楊大偉，張永志，董 梁，李 冬，顧 平

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝病中心; b.老年病科; c.醫(yī)務(wù)處; d.腦功能科，河北 石家莊 050000)

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·綜述·

丙型肝炎病毒相關(guān)的神經(jīng)精神疾病和睡眠障礙研究進(jìn)展

楊大偉a，張永志b，董 梁c，李 冬d，顧 平b

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝病中心; b.老年病科; c.醫(yī)務(wù)處; d.腦功能科，河北 石家莊 050000)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV)目前已成為世界性的健康問(wèn)題。除了是肝病發(fā)病率和病死率的常見(jiàn)原因，HCV感染廣泛的肝外表現(xiàn)(extrahepatic manifestations， HCV-EHMs)，對(duì)不同器官系統(tǒng)均可產(chǎn)生影響。近50% 的HCV慢性感染患者患有精神障礙和認(rèn)知功能障礙，且與肝病的嚴(yán)重程度和HCV復(fù)制率無(wú)關(guān)。神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、抑郁、疲勞和生活質(zhì)量降低都是慢性HCV感染的常見(jiàn)表現(xiàn)。

肝炎，丙型；精神?。徽J(rèn)知；精神障礙；睡眠障礙

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV) 在1989年被隔離確診為獨(dú)立病毒[1]，之后即被廣泛研究，隨著對(duì)HCV感染的分子生物學(xué)和臨床特征的認(rèn)識(shí)日益增多，為合成新的高效、直接的抗病毒藥物以消滅慢性感染提供了可能。

急性HCV感染通常無(wú)癥狀且90%的病例可自行緩解，但仍有病例發(fā)展為慢性感染。目前HCV慢性感染的人群約占3%的世界人口(1億8 000萬(wàn))[2]。6個(gè)主要的HCV基因型(genotype，GT)中，GT-1在全世界范圍流傳最廣。10%～40%的慢性HCV感染患者發(fā)展為肝硬化，其中約1%發(fā)展為肝移植，約5%發(fā)展為肝細(xì)胞癌。肝硬化患者的年病死率約為4%，肝癌約為30%。

HCV已被證實(shí)是一種嗜肝和白血病病毒。因此，肝臟不是HCV感染的唯一目標(biāo)，其他的器官和組織也有可能參與[3]。HCV感染相關(guān)的神經(jīng)功能障礙在肝硬化或肝硬化前階段均很常見(jiàn)。大量的慢性HCV感染獨(dú)立于肝病通過(guò)影響代謝，炎癥和自身免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉[4-5]。

HCV感染相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病幾種公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制包括宿主免疫應(yīng)答產(chǎn)生自身抗體、免疫復(fù)合物和冷球蛋白。與相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能損害和心理改變已被證明。HCV RNA可進(jìn)入神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞自由復(fù)制，說(shuō)明HCV對(duì)腦組織有獨(dú)立致病性[6]。但其確切的病理生理學(xué)機(jī)制仍然不明。分子生物學(xué)研究結(jié)果顯示可能與病毒本身的致病作用、醫(yī)源性因素、炎癥性因子有關(guān)。在對(duì)伴有神經(jīng)精神癥狀但僅有輕度或無(wú)肝臟疾病的HCV慢性感染患者的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)HCV對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺(5-HT)和多巴胺能的傳遞造成損害[7-8]。另外，應(yīng)用干擾素治療的HCV慢性感染患者抑郁癥的發(fā)生與血小板5-HT枯竭有關(guān)。由于抗抑郁藥抑制了5-HT的再攝取，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生影響[9-10]。其他HCV相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙的假設(shè)機(jī)制還包括大腦細(xì)胞毒性或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫激活作用[10]。

1 神經(jīng)認(rèn)知障礙

HCV慢性感染患者往往在出現(xiàn)明顯肝纖維化和肝硬化之前就有顯著的神經(jīng)心理改變和認(rèn)知功能損害。這些改變與HCV的基因型無(wú)關(guān)，且腦常規(guī)腦磁共振成像結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。在過(guò)去的幾年中對(duì)包括HCV感染相關(guān)的合并癥、酒精濫用、藥物濫用、干擾素治療和病毒本身致病性在內(nèi)的各項(xiàng)因素進(jìn)行了調(diào)查，以評(píng)估他們?cè)贖CV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙病因和疾病進(jìn)展過(guò)程中的作用?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，HCV相關(guān)認(rèn)知功能障礙與肝病晚期的神經(jīng)系統(tǒng)損傷不同，肝病晚期的神經(jīng)系統(tǒng)損害主要包括神經(jīng)反應(yīng)速度，選擇性注意力，視覺(jué)功能和執(zhí)行功能受損，而HCV慢性感染患者的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力持久性、工作記憶、言語(yǔ)學(xué)習(xí)和言語(yǔ)回憶受損。

HCV慢性感染相關(guān)的認(rèn)知功能障礙患者的腦代謝有顯著改變，這與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(包括星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞，和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞)的激活和增殖，以及神經(jīng)髓鞘的增加有關(guān)。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這些改變只在皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)，而不是丘腦或后顱窩結(jié)構(gòu)，HCV RNA存在于額葉皮層、基底節(jié)和皮質(zhì)下白質(zhì)，而不是丘腦，小腦和腦干，且這一變化與人類(lèi)免疫缺陷病毒的神經(jīng)病理學(xué)相似。此外，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HCV的NS3和NS5A蛋白以及核心抗原[8]。這些研究結(jié)果是相關(guān)的，說(shuō)明HCV核心蛋白可能通過(guò)ERK/STAT3信號(hào)通路激活或是觸發(fā)了一個(gè)神經(jīng)退行性變的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[9]。伴有神經(jīng)精神障礙和認(rèn)知功能障礙的HCV慢性感染患者即使沒(méi)有明顯的肝臟病變，其神經(jīng)末梢的5-HT和多巴胺密度也是降低的，且邊緣葉、額葉、頂葉、顳葉的葡萄糖代謝降低[7，11-12]。早期的神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)HCV慢性感染患者P300的峰值延遲和波幅降低[12]。

1/3的HCV慢性感染患者存在言語(yǔ)回憶障礙和工作記憶受損，且與肝纖維化程度無(wú)關(guān)[13]。一項(xiàng)對(duì)24例不合并肝硬化的HCV慢性感染患者的研究發(fā)現(xiàn)其口頭學(xué)習(xí)，聽(tīng)覺(jué)注意，邏輯推理和(或)心理彈性受損[14]。最近一項(xiàng)研究中，相比于HCV RNA陰性的慢性感染患者，HCV RNA陽(yáng)性患者半數(shù)存在記憶改變，注意力持久性降低和聽(tīng)覺(jué)識(shí)別延遲[15]。最近的一項(xiàng)通過(guò)抗HCV治療的縱向多中心研究評(píng)價(jià)了12個(gè)月以上長(zhǎng)期治療的效果，發(fā)現(xiàn)患者的警惕性和工作記憶明顯改善[16]。

2 情感與精神紊亂

HCV感染的人有較高的患抑郁、焦慮、軀體化、強(qiáng)迫、不安全感、侵略(或)敵意、恐懼和精神病的風(fēng)險(xiǎn)。性功能障礙、情緒困擾和精神疾病常見(jiàn)于HCV感染者[17]。根據(jù)美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，28%的HCV慢性感染者伴有抑郁癥，這使得患者難以堅(jiān)持治療[18-19]。然而，HCV感染患者的精神癥狀的患病率有可能在常規(guī)臨床檢查中被低估，所以應(yīng)在HCV感染的患者中進(jìn)行全面的精神科檢查、準(zhǔn)確的診斷和驗(yàn)證性評(píng)價(jià)[20-21]。抑郁、焦慮和疲勞是干擾素和利巴韋林治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，其累積發(fā)病率似乎隨著干擾素治療時(shí)長(zhǎng)而增加，但完成治療后回到基線值[22]，清除HCV-RNA治療失敗與干擾素誘導(dǎo)的抑郁有關(guān)，但治療誘導(dǎo)精神癥狀的危險(xiǎn)性尚未被確定[23-24]。在這種情況下，5-HT、去腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑安非他酮和莫達(dá)非尼，可以改善抑郁導(dǎo)致的情緒和植物神經(jīng)紊亂癥狀[25]。雖預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥目前仍有質(zhì)疑[26]，但在患者伴有亞臨床抑郁情緒、輕度認(rèn)知障礙、悲傷和睡眠減少時(shí)可以應(yīng)用[27]。

除了抑郁癥，HCV感染與社會(huì)邊緣化、家庭親密關(guān)系障礙、幸福感降低、憤怒、不適當(dāng)?shù)膽?yīng)對(duì)策略和恥辱感有關(guān)[29]。目前對(duì)HCV相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀發(fā)病機(jī)制知之甚少，但其心理因素和社會(huì)因素具有重要作用，乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者很少患有抑郁癥，神經(jīng)精神癥狀應(yīng)該與病毒本身有關(guān)[28]。

3 睡眠-覺(jué)醒障礙

睡眠障礙被定義為一種可以被睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠效率、睡眠總時(shí)間、覺(jué)醒和滿意度評(píng)估的行為。睡眠-覺(jué)醒障礙對(duì)先天免疫有負(fù)面影響，與感染性病原體對(duì)疫苗的反應(yīng)受損，感染急性期的易感性增加和癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[30]。此外， HCV急性和慢性感染的患者常發(fā)生睡眠模式的改變，往往與疼痛和疲勞這樣的“疾病行為”有關(guān)，說(shuō)明免疫系統(tǒng)與大腦的相互作用在調(diào)節(jié)睡眠中過(guò)程中的重要作用。

HCV患者常見(jiàn)的睡眠-覺(jué)醒障礙是晝夜節(jié)律紊亂和失眠障礙。盡管HCV慢性感染患者的睡眠障礙頻繁發(fā)生，但目前對(duì)這方面關(guān)注較少。在最近的一項(xiàng)研究中，應(yīng)用睡眠自評(píng)量表評(píng)估睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠效率和日間功能障礙，再結(jié)合睡眠日記和體動(dòng)儀來(lái)研究HCV感染者的睡眠情況[31]，發(fā)現(xiàn)HCV感染患者的睡眠障礙主要有主觀睡眠質(zhì)量差，睡眠模式改變，夜間活動(dòng)增加、睡眠效率減低、睡眠時(shí)相延遲、日間嗜睡和頻繁的覺(jué)醒，且其日間疲勞與夜間活動(dòng)增加無(wú)明顯相關(guān)[32-33]?？傊哒系K作為HCV感染的肝外表現(xiàn)，增加了患者的情緒負(fù)擔(dān)和疲勞感，同時(shí)也降低了生活質(zhì)量[34]。進(jìn)一步研究需要深入了解其晝夜節(jié)律紊亂的病理生理機(jī)制。

綜上所述，HCV感染的相關(guān)神經(jīng)精神疾病和睡眠-覺(jué)醒障礙降低了患者的生活質(zhì)量，增加了治療的難度。雖然干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療不再是難治型的HCV感染患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[35]， 且新的抗病毒藥日益增多，但仔細(xì)評(píng)估針對(duì)患者最合適的具體臨床治療方案，需要進(jìn)一步的多中心試驗(yàn)，包括識(shí)別新的預(yù)測(cè)因素，治療長(zhǎng)度的新標(biāo)準(zhǔn)，并闡明相關(guān)機(jī)制，避免可能會(huì)導(dǎo)致耐藥病毒變異的出現(xiàn)，以期待一個(gè)安全有效的疫苗出現(xiàn)。

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顧平，Email: gpwh2000@126.com

R749.7

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1004-583X(2017)01-0086-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.022

2016-12-07 編輯:武峪峰