn)行分析以得到材料的化學(xué)成分、添加劑、殘留物、雜質(zhì)及浸出物等信息。

3.4 步驟4-定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在得到化學(xué)物質(zhì)實(shí)際的暴露量時(shí)，研究者應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確認(rèn)材料中的該化學(xué)物質(zhì)是否對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生危害。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作一般需要由毒理學(xué)家完成。詳細(xì)的評(píng)估過程可以參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的第17部分。

3.5 步驟5-估計(jì)臨床接觸的化學(xué)物

此評(píng)估是根據(jù)臨床接觸的情況，測(cè)定化學(xué)物質(zhì)的接觸程度并預(yù)估其接觸總量。所用的浸提條件應(yīng)形成文件并進(jìn)行論證。

4.定性和定量分析過程

4.1 信息收集

醫(yī)療器械所使用材料的化學(xué)表征是從收集材料的信息、化學(xué)成分的描述、組成成分的識(shí)別和用途開始，在得到這些信息后，研究者才能為材料設(shè)計(jì)定制化的可提取物和浸出物研究方案。在GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)第18部分章節(jié)7.2中已經(jīng)列舉了常用的分析參數(shù)和試驗(yàn)方法學(xué)，研究者應(yīng)根據(jù)材料的性質(zhì)選擇合適的分析方法。

4.2 方案設(shè)計(jì)

可提取物和浸出物測(cè)試的目的不僅是為了確保醫(yī)療器械的安全性，也是為了確認(rèn)在制造過程中不會(huì)影響醫(yī)療器械的生物相容性。如果工藝助劑、脫模劑、潤(rùn)滑劑和其他添加劑，以及清洗劑和消毒劑等和人體接觸時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，對(duì)人體產(chǎn)生危害，那么在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案時(shí)，一般需要選擇最終的產(chǎn)品，而不是工藝中間體。

4.3 實(shí)驗(yàn)過程

樣品溶液的制備方法可以參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)第12部分所推薦的方法。第18部分對(duì)可提取物的定義是用極端條件從一個(gè)器械中獲得的化學(xué)物質(zhì)，因此在實(shí)際研究中可以選用更強(qiáng)的提取溶劑和更高的提取溫度來加快提取效率。研究者要注意長(zhǎng)期接觸的器械和永久性植入物，在37?C條件下測(cè)試可能不足以代表器械生命周期中可遷移的化學(xué)物質(zhì)，在這種情況下，可以進(jìn)行穩(wěn)定性放置來監(jiān)控效期內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)。選用的提取條件也不能過于苛刻，以不破壞材料的結(jié)構(gòu)為宜。

除了提取條件，測(cè)試材料和提取溶劑的比例也必須進(jìn)行合理的選擇。第12部分建議使用面積和提取溶劑的比確定提取溶劑的體積，在無法計(jì)算面積時(shí)，可以選擇質(zhì)量體積比。研究者可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立合理的提取條件。如果醫(yī)療器械是由多個(gè)材料組裝而成時(shí)，可以針對(duì)最終器械的每個(gè)單一特定材料分別進(jìn)行分析。

提取溶劑的選擇也必須合理并具有代表性。提取溶劑應(yīng)不破壞材料的結(jié)構(gòu)，如果提取溶劑過于嚴(yán)苛，有可能發(fā)生聚合物部分溶解的現(xiàn)象，不過在某些特定情況下（測(cè)試材料的元素），溶解也是能夠被接受。第12部分建議使用極性和非極性的溶劑進(jìn)行提取，對(duì)于特殊的化學(xué)物質(zhì)，也可采用混合的極性溶劑進(jìn)行提取。材料的預(yù)處理如滅菌等過程會(huì)顯著影響其化學(xué)組成，因此在研究時(shí)必須使用處理后的材料。

提取后的樣品必須使用多種分析技術(shù)來定性和定量其中的可提取物，單一的分析方法是不能夠檢測(cè)出所有被提取出來的化學(xué)物質(zhì)。無機(jī)化合物中的金屬元素一般采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法或發(fā)射光譜法（ICP-MS/OES）進(jìn)行檢測(cè)；鹵素采用離子色譜進(jìn)行檢測(cè)（IC）；有機(jī)化合物采用色譜分析儀器如氣相（GC）和高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行分析。對(duì)于某些特殊的化合物，需要采用更加靈敏和專用的分析方法，如來自彈性體中的致癌物亞硝胺或來自全氟聚合物中的全氟羧酸。

由于在定性信息步驟中無法得到降解產(chǎn)物或無意添加的雜質(zhì)，并且在評(píng)估過程中也不可能得到所有化學(xué)物質(zhì)的確切信息，因此在化學(xué)物質(zhì)鑒定過程中可以對(duì)特征峰進(jìn)行分類。一般可以為化學(xué)物質(zhì)分配如下幾種鑒定狀態(tài)：已確認(rèn)-最佳的鑒定，表明化學(xué)物質(zhì)的保留時(shí)間、質(zhì)譜碎片等與對(duì)照品完全一致；可信的或暫定的——只能得到化學(xué)物質(zhì)的部分信息，如確定一個(gè)可信賴的結(jié)構(gòu)；未知的——一般只能得到色譜信息的化學(xué)物質(zhì)，沒有足夠的信息進(jìn)行定性分析。

5.影響材料化學(xué)譜圖的因素——以塑料材料（聚合物）為例

塑料材料在化學(xué)物質(zhì)、輻射或氧氣下暴露會(huì)影響其強(qiáng)度、靈活性、外觀、顏色、尺寸或重量。企業(yè)如果想要用聚合物來生產(chǎn)醫(yī)療器械，那么應(yīng)該及時(shí)的詢問他們的供應(yīng)商來獲得該聚合物的抗性數(shù)據(jù)和參考的測(cè)試方法。另外在一次性使用的醫(yī)療器械滅菌過程中，有兩種比較重要的方式會(huì)影響到塑料材料：環(huán)氧乙烷和電離輻射（β和γ射線）。雖然γ輻射在ISO 11137中有描述，必須驗(yàn)證以保證微生物污染的水平在特定限值內(nèi)，但是在GB/T 16886中，并沒有提到如何對(duì)多少劑量下的γ射線能保證聚合物的結(jié)構(gòu)或輻照后的遷移物在允許范圍內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證。大多數(shù)聚合物在γ射線下可以被分解成低分子量的分子，材質(zhì)中存在的色素、潤(rùn)滑劑和玻璃纖維等添加劑的存在，會(huì)使塑料對(duì)γ輻射有不同的反應(yīng)，研究者在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)充分考慮到這些因素。

6.結(jié)束語

GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)作為醫(yī)療器械行業(yè)的重要標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)企業(yè)都應(yīng)該嚴(yán)格遵守該系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)和材料化學(xué)表征。醫(yī)療器械作為對(duì)人生命息息相關(guān)的產(chǎn)品，其風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)被低估，安全性必須能夠得到充分保證，而材料化學(xué)表征作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理中最重要的部分之一勢(shì)在必行。監(jiān)管部門、醫(yī)療器械管理部門的標(biāo)準(zhǔn)審核專家、企業(yè)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)、認(rèn)證機(jī)構(gòu)等所有相關(guān)方需要通力合作，比如定期舉行研討會(huì)讓行業(yè)各方進(jìn)行溝通探討和分享經(jīng)驗(yàn)，共同來提升對(duì)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)整體的認(rèn)知和技術(shù)水平，提高醫(yī)療器械行業(yè)的總體質(zhì)量，為人類健康作出貢獻(xiàn)。

Imperative Need to Perform Chemical Characterization on Materials of Medical Device Product

YANG Xiao-jun SGS-CSTC Standards Technical Services (Shanghai) Co., Ltd. (Shanghai 200233)

This article mainly describes the chemical characterization on materials of medical device product according GB/T 16886 part 18, and focus on how to perform the qualitative and quantitative analysis of materials.

GB/T 16886, medical device, chemical characterization, qualitative and quantitative

1006-6586(2017)17-0047-03

R197.39

A

ISO 10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》是由醫(yī)療促進(jìn)協(xié)會(huì)（AAMI）與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）合作制定的一系列國際公認(rèn)并被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)文件和指導(dǎo)原則。它詳細(xì)地描述了由聚合物、陶瓷和金屬所制成的醫(yī)療用材料的細(xì)節(jié)特征和生物相容性，并代表了當(dāng)今國際醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的發(fā)展方向和最新技術(shù)要點(diǎn)。近十年來，ISO連續(xù)發(fā)布了20個(gè)部分的系列標(biāo)準(zhǔn)文件（其中第8部分已經(jīng)被ISO廢除），該系列標(biāo)準(zhǔn)文件自1997年起已經(jīng)按照等同采用（IDT）的方式陸續(xù)轉(zhuǎn)化成我國國家系列標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 16886）。GB/T 16886作為我國重要的系列標(biāo)準(zhǔn)，完善了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)體系，為企業(yè)提供了詳細(xì)的技術(shù)支持，并提升我國醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)水平，也為我國醫(yī)療器械的人體安全性提供保障。GB/T 16886第18部分為材料的化學(xué)表征，與該標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的如何良好的對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行材料化學(xué)表征一直以來是業(yè)界普遍關(guān)注的話題。鑒于此，本文將重點(diǎn)從如何進(jìn)行醫(yī)療器械產(chǎn)品的材料化學(xué)表征進(jìn)行分析和探討。

1.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

①GB/T 16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)；②GB/T 16886.2-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2部分：動(dòng)物福利要求；③GB/T 16886.3-2008醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)；④GB/T 16886.4-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇；⑤GB/T 16886.5-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)；⑥GB/T 16886.6-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)；⑦GB/T 16886.7-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量；⑧GB/T 16886.9-2001醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架；⑨GB/T 16886.10-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)；⑩GB/T 16886.11-1997醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)；?GB/T 16886.12-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分：樣品制備與參照樣品；?GB/T 16886.13-2001醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第13部分：聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物的定性與定量；?GB/T 16886.14-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量；?GB/T 16886.15-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量；?GB/T 16886.16-2013醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第16部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)；?GB/T 16886.17-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立；?GB/T 16886.18-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第18部分：材料化學(xué)表征；?GB/T 16886.19-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征；?GB/T 16886.20-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法。

2017-08-05

楊瀟軍，藥物分析本科專業(yè)，現(xiàn)任通標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)服務(wù)（上海）有限公司包材相容性項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，從事醫(yī)藥和醫(yī)療器械包材相容性研究工作。