楊 冰，董大偉，趙 穎，辛秀峰，張玉生，徐安定

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 神經內科，廣東 廣州 510632)

?

·綜述·

非心源性缺血性卒中的抗血小板治療

楊 冰，董大偉，趙 穎，辛秀峰，張玉生，徐安定

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 神經內科，廣東 廣州 510632)

非心源性缺血性卒中(non-cardiogenic ischemic stroke，NCIS)是一種高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的神經系統(tǒng)疾病， 已成為全球性公共衛(wèi)生問題。基于既往的研究和薈萃分析結果，抗血小板治療已奠定了在缺血性腦卒中急性期及長期二級預防治療中的基石地位?？寡“逅幬锏倪x擇及治療方案的制定成為近年研究的熱點。本文就各種抗血小板藥物的作用機制，及其在NCIS急性期和二級預防的療效和安全性方面進行概述， 探討各種抗血小板藥物及治療方案在未來臨床應用中的潛力。

卒中；缺氧缺血， 腦；血小板聚集抑制劑

腦卒中是全球發(fā)病率較高的疾病之一，可分為出血性和缺血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中占75%以上[1]。非心源性缺血性卒中(non-cardiogenic ischemic stroke，NCIS)是以動脈粥樣硬化、動脈閉塞及其他因素所致的缺血性腦血管病， 具有高復發(fā)率、致殘率和致死率的特點。抗血小板治療已成為NCIS二級預防的重要治療措施之一，長期治療可使血管事件(心肌梗死、腦卒中和血管性死亡)發(fā)生率降低22%[2]。本文將重點闡述目前抗血小板治療的研究進展及其在二級預防中的作用。

1 抗血小板治療在非心源性缺血性卒中二級預防中的作用

非心源性缺血性卒中的血栓形成過程是動脈粥樣斑塊的破裂或侵蝕， 引起血小板的激活、黏附、聚集及內源性凝血系統(tǒng)的激活。2014年發(fā)表的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南》(后簡稱“中國卒中二級預防指南”)及《美國心臟協(xié)會/美國腦卒中協(xié)會(AHA/ASA)卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)二級預防指南》(后簡稱“美國AHA/ASA卒中二級預防指南”)均肯定了抗血小板治療在NCIS二級預防中的地位。兩指南中對于NCIS或TIA患者，均推薦口服抗血小板藥物而非抗凝藥物， 以預防腦卒中復發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生(I級推薦， A級證據)[3-4]。2016年中國卒中學會發(fā)布的《高危非致殘性缺血性腦血管事件(HR-NICE)診療指南》對非心源性HR-NICE患者給予了相似建議(Ⅰ級推薦， A級證據)[5]。多項大型臨床試驗和meta分析的結果也證實抗血小板藥物可降低腦卒中、血管事件再發(fā)風險。近年隨著新型抗血小板藥物的研發(fā)和治療方案的優(yōu)化， NCIS患者的預后將得到進一步的改善。

2 當前常用的抗血小板藥物

抗血小板的治療主要是針對血小板黏附、聚集、釋放等過程進行干預，以達到抗血小板聚集的目的。

2.1 環(huán)氧化酶-1(COX-1)抑制劑 阿司匹林主要通過抑制COX-1的活性， 減少血栓素A2(TXA2)的產生， 從而達到抑制血小板活化和聚集的目的。2014年Cochrane協(xié)作網的系統(tǒng)回顧中對8項臨床研究(n=41 483)進行meta分析。結果顯示， 在腦卒中發(fā)作48小時內開始口服阿司匹林160～300 mg/d，可顯著降低23%的缺血性腦卒中復發(fā)風險(P<0.001)[6]。另一項阿司匹林與安慰劑相比用于長期二級預防治療的meta分析提示可顯著降低腦卒中(出血性或缺血性腦卒中)風險達15%[7]。有數據顯示6%～26%的患者存在“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林無反應”，其發(fā)生致死性或非致死性血管事件的風險可提高約4倍[8]，因此，聯合應用其他抗血小板藥物是合乎邏輯和有希望的方法。

2.2 二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑

2.2.1 氯吡格雷 屬于噻吩并吡啶類藥物，是一種前體藥物。氯吡格雷活性代謝產物與血小板表面的ADP受體不可逆結合，從而抑制血小板聚集。CAPRIE研究表明[9]，氯吡格雷75 mg/d治療后的血管事件(缺血性腦卒中、心肌梗死或血管性死亡)發(fā)生率顯著低于阿司匹林325 mg/d(P=0.043)，但腦卒中亞組分析結果顯示，兩治療組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.26)。一項meta分析結果顯示，氯吡格雷較安慰劑降低32%腦卒中復發(fā)風險，但復發(fā)率仍有8.5%[10]。其原因可能與氯吡格雷抵抗相關，其發(fā)生率高達31%[11]。亞洲人群中CYPC19慢代謝型的攜帶率遠遠高于歐美人群。

2.2.2 普拉格雷 屬于噻吩并吡啶類藥物，為一種前體藥物。普拉格雷活性代謝產物與P2Y12受體不可逆的結合以達到抗血小板聚集的作用。普拉格雷的抗血小板作用強于也快于氯吡格雷，但其出血風險較高(P=0.03)[12]。TRITON-TIMI 38研究中對腦卒中/TIA亞組人群分析顯示，普拉格雷較氯吡格雷提高主要終點事件(包括心血管死亡、非致死性腦卒中或非致死性腦卒中)發(fā)生的傾向(P=0.15)[12]。目前，普拉格雷尚缺乏在缺血性腦卒中患者中進行的大型臨床研究，僅在歐美獲準用于急性冠脈綜合征(ACS)患者。

2.2.3 替格瑞洛 屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)藥物。替格瑞洛與血小板膜表面的P2Y12受體可逆性結合，抑制ADP介導的血小板聚集，且不受CYP2C19基因型的影響。在與氯吡格雷比較抗血小板效應的ONSET/OFFSET研究中，替格瑞洛起效更快、作用更強，一旦撤藥后血小板功能恢復更快的優(yōu)勢[13]。目前，替格瑞洛用于NCIS患者的證據仍十分有限。在PLATO研究的腦卒中/TIA亞組(n=1 152)分析中，替格瑞洛較氯吡格雷有降低主要終點事件(19% vs 21%，P=0.84)和死亡(8% vs 13%)的傾向[14]。2016年SOCRATES研究顯示替格瑞洛與阿司匹林治療急性缺血性腦卒中或TIA患者的主要終點事件(包括出血性腦卒中或缺血性腦卒中、心肌梗死及死亡)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)。但在次要終點探索分析中中，替格瑞洛顯著降低缺血性腦卒中復發(fā)13%(P=0.046)[15]。

2.2.4 坎格雷洛 是一種靜脈給藥的可逆的P2Y12受體拮抗劑，適用于需行急診手術尤其是急診冠脈搭橋的ACS患者。目前，其尚缺乏用于缺血性腦卒中二級預防的大型臨床試驗，因此其療效和安全性有待研究證明。

2.3 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 作為血小板活化和聚集反應的最后通路， 活化后GP Ⅱb/ Ⅲa受體與纖維蛋白原結合，從而使血小板相互聯結。現有的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑主要有替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗。2015年《中國急性缺血性腦卒中早期血管內介入診療指南》中建議對取栓后再閉塞或者急性支架內血栓形成的患者，可選擇動脈或靜脈途徑使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑[16]。

2.3.1 阿昔單抗 是Fab片段的重組體。2014年Ciccone等[17]對4項研究阿昔單抗治療急性腦卒中患者的數據進行了meta分析。結果顯示，其未能降低遠期的死亡率及致殘率(OR=0.97)，且增加了癥狀性顱內出血的風險(OR=4.6)。

2.3.2 依替巴肽 屬于肽類拮抗劑。Pancioll等[18]證實急性缺血性腦卒中患者聯合靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和依替巴肽較單用rt-PA的安全性良好，但需要Ⅲ期臨床試驗進一步驗證其有效性。

2.3.3 替羅非班 屬于非肽類拮抗劑，與GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結合。SETIS研究顯示，在美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分為5～25分的急性腦卒中患者中，替羅非班相較于阿司匹林并未增加患者顱內出血的風險，也未進一步改善患者預后[19]。Li等[20]在急性缺血性卒中患者靜脈注射rt-PA后早期聯合替羅非班的研究顯示，聯合rt-PA和替羅非班似乎是安全的，并具有潛在的有效性，但需進一步的臨床試驗去驗證。

2.4 磷酸二酯酶抑制劑 通過抑制磷酸二酯酶活性，升高血小板環(huán)磷酸腺苷的水平，從而抑制血小板聚集，代表藥物有雙嘧達莫、西洛他唑等。

2.4.1 雙嘧達莫 在缺血性腦卒中二級預防中的應用主要是與阿司匹林的聯合應用。EARLY研究結果提示，與腦卒中/TIA發(fā)生7天后啟動緩釋雙嘧達莫聯合阿司匹林治療相比，24小時內早期啟動治療有降低血管事件風險的趨勢(10% vs 15%，P=0.20)[21]。

2.4.2 西洛他唑 CASISP研究結果發(fā)現，西洛他唑較阿司匹林降低各種腦卒中發(fā)生的趨勢(P=0.185)[22]。由于西洛他唑缺乏在非亞洲人群中的研究，因此美國AHA/ASA卒中二級預防指南并未推薦西洛他唑。而中國卒中二級預防指南則明確推薦其可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療[3]。

2.5 蛋白酶激活(PARs)受體-1拮抗劑 PAR-1受體是凝血酶的主要受體，可介導凝血酶活化血小板等多種生物學效應。TRA 2 °P-TIMI 50研究顯示，Vorapaxar可顯著降低缺血性腦卒中發(fā)生的風險(P<0.001)，但增加出血性腦卒中的風險(P=0.049)[23]。

3 非心源性缺血性卒中抗血小板二級預防的策略：單用 vs 聯合

盡管抗血小板在NCIS和TIA急性期及二級預防治療的作用十分突出，但由于抗血小板效力不足或抵抗等問題，總體預防療效并不理想。而血小板的激活有多種途徑， 因此雙聯抗血小板治療有望減少缺血性血管事件的發(fā)生。對于NCIS患者抗血小板二級預防到底是單用還是聯合仍是當前熱點。目前被中國和美國AHA/ASA卒中二級預防指南推薦用于非心源性缺血性卒中患者的雙聯抗血小板治療方案包括：阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林+緩釋型雙嘧達莫[3-4]。

3.1 氯吡格雷聯合阿司匹林 VS 阿司匹林或氯吡格雷 現已有多項隨機對照研究比較了氯吡格雷聯合阿司匹林與阿司匹林或氯吡格雷單藥用于腦卒中二級預防的療效和安全性。CHANCE研究結果發(fā)現，在高危急性非致殘性腦血管事件人群中，氯吡格雷聯合阿司匹林較阿司匹林單藥治療可顯著降低90天的腦卒中復發(fā)風險(P<0.001)，而不增加中、重度出血發(fā)生率(P=0.73)[24]。皮質下小腦卒中二級預防(SPS3)研究中，氯吡格雷聯合阿司匹林(325 mg/d)與阿司匹林單藥治療組的缺血性腦卒中(P=0.13)、致殘或致死性腦卒中(P=0.79)的復發(fā)率無明顯差異，但聯合組的出血(P<0.001)和死亡(P=0.004)風險均顯著增加[25]。

MATCH研究顯示在近期缺血性腦卒中/TIA高危患者中，隨訪3.5年后發(fā)現后阿司匹林聯合氯吡格雷的主要終點事件(包括缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡和因急性缺血事件再住院)與氯吡格雷單藥治療差異無統(tǒng)計學意義(P=0.244)， 但卻增加了大出血(P<0.0001)和致命性出血(P<0.0001)的風險[26]。系統(tǒng)分析數據表明，短程阿司匹林聯合氯吡格雷較單藥治療療效更顯著且不增加出血風險[27]。因此中國和美國AHA/ASA卒中二級預防指南中均推薦，NCIS患者早期短程使用阿司匹林聯合氯吡格雷，此后長期阿司匹林或氯吡格雷單藥治療[3-4]。

3.2 阿司匹林聯合雙嘧達莫 VS 阿司匹林 對6項臨床研究的薈萃分析證明[28]，阿司匹林與雙嘧達莫聯合組的血管性死亡、非致死性腦卒中或非致死性急性心肌梗死的復發(fā)風險降低18%，但聯合治療組有較多患者無法耐受不良反應 ( 主要是頭痛 ) 而終止治療。迄今為止，雙嘧達莫單藥治療并未被指南推薦用于NCIS的二級預防治療。中國和美國AHA/ASA卒中二級預防指南均推薦，阿司匹林(25 mg)+緩釋型雙嘧達莫(200 mg)2次/d作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物[3-4]。

4 結語

對于非心源性缺血性卒中患者而言，從急性期的靜脈溶栓、血管內治療以及長期的二級預防諸多情況下均面臨著抗血小板藥物的選擇及單藥抗血小板或雙聯抗血小板方案的制定。對于急性期靜脈溶栓后的抗血小板用藥方案，尚無指南推薦；血管內治療及長期二級預防，指南均有明確推薦。非心源性缺血性卒中患者復發(fā)率較高，可能與抗血小板藥物單藥效力不足、患者應答不佳及現行的抗血小板治療策略選擇局限有關。未來需要尋求更高效、低風險的治療方案，如研發(fā)新型抗血小板藥物；發(fā)現合理的配伍聯合方案；建立血小板功能檢測的全球公認指標等。近年來涌現了不少新型抗血小板藥物，如替羅非班，有望彌補rt-PA靜脈溶栓后抗血小板藥物選擇的空窗期，以減少再發(fā)血栓的概率和增加良好預后比例，但需要更多的循證依據；替格瑞洛則有望成為缺血性腦卒中患者特別是亞洲人群的新選擇。期待更多大型的RCT研究，有助于發(fā)現新型抗血小板藥物在非心源性缺血性卒中二級預防中的價值。

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國家自然科學基金(81671167和81171084)；廣東省自然科學基金(2014A030313384)；廣州市科技計劃項目(2014Y2-00505和201508020004)資助。

徐安定，Email：tlil@jnu.edu.cn

R743

A

1004-583X(2017)01-0082-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.021

2016-12-06 編輯:王秋紅