應(yīng) 穎，李 蓁，黃海燕，鄒榮鑫，李曉可，陳 勇

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 310000；2.寧波市第二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 寧波 315010)

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·論著·

P2RX7基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)及高尿酸血癥的相關(guān)性

應(yīng) 穎1，李 蓁1，黃海燕1，鄒榮鑫1，李曉可1，陳 勇2

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 310000；2.寧波市第二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，浙江 寧波 315010)

目的 探討P2RX7基因的五個位點(rs2230911， rs208294， rs435309， rs1718119和rs3751143)的單核苷酸多態(tài)性與寧波地區(qū)漢族男性原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病和高尿酸血癥的相關(guān)性。方法 男性原發(fā)性痛風(fēng)患者293例、男性高尿酸血癥患者187例和男性健康對照者269例，用SNaPshot SNP分型技術(shù)對P2RX7基因五個位點的基因型進(jìn)行檢測。用Logistic回歸來評估基因型與疾病的易感性程度。對各組基因型均進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗，用SHEsis軟件對SNP位點進(jìn)行連鎖不平衡檢驗，并進(jìn)行單倍型分析。結(jié)果 P2RX7基因rs2230911，rs208294和rs1752809三個位點在研究人群中符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(P>0.05)。其中原發(fā)性痛風(fēng)和健康對照組基因型頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，且原發(fā)性痛風(fēng)組等位基因rs2230911-G的頻率明顯高于健康對照組(OR =1.755，95%CI=1.278～2.410，P<0.01)；在顯性模型中，原發(fā)性痛風(fēng)的基因型(CG+GG)頻率明顯高于健康對照組(OR=1.876，95%CI=1.303～2.701，P=0.001)。結(jié)論 P2RX7基因rs2230911位點單核苷酸多態(tài)性可能與寧波地區(qū)漢族男性原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病相關(guān)，等位基因G是痛風(fēng)發(fā)病的危險因素。該研究為原發(fā)性痛風(fēng)的診療提供了可能的新靶點。

痛風(fēng)；高尿酸血癥；P2RX7；多態(tài)性， 單核苷酸

原發(fā)性痛風(fēng)是指由于單鈉尿酸鹽(monosodium urate， MSU)晶體沉積在關(guān)節(jié)及周圍結(jié)締組織而引起的炎癥反應(yīng)。其中，高尿酸血癥是它的發(fā)病基礎(chǔ)[1-2]。流行病學(xué)研究顯示，在很多國家原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率逐年增加[3-4]。在美國，高尿酸血癥和原發(fā)性痛風(fēng)患病率分別為21%和3.9%[5]；而在中國大陸，兩者的患病率分別為13.3%和1.1%[6]。

上述流行病學(xué)資料顯示，并不是所有的高尿酸血癥人群最終都會發(fā)展為原發(fā)性痛風(fēng)。亦有文獻(xiàn)報道，在一些無癥狀性高尿酸血癥人群中，用雙能源CT能發(fā)現(xiàn)有MSU晶體的沉積[7]。近年來，家系分離分析研究亦發(fā)現(xiàn)原發(fā)性痛風(fēng)是一種多基因遺傳病[8]，全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)通過掃描整個基因組的各個單核苷酸多態(tài)性(SNP)發(fā)現(xiàn)，有眾多基因與原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病相關(guān)[9-11]。我們經(jīng)過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)P2RX7基因單核苷酸多態(tài)性(rs2230911，rs208294，rs435309等)可能影響IL-1β的活化，從而在原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[12]。因此，本研究的目的是探討在寧波地區(qū)漢族男性人群中P2RX7基因單核苷酸多態(tài)性(rs2230911，rs208294，rs435309，rs1718119和rs3751143)與原發(fā)性痛風(fēng)及高尿酸血癥的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集來自2015年7月至2016年7月就診于寧波市第二醫(yī)院的門診、住院患者和健康體檢者，其中原發(fā)性痛風(fēng)患者共293例，平均年齡為(50.9±14.6)歲；高尿酸血癥患者共187例，平均年齡為(39.5±14.4)歲；健康對照者共269例，平均年齡為(44.8±10.9)歲；均為中國漢族男性。原發(fā)性痛風(fēng)均符合1977年ACR制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；高尿酸血癥均滿足男性血尿酸(UA)>420 μmol/L(7.0 mg/dl)；健康對照組均排除痛風(fēng)、高尿酸血癥及其家族史。3組納入樣本均排除其他風(fēng)濕性疾病、癌癥、嚴(yán)重腎病病史，且所選的人群之間亦均無血緣關(guān)系。本研究已通過寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院寧波市第二醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)，在實施中遵守赫爾辛基宣言的倫理準(zhǔn)則，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 方法 收集靜脈血至2% EDTA管中。用QIAamp DNA試劑盒(Qiagen公司，德國希爾登)提取全基因組DNA，并置于-80 ℃冰箱保存。用Primer 5.0軟件對P2RX7基因的5個單核苷酸多態(tài)性(rs2230911，rs208294，rs435309，rs1718119和rs3751143)進(jìn)行引物設(shè)計，SNaPshot方法進(jìn)行基因分型，ABI3730測序儀進(jìn)行基因分型檢測及GeneMapper 4.0軟件進(jìn)行測序結(jié)果分析。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料和生化指標(biāo)的比較 3組年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(CREA)、UA、葡萄糖(GLU)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)和白細(xì)胞(WBC)計數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組臨床資料和生化指標(biāo)的比較

2.2 3組基因型和等位基因的比較 經(jīng)HWE平衡檢驗，3組P2RX7 rs2230911，rs208294和rs435309處于遺傳平衡，具有群體代表性(P>0.05)。其中P2RX7 rs2230911的基因型和等位基因頻率在3組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.281，P=0.010和χ2=12.252，P=0.002)。原發(fā)性痛風(fēng)組與健康對照組比較，基因型和等位基因頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.062，P=0.002和χ2=12.258，P<0.01)，且原發(fā)性痛風(fēng)的等位基因G頻率明顯高于健康對照組(OR=1.755，95%CI=1.278～2.410，P<0.01)。但是，其余兩個位點(P2RX7 rs208294和rs435309)基因型或等位基因頻率3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。將P2RX7 rs2230911進(jìn)行顯性模型CC/(CG+GG)和隱性模型(CC+CG)/GG比較，基因型頻率CC/(CG+GG)3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。其中，原發(fā)性痛風(fēng)組的基因型(CG+GG)頻率明顯高于健康對照組(OR=1.876，95%CI=1.303～2.701，χ2=11.582，P=0.001)。見表3。然而，將P2RX7rs208294和rs435309分成顯性模型TT/(TC+CC)或隱性模型(TT+TC)/CC，基因型頻率在3組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 3組rs2230911，rs208294，rs435309，rs1718119和rs3751143基因型和等位基因頻率比較

注：經(jīng)HWE平衡檢驗，3組P2RX7、rs2232911、rs208294和rs435309符合HWE平衡，rs1718119、rs3751143不符合HWE平衡

表3 3組rs2230911，rs208294和rs435309顯性模型和隱性模型基因型頻率的比較

2.3 連鎖不平衡(LD)檢驗和單倍型分析 對3組的3個SNPs位點(rs2230911、rs208294和rs1752809)進(jìn)行連鎖不平衡分析，結(jié)果顯示：3組中各位點之間存在連鎖平衡狀態(tài)(D′在0.014～0.340之間波動，r2在0～0.033之間波動)，不能構(gòu)成符合條件的單倍型(D′>0.8和r2>0.5)，故無須進(jìn)行單倍型分析。

2.4 原發(fā)性痛風(fēng)組P2RX7 rs2230911基因型之間臨床生化資料比較 將P2RX7 rs2230911的基因型分成CC、CG和GG 3組，結(jié)果顯示：CC、CG和GG 之間UA和GLU水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.932，P=0.021和χ2=9.627，P=0.008)。見表4。在顯性模型CC/(CG+GG)中，基因型(CG+GG)GLU水平明顯高于基因型CC(t=-2.620，P=0.010)；在隱性模型(CC+CG)/GG中，基因型GG的UA水平明顯高于基因型(CC+CG)(χ2=-12.183，P=0.030)。但是其他變量在顯性模型和隱性模型中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 原發(fā)性痛風(fēng)組rs2230911基因型與臨床一般資料的比較

3 討 論

P2X7受體由595個氨基酸組成，是嘌呤受體P2X家族中的一員[14-15]，具有陽離子(Na+、K+和Ca2+)選擇性[16]。已有研究發(fā)現(xiàn)，P2RX7基因與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病相關(guān)[17-18]。在原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病中，P2X7受體主要在NF-κB途徑和NALP3炎性體途徑中發(fā)揮重要作用[19-20]。ATP是其唯一的天然激動劑，當(dāng)劇烈運動、寒冷刺激、酗酒及暴飲暴食等導(dǎo)致細(xì)胞外的ATP濃度發(fā)生急劇的變化時，P2X7受體被激活并開放，導(dǎo)致K+外流和Na+和Ca2+內(nèi)流；胞內(nèi)的低鉀狀態(tài)進(jìn)一步激活NALP3炎性體，活化的caspase-1能催化IL-1為成熟的IL-1β，從而導(dǎo)致大量的IL-1β被釋放出胞外[21-25]。

P2RX7基因具有高多態(tài)性，其中位點包括rs2230911，rs208294，rs435309 rs1718119和rs3751143等。在原發(fā)性痛風(fēng)組和健康對照組的比較中，rs2230911位點的基因型(CG+GG)發(fā)生原發(fā)性痛風(fēng)的風(fēng)險是基因型CC的1.876倍，且等位基因G發(fā)生原發(fā)性痛風(fēng)的風(fēng)險是等位基因C的1.755倍。但是，原發(fā)性痛風(fēng)組與高尿酸血癥組比較，該位點的基因型和等位基因頻率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)生與MSU結(jié)晶沉積的程度及時間相關(guān)。在高尿酸血癥組中，有部分患者可能在數(shù)年或者數(shù)月，甚至數(shù)天后發(fā)展為原發(fā)性痛風(fēng)，因此就較容易存在選擇偏倚。這需要我們在后期研究中，對高尿酸血癥組進(jìn)行前瞻性隊列研究，觀察不同基因型發(fā)展為原發(fā)性痛風(fēng)的情況，進(jìn)一步驗證rs2230911-G在原發(fā)性痛風(fēng)中的發(fā)病風(fēng)險。

在P2RX7 rs2230911(T357S或1096C→G)位點中，由于堿基胞嘧啶(C)突變成了鳥嘧啶(G)，從而導(dǎo)致蘇氨酸突變成絲氨酸[26]。其中，等位基因C是原始堿基，而等位基因G是突變堿基，是發(fā)生原發(fā)性痛風(fēng)的危險因素。在HapMap數(shù)據(jù)庫中，中國人群rs2230911-G的等位基因頻率為24.4%，而在本研究中為13.4%，兩者沒有明顯的差異，亦具有中國漢族群體代表性。此外，突變純合型GG和突變雜合型CG患者更容易發(fā)生高血糖，并可能進(jìn)展為糖尿??；而突變純合型GG患者的尿酸水平較高，易導(dǎo)致尿酸鹽腎病及尿酸性尿路結(jié)石。通過此項檢查，我們可以對P2RX7 rs2230911基因型為GG和GC患者進(jìn)行早期干預(yù)，以避免發(fā)展為糖尿病及泌尿道結(jié)石等。

P2RX7 rs208294(His155Tyr，H155Y或489T→G)是指組氨酸突變成酪氨酸，從而改變了P2X7受體胞外的結(jié)構(gòu)域，并影響了受體單元結(jié)構(gòu)的組裝[27]。等位基因C的頻率在HapMap數(shù)據(jù)庫和在本研究中分別為30.5%和40.1%，差異亦不大。Sebastien等[28]指出P2RX7 rs435309(rs1752809，Val76Ala，253T→C)的突變將會導(dǎo)致P2X7受體功能的高度損傷，從而影響了炎癥因子的釋放。這兩個位點在P2X7受體的功能上發(fā)揮著作用，因此可能在原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病中亦起到作用，后期可繼續(xù)對該兩個位點進(jìn)行進(jìn)一步的功能研究。

將上述3個位點(rs2230911，rs208294和rs435309)進(jìn)行連鎖不平衡檢驗發(fā)現(xiàn)，該3個位點在P2RX7基因中位置相距較遠(yuǎn)，相對獨立，不受互相影響，存在連鎖平衡狀態(tài)。因此無法構(gòu)成單倍型，無需進(jìn)行單倍型分析。

Stokes等[29]的實驗證實了P2RX7 rs1718119 (Ala348Thr， A348T 或1068G→A)多態(tài)性會導(dǎo)致IL-1β的釋放。在HapMap數(shù)據(jù)庫中，在中國人群中等位基因A的頻率為12.2%，而在本研究中為2.79%。Gu等[30]發(fā)現(xiàn)rs3751143 (Glu496Ala， E496A 或者 1513A→C)處于P2X7受體的重要區(qū)域，該位點的突變將會導(dǎo)致K+的外流和IL-1β的釋放減少。等位基因G的頻率在HapMap數(shù)據(jù)庫和在本研究中非常接近，分別為21.4%和27.7%。但由于樣本量仍存在偏小，P2RX7 rs1718119和rs3751143單核苷酸多態(tài)性不符合HWE平衡檢驗，樣本無群體代表性，因此本研究未對此兩個位點進(jìn)行基因型和等位基因頻率的分析。

本研究存在著一些不足。首先，雖然P2RX7 rs2230911，rs208294和rs435309 3個位點的樣本符合HWE平衡檢驗，但是仍由于樣本量的不足導(dǎo)致rs1718119和rs3751143的單核苷酸多態(tài)性未能符合HWE平衡檢驗，從而無法進(jìn)行該兩個位點的基因型和等位基因頻率的統(tǒng)計學(xué)分析。第二，所有樣本均來自同一家醫(yī)院，選擇偏倚可能存在。但由于單核苷酸多態(tài)性的分析需要大樣本，因此多個中心的研究尤為困難。第三，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，既往國內(nèi)外無關(guān)于該基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的實驗性報道，因此無法將寧波地區(qū)人群的研究結(jié)果與其他人群進(jìn)行討論比較。第四，P2RX7基因有其他多態(tài)性位點，如rs28360447，rs7958316，rs28360457，rs1653624和rs35933842等可能也與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。最后，在后期研究中，我們?nèi)孕鑼Ω吣蛩嵫Y組進(jìn)行前瞻性隊列研究，對不同基因型的患者進(jìn)行隨訪研究及P2RX7基因產(chǎn)物及IL-1β水平的測定，進(jìn)一步探討P2RX7 rs2230911-G在原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病中風(fēng)險因素。

總之，本研究表明P2RX7 rs2230911單核苷酸多態(tài)性在寧波地區(qū)漢族男性人群中，可能與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，其中等位基因G可能是原發(fā)性痛風(fēng)的危險因素。該研究為原發(fā)性痛風(fēng)的診療提供了可能的新靶點。

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Correlation between P2RX7 gene polymorphism and primary gout and hyperuricemia

Ying Ying1，Li Zhen1，Huang Haiyan1， Zou Rongxin1， Li Xiaoke1， Chen Yong2

1. School of Medicine，Ningbo University， Ningbo 310000， China；2. Department of Rheumatology，Ningbo No. 2 Hospital， Ningbo 315010， China

Chen Yong，Email: nbdeyycy@163.com

Objective To investigate the relationship between P2RX7 gene single nucleotide polymorphisms and primary gout and hyperuricemia in Ningbo Han male population.Methods The genetic distributions of the single nucleotide polymorphisms rs2230911， rs208294， rs435309， rs1718119 and rs3751143 in P2RX7 were detected in 293 primary gout patients， 187 hyperuricemia patients and 269 controls using SNaPshot technology. The susceptibility of genotypes and phenotypes to disease were assessed using logistic regression with odds ratios and 95% confidence interval(CI).The genetic distributions of each group were tested by Hardy-Weinberg equilibrium (HWE). SHEsis soft was used to calculate linkage disequilibrium blocks and haplotype association risk.Results Three SNPs (rs2230911， rs208294 and rs435309) followed the Hardy-Weinberg equilibrium (P>0.05). Compared with the control group， the frequencies of rs2230911 genotypes in patient with primary gout were significantly different (P=0.002). In addition，allele G had a higher frequency in primary gout compared with control (OR=1.755，95%CI=1.278 - 2.410，P<0.001). There was also a higher frequency of genotype (CG+GG) in primary gout compared with control group(OR=1.876，95%CI=1.303 - 2.701，P=0.001). Conclusion P2RX7 rs2230911 might be associated with primary gout risk in Ningbo Han male population. Moreover， allele G might be a susceptibility factor for primary gout. The research provided a new target for primary gout diagnosis and treatment.

gout；hyperuricemia；P2RX7； polymorphism， single nucleotide

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生基金項目(2015KYB346)

陳勇，Email：nbdeyycy@163.com

R589.7

A

1004-583X(2017)01-0059-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.014

2016-11-18 編輯:張衛(wèi)國