曹立平，劉 佳，丁靜賢，呂文君，王如容

(武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213161)

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·短篇論著·

碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)合并白細(xì)胞減少的療效

曹立平，劉 佳，丁靜賢，呂文君，王如容

(武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213161)

選擇120例甲亢合并白細(xì)胞減少癥患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組(n=60)和對(duì)照組(n=60)，兩組患者均口服甲巰咪唑，在此基礎(chǔ)上，觀察組患者口服碳酸鋰片。比較兩組患者治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和促甲狀腺素(TSH)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平，并分析兩組患者治療后的不良反應(yīng)及臨床有效率。結(jié)果顯示，碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢合并白細(xì)胞減少癥可改善患者白細(xì)胞水平和甲狀腺激素水平，具有明顯的臨床療效。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥；白細(xì)胞減少；碳酸鋰；甲巰咪唑

甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)病，其發(fā)病是由甲狀腺合成釋放過(guò)多的甲狀腺激素引起，可引起患者出現(xiàn)心悸、出汗、進(jìn)食和便次增多及體質(zhì)量減少等癥狀[1-3]。目前甲亢的治療方法包括抗甲狀腺藥物治療、放射碘治療和手術(shù)治療。由于放射碘治療和手術(shù)治療均屬于破壞性治療[4]，因而抗甲狀腺藥物治療成為甲亢患者首選的治療方法，臨床療效顯著。但抗甲狀腺藥物在治療的同時(shí)也可能引起過(guò)敏、肝功能受損和白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[5-6]。據(jù)報(bào)道，碳酸鋰是甲亢患者出現(xiàn)對(duì)抗甲狀腺藥物白細(xì)胞減少或無(wú)效時(shí)的輔助藥物[7]。本研究采用碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢合并白細(xì)胞減少患者，分析其治療效果及對(duì)甲狀腺激素水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2012年7月至2016年7月我院內(nèi)分泌科門(mén)診及住院的甲亢合并白細(xì)胞減少癥患者120例，男66例，女54例，平均年齡(30.6±4.2)歲，平均病程為(4.6±2.7)月。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分為觀察組(n=60)和對(duì)照組(n=60)，兩組平均年齡、性別、病程、疾病嚴(yán)重程度等一般臨床資料均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲亢西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于3.0×109/L且小于4×109/L；②年齡20～70歲；③經(jīng)醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)；④患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺明顯腫大并壓迫鄰近器官；②伴病毒性肝炎及心、肝、腎及造血系統(tǒng)等功能異常者；③對(duì)甲巰咪唑及碳酸鋰過(guò)敏者；④處于妊娠期及哺乳期婦女。1.3 治療方法 兩組患者口服甲巰咪唑，10 mg/次，3次/d，患者病情穩(wěn)定后，劑量減半(5 mg/次)，3次/d。同時(shí)，觀察組患者口服碳酸鋰，0.50 g/d，3次/d，患者病情穩(wěn)定后，劑量減半(0.25 g/d)，3次/d，療程為3個(gè)月。治療期間出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×109/L的患者則退出研究。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①白細(xì)胞計(jì)數(shù)：采用血液分析儀法檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)；②采用電化學(xué)發(fā)光法分別檢測(cè)游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和促甲狀腺素(TSH)；采用包被放射受體分析法檢測(cè)血清中促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平；③觀察兩組治療的顯效率、有效率、無(wú)效率及總有效率[9]；④觀察兩組治療前后的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 白細(xì)胞變化 治療前，兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于正常范圍，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)在不同時(shí)間點(diǎn)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯上升趨勢(shì)，且在不同時(shí)間點(diǎn)差異與治療前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈下降趨勢(shì)，治療2個(gè)月和治療3個(gè)月的白細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前相比明顯降低(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01；與治療前比較，#P<0.05

2.2 甲狀腺激素水平和TRAb水平 治療前，兩組FT4、FT3、TSH和TRAb水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FT4、FT3和TRAb水平均明顯降低，TSH水平明顯升高，與治療前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后觀察組者FT4、FT3、TSH和TRAb水平改善程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后甲狀腺激素水平和TRAb水平的比較±s)

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 不良反應(yīng)和臨床療效比較 在治療的過(guò)程中，兩組均出現(xiàn)瘙癢、便秘、皮疹等不良反應(yīng)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%， 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.3%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.563，P>0.05)，兩組均無(wú)肝腎功能異常反應(yīng)。治療后，6例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×109/L退出研究，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組有效率。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：Z=2.281，P<0.05

3 討 論

甲亢由多種原因引起的甲狀腺激素分泌過(guò)多所致的一組常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病， 隨著生活方式的改變及生活節(jié)奏的加快，近年來(lái)，甲亢的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[10-12]。目前，甲亢的治療主要是抗甲狀腺藥物治療、放射碘治療和手術(shù)治療，其中抗甲狀腺藥物治療是甲亢患者首選的治療方法[13-14]。甲巰咪唑作為抗甲狀腺藥物的一線治療藥物至今仍被廣泛應(yīng)用于甲亢的臨床治療中，其可抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，進(jìn)而改善甲亢患者的癥狀[15-16]。甲巰咪唑在治療甲亢的同時(shí)可引起藥物的不良反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、皮膚瘙癢和皮疹[17]。近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，碳酸鋰可引起甲狀腺功能減退及外周血白細(xì)胞數(shù)增加，其作用機(jī)制被認(rèn)為與鋰可聚集于甲狀腺細(xì)胞，進(jìn)而在多個(gè)環(huán)節(jié)中影響甲狀腺激素的代謝有關(guān)，如改變甲狀腺球蛋白的分子結(jié)構(gòu)、阻礙碘化甲腺酪氨酸的耦聯(lián)、抑制TSH對(duì)甲狀腺細(xì)胞的興奮作用，目前已成為當(dāng)甲亢患者對(duì)硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物過(guò)敏、無(wú)效或合并白細(xì)胞減少時(shí)的一種治療選擇[18]。

本研究將碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑應(yīng)用于甲亢合并白細(xì)胞減少患者，結(jié)果顯示經(jīng)碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療的患者治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著的上升趨勢(shì)，且白細(xì)胞回升至正常水平，而僅進(jìn)行甲巰咪唑治療的患者治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯的下降趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道[19]，甲亢合并白細(xì)胞減少患者經(jīng)碳酸鋰聯(lián)合131I治療后，患者外周血白細(xì)胞數(shù)較治療前顯著提高，與本研究結(jié)果符合，說(shuō)明碳酸鋰可逆轉(zhuǎn)甲巰咪唑治療甲亢引起的白細(xì)胞減少，明顯改善患者的白細(xì)胞水平。文曉琴等[19]將碳酸鋰聯(lián)合131I應(yīng)用于甲亢合并白細(xì)胞減少患者，還發(fā)現(xiàn)在白細(xì)胞升高的同時(shí)，治療2周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后治療組FT4和FT3水平與對(duì)照組比較均明顯降低，本研究對(duì)碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療后甲狀腺素水平的分析結(jié)果也顯示，加用碳酸鋰治療可明顯降低患者的FT4和FT3的水平，避免了甲狀腺激素水平的大幅度波動(dòng)。TRAb是反映甲狀腺患者是否康復(fù)的重要指標(biāo)[20]，本研究?jī)山M經(jīng)治療后TRAb的水平均明顯降低，進(jìn)一步說(shuō)明兩種治療方式均能明顯改善甲亢合并白細(xì)胞減少患者的癥狀，但經(jīng)碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療的患者TRAb水平的改善程度明顯優(yōu)于經(jīng)甲巰咪唑治療的患者，表明碳酸鋰能減少甲狀腺激素的釋放，促進(jìn)甲狀腺功能的恢復(fù)，其聯(lián)合甲巰咪唑?qū)τ诩卓夯颊呖善鸬矫黠@的增效作用。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療的臨床有效率明顯高于經(jīng)甲巰咪唑治療。鋰鹽會(huì)引起腎臟的損傷，血鋰濃度大于1.4 mmol/L可以中毒，對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用應(yīng)作軀體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，肝、腎功能和血、尿常規(guī)，監(jiān)測(cè)血清鋰濃度，但目前的研究顯示，在短時(shí)間內(nèi)(半個(gè)月)小劑量服用碳酸鋰未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[21]。本研究在治療的過(guò)程中，兩組均出現(xiàn)瘙癢、便秘、皮疹等不良反應(yīng)，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)明顯差異，提示在甲亢的治療中加用碳酸鋰無(wú)明顯不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

綜上所述，碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢合并白細(xì)胞減少癥可明顯改善患者白細(xì)胞水平和甲狀腺激素水平， 提高治療的有效率，且不良反應(yīng)小，值得在臨床上推廣。

[1] Kojima N，Sakata S，Nakamura S，et al. Serum concentrations of osteocalcin in patients with hyperthyroidism， hypothyroidism and subacute thyroiditis[J]. J Endocrinol Invest，2014，15(7)：491-496.

[2] Mcdermott MT. Hyperthyroidism[J]. Ann Intern Med，2012，157(1)：ITC1-16.

[3] Sundaresh V，Brito JP，Wang Z，et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves' hyperthyroidism： a systematic review and network meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98(9)：3671-3677.

[4] Ross DS. Radioiodine therapy for hyperthyroidism[J]. N Engl J Med，2011，364(6)：542-550.

[5] 邵建政. 抗甲狀腺藥物和放射性碘對(duì)治療Graves病療效的觀察與評(píng)價(jià)[J]. 臨床薈萃， 2013，28(12)：1411-1412.

[6] 劉超，蔣琳. 抗甲狀腺藥物治療Graves病的再認(rèn)識(shí)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2011，31(7) ：523-526.

[7] 鄭仁東，劉超. 碳酸鋰在甲狀腺功能亢進(jìn)癥中的臨床應(yīng)用[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐，2014，29(3)：229-231.

[8] 馮玨. Graves'甲狀腺功能亢進(jìn)癥的正確診斷與規(guī)范化治療[J]. 臨床薈萃，2016，31(3)：233-236.

[9] 王晶，劉哲. 碳酸鋰聯(lián)合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床研究[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2015，30(11)：1395-1397.

[10] 袁園，衛(wèi)紅艷，劉萍，等. 甲狀腺功能亢進(jìn)對(duì)骨代謝影響[J]. 臨床薈萃，2012，27(3)：206-209.

[11] 秦靜，李玉姝，滕衛(wèi)平. Graves病與甲狀腺癌關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2015，35(4)：367-369.

[12] Brandt F，Green A，Hegedüs L，et al. A critical review and meta-analysis of the association between overt hyperthyroidism and mortality[J]. Eur J Endocrinol，2011， 165(4)：491-497.

[13] 楊曉飛，關(guān)守萍. 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者抗甲狀腺藥物治療依從性現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J]. 護(hù)士進(jìn)修雜志，2015，30(3)：215-217.

[14] Vissenberg R， van den Boogaard E， van Wely M，et al. Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy：A systematic review[J]. Hum Reprod Update，2012，18(4)：360-373.

[15] Kruljac I， Solter D， Vrkljan AM， et al. Remission of Graves' disease is not related to early restoration of euthyroidism with high-dose methimazole therapy[J]. Endocr Res， 2014，40(1)：1-4.

[16] 徐崢，蔡倩，路敏，等. 甲巰咪唑致肝損傷的特點(diǎn)、機(jī)制及防治研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房， 2014，20(8)：763-766.

[17] 辛傳偉，楊秀麗. 甲巰咪唑致粒細(xì)胞減少和肝損害及皮疹1例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011， 30(7)：910-910.

[18] 吳藝捷. 碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的利與弊[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013， 29(5)：355-356.

[19] 文曉琴，歐陽(yáng)良，胡健康，等. 碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥的效果分析[J]. 天津醫(yī)藥，2014，42(8)：782-785.

[20] 孫琦婷，趙德善，耿會(huì)霞，等. TRAb對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者131I治療后早發(fā)甲狀腺功能減退癥預(yù)后的影響[J]. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2012，32(4)：300-301.

[21] 譚維琴， 楊士軍， 崔建和，等. 探討碳酸鋰聯(lián)合131I在治療婦女Graves病的療效[J]. 江蘇醫(yī)藥， 2012， 38(1):55-57.

曹立平， Email: caoliping97@163.com

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10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.019

2016-10-17 編輯:王秋紅