白 研，白文元

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腫瘤科， 河北 石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 河北 石家莊 050000)

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·專(zhuān)題·

難治性胃食管反流病的識(shí)別與治療進(jìn)展

白 研1，白文元2

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腫瘤科， 河北 石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 河北 石家莊 050000)

難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)是指標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療 8 周，反流癥狀仍無(wú)緩解的胃食管反流病(gastroesophageal refluxdisease，GERD)。RGERD癥狀特點(diǎn)是接受標(biāo)準(zhǔn)PPI治療后，仍持續(xù)存在嚴(yán)重而頻繁的反流癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，RGERD占GERD的10%～40%，而RGERD中50%是功能性燒心，這部分患者是PPI治療失敗的主要來(lái)源，RGERD常有非酸反流存在。在每日2次PPI治療失敗的GERD患者中，非酸反流與癥狀的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于酸反流。RGERD的機(jī)制概括為兩大方面：PPI治療失敗和PPI抵抗。對(duì)于RGERD的診治目前有亞太共識(shí)，但無(wú)任何一種藥物可以解決PPI治療的失敗，需要具體分析每一位RGERD患者病因，采取個(gè)體化合理治療措施。

胃食管反流；質(zhì)子泵抑制劑；共識(shí)

白文元，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科教授， Members of Asian Barrett's Esophagus Consortium、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)常委、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)消化病學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)常委；中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)和國(guó)家重點(diǎn)臨床專(zhuān)科評(píng)審委員；河北省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)前任主委、河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)主委、河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主委、河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)副主任委員、中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)消化整合醫(yī)學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)消化病防治專(zhuān)項(xiàng)基金會(huì)專(zhuān)家、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、石家莊市醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、石家莊市醫(yī)學(xué)會(huì)消化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主委。河北省科技成果鑒定委員會(huì)專(zhuān)家、河北省醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)專(zhuān)家等。中華消化雜志、中華消化內(nèi)鏡雜志、中華胰腺病雜志、GUT中文版、內(nèi)科急危重癥雜志、胃腸病和肝病學(xué)雜志、胃腸病學(xué)雜志、臨床肝膽雜志、臨床內(nèi)科雜志等編委。

隨著我國(guó)城鄉(xiāng)居民生活方式的改變，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)在我國(guó)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。多數(shù)酸反流所致的GERD癥狀應(yīng)用常規(guī)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療即可達(dá)到有效的控制，但是近年來(lái)臨床上也發(fā)現(xiàn)約有10%～40%的患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8周后仍無(wú)效或癥狀不能完全緩解[1]，因此，有學(xué)者提出了難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)的概念，此類(lèi)患者的共同特點(diǎn)是對(duì)PPI治療效果不佳[2-4]。RGERD是當(dāng)前消化內(nèi)科門(mén)診中最為常見(jiàn)的治療難題之一，近年來(lái)，眾多研究學(xué)者運(yùn)用多種治療方法來(lái)治療該病，但均未取得突出療效[5-6]，那么，我們?cè)谂R床上如何正確識(shí)別RGERD與合理治療呢？現(xiàn)將近年來(lái)此領(lǐng)域的研究進(jìn)展介紹供參考。

1 RGERD定義和病因機(jī)制

2016亞太共識(shí)指出，在常規(guī) PPI 劑量治療至少 8 周反流癥狀仍無(wú)緩解的 GERD 可以定義為對(duì) PPI 耐受的GERD。在亞洲非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)患者中對(duì) PPI 耐受的情況更為常見(jiàn)。RGERD的癥狀會(huì)影響到患者的生活質(zhì)量，包括睡眠和工作[1]。RGERD的主要因素為非酸或弱酸反流。我國(guó)近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素為抑酸不充分和非酸反流，其次為功能性燒心[3]。當(dāng)反流導(dǎo)致食管內(nèi)pH值<4或反流發(fā)生時(shí)食管內(nèi)pH值<4，稱為酸反流；如果當(dāng)反流使食管內(nèi)pH值下降>1，但食管內(nèi)pH 值仍>4則為弱酸反流；當(dāng)反流導(dǎo)致食管內(nèi)pH值上升至>7時(shí)為堿反流。堿反流多因十二指腸-胃-食管反流所致，反流物主要由膽汁組成。需要引起注意的是，弱酸反流與堿反流并非同一概念，有研究發(fā)現(xiàn)，僅10%～15%弱酸反流的反流物中含有膽汁。因反流物pH值受PPI的影響，因此目前尚無(wú)RGERD中非酸和(或)弱酸反流發(fā)生率的結(jié)論性數(shù)據(jù)。有多中心研究表明，在每日2次PPI治療無(wú)效的患者中，18%存在病理性酸反流，41%存在弱酸和(或)非酸反流(僅食管阻抗異常)[7]。雖然酸反流是導(dǎo)致GERD癥狀的主要因素，但是pH聯(lián)合膽汁反流監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，在PPI治療失敗的患者中，約2/3患者的癥狀為非酸反流或膽汁反流所致。

銀監(jiān)會(huì)的相關(guān)規(guī)定中并沒(méi)有明確從事理財(cái)業(yè)務(wù)的商業(yè)銀行的主體資格，實(shí)踐中，各個(gè)商業(yè)銀行、信用社及其分支機(jī)構(gòu)都從事理財(cái)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和銷(xiāo)售，而實(shí)際上有些銀行缺乏專(zhuān)業(yè)的理財(cái)產(chǎn)品銷(xiāo)售人員，有些理財(cái)產(chǎn)品超出了其承擔(dān)能力和風(fēng)險(xiǎn)控制。銀監(jiān)會(huì)可以出臺(tái)關(guān)于不同類(lèi)別理財(cái)產(chǎn)品發(fā)行和銷(xiāo)售的具體標(biāo)準(zhǔn)，符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)要求的方可頒發(fā)對(duì)應(yīng)的理財(cái)產(chǎn)品經(jīng)營(yíng)許可證。

4)王利溥[16]在研究地形對(duì)氣溫和降水的影響時(shí)指出:大氣水汽含量隨海拔增加而減少、地形起伏造成的局地環(huán)流能促進(jìn)上升運(yùn)動(dòng)和地形對(duì)氣流的動(dòng)力抬升作用對(duì)降水影響顯著;地形對(duì)氣溫的影響主要體現(xiàn)在地形對(duì)輻射分布和對(duì)氣流方向、速度的改變。關(guān)于山地地形風(fēng)的分布特點(diǎn),傅抱璞[17]指出,在起伏地形中,由于受局地環(huán)流和地形障礙的影響,即使在非常鄰近的地方,其風(fēng)向也可以很不相同。因此,為了能夠進(jìn)一步探討地形對(duì)氣溫、降水和風(fēng)速等要素的影響,更加精細(xì)、更多樣的地形特征信息的應(yīng)用顯得愈發(fā)重要,這將在今后的研究中做深入探討。

食管pH監(jiān)測(cè)是評(píng)價(jià)RGERD的重要方法。評(píng)價(jià)RGERD患者時(shí)，建議在使用PPI時(shí)行pH監(jiān)測(cè)，可以反映患者癥狀是否因抑酸不足所致，或癥狀是否因酸反流所致。對(duì)于RGERD患者采用每日2次PPI治療時(shí)，pH監(jiān)測(cè)結(jié)果陰性者，往往提示癥狀與酸反流無(wú)關(guān)，此外對(duì)癥狀-反流關(guān)系進(jìn)行分析，也有助于排除食管酸敏感。需要注意的是，傳統(tǒng)pH監(jiān)測(cè)是將pH電極置于食管下括約肌近端5 cm 處，以避免電極在吞咽時(shí)滑入胃內(nèi)。近年來(lái)研究結(jié)果提示，部分GERD 患者鱗柱狀上皮交界處也可有酸暴露(短段反流)，導(dǎo)致傳統(tǒng)pH 檢測(cè)無(wú)法檢出，可能是RGERD無(wú)法被發(fā)現(xiàn)的原因[8]。

2016亞太共識(shí)建議RGERD癥狀診斷可能性[1]見(jiàn)表1。

引起RGERD 發(fā)生的主要誘因包括：①無(wú)法有效抑制胃酸分泌；②持續(xù)性弱酸(或非酸性)反流的存在；③非 GERD 影響因素的存在(如胃腸動(dòng)力問(wèn)題、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、功能性燒心、與腸易激惹綜合征癥狀的重疊等)；④內(nèi)臟高敏感性[1]。

2 RGERD患者食管pH監(jiān)測(cè)和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

非酸和(或)弱酸反流導(dǎo)致GERD癥狀的可能機(jī)制：①反流物對(duì)食管擴(kuò)張作用增強(qiáng)。食管阻抗研究發(fā)現(xiàn)，弱酸和(或)混合反流常合并氣體反流，后者可增加反流物體積，增強(qiáng)食管擴(kuò)張作用，該類(lèi)反流物?？傻竭_(dá)近端食管，近端食管的敏感性高于遠(yuǎn)端食管，導(dǎo)致患者易出現(xiàn)癥狀。②反流物對(duì)食管黏膜的損傷。許多弱酸反流患者反流頻率并無(wú)增加，提示患者的癥狀可能與食管對(duì)反流物的敏感性增高有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，食管內(nèi)灌注含膽汁的弱酸溶液可顯著增加黏膜通透性，增加上皮間隙，人體內(nèi)灌注相同溶液可引起胃灼熱癥狀，上皮間隙增寬是GERD患者食管敏感性增高的重要機(jī)制[8]。

目前研究證實(shí)，RGERD患者食管高動(dòng)力異常的檢出率為16.48%。推測(cè)反流物刺激食管黏膜，食管代償性蠕動(dòng)增強(qiáng)、增快，導(dǎo)致繼發(fā)痙攣性、快速蠕動(dòng)可能是GERD患者發(fā)生高動(dòng)力異常的原因。而本組非反流燒心患者食管高動(dòng)力異常的檢出率高達(dá)31.11%，該組患者并不存在異常反流這一因素，食管高動(dòng)力異常在這些患者中可能呈原發(fā)性。由于食管高動(dòng)力障礙本身存在燒心、胸痛等癥狀，在缺乏食管測(cè)壓結(jié)果的情況下，也可能被誤判為功能性燒心。因此在診斷功能性燒心時(shí)，食管壓力測(cè)定是非常有必要的檢查手段[9]。

除酰胺外，脂肪酸（或甘油酯）與乙二胺等還可以在氧化鋁的催化下高溫進(jìn)一步脫水環(huán)化生成咪唑啉[11]化合物，如：

RGERD患者中食管動(dòng)力異常的比例較高，其中GERD組患者(包括反流性食管炎、NERD酸及NERD弱酸反流患者)以食管下括約肌功能減弱、食管體部運(yùn)動(dòng)減弱為突出特點(diǎn)；非反流相關(guān)燒心患者中除了包含一部分功能性燒心患者外，尚存在較多的食管高動(dòng)力障礙患者。因此， 對(duì)RGERD患者，除了進(jìn)行反流事件的監(jiān)測(cè)外，有必要進(jìn)行食管動(dòng)力功能的分析，并予以相應(yīng)的治療[9]。

倍豐農(nóng)業(yè)集團(tuán)擁有雄厚的資金實(shí)力、扎實(shí)的渠道網(wǎng)絡(luò)、良好的市場(chǎng)口碑。鹽湖工業(yè)股份則擁有得天獨(dú)厚的資源和強(qiáng)大的產(chǎn)品供給能力。兩者合作歷史深遠(yuǎn)且不斷深化，倍豐鹽湖科技的成立是繼山東倍豐參股遼寧北方鹽湖實(shí)業(yè)有限公司后的又一次深度合作。

食管電阻抗檢測(cè)不受反流物pH值影響，多項(xiàng)大樣本多中心24小時(shí)阻抗+pH監(jiān)測(cè)研究證實(shí)，RGERD患者中僅10%～20%存在酸反流，近40%的患者為非酸反流，提示24小時(shí)阻抗+pH監(jiān)測(cè)可證實(shí)約2/3的RGERD患者存在病理性反流。因此，目前認(rèn)為24小時(shí)阻抗+pH 監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)反流事件并鑒別出酸、弱酸和弱堿反流，對(duì)RGERD的診斷和指導(dǎo)治療有重要意義，同時(shí)還可以分析患者癥狀-反流間的關(guān)系，有助于與功能性燒心鑒別。

以施工企業(yè)為例，這類(lèi)企業(yè)的項(xiàng)目環(huán)節(jié)比較復(fù)雜，周期長(zhǎng)，資金投入大，所以根據(jù)這類(lèi)企業(yè)的自身管理需求，就應(yīng)該采用精細(xì)化管理模式，制定精細(xì)化的管理制度。具體來(lái)說(shuō)，可以從成本預(yù)算和成本控制入手，精細(xì)化的企業(yè)的管理經(jīng)濟(jì)管理。例如，企業(yè)管理人員可以先對(duì)施工前期、施工過(guò)程中和施工后續(xù)的環(huán)節(jié)進(jìn)行預(yù)算估計(jì)，結(jié)合具體項(xiàng)目人力、物力、施工材料及施工技術(shù)等實(shí)際情況將預(yù)算資金整理出來(lái)，并制定相應(yīng)的施工管理制度。然后在接下來(lái)的項(xiàng)目實(shí)施中，以施工管理制度為標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)材料管理與人員技術(shù)的管理，以成本預(yù)算為核心把施工的各項(xiàng)成本控制在合理范圍之內(nèi)。

3 RGERD識(shí)別與診斷

RGERD患者抑酸治療不充分，包括PPI劑量不足、患者依從性差和夜間酸突破等。有部分器質(zhì)性和功能性疾病的臨床癥狀與GERD相似，如賁門(mén)失弛緩癥患者因食物咽下障礙，食物滯留于食管內(nèi)發(fā)酵，也可導(dǎo)致燒心癥狀；嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)食管壁可出現(xiàn)胸痛癥狀，不過(guò)在亞洲地區(qū)，嗜酸性食管炎并不是引起RGERD的常見(jiàn)病因；功能性燒心患者因內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏也可引起燒心癥狀；這些癥狀的發(fā)生與酸反流無(wú)關(guān)，PPI治療往往無(wú)效。此外，某些繼發(fā)性因素，如自身免疫病(如系統(tǒng)性硬化癥)、藥物(如NSAID)等也可導(dǎo)致GERD的發(fā)生和PPI療效不佳[8]。

表1 RGERD病因分析與癥狀診斷

對(duì)于RGERD需要進(jìn)一步做哪些檢查？在確定了是否存在服藥依從性的影響后，可以進(jìn)行進(jìn)一步的檢查以更好的了解相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制，包括上消化道內(nèi)鏡檢查(必要時(shí)可聯(lián)合放大內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡以及NBI內(nèi)鏡)、24小時(shí)食管動(dòng)態(tài)pH檢查以及食管內(nèi)壓力測(cè)定，為制定RGERD治療方案提供依據(jù)。

食管膽紅素監(jiān)測(cè)使用Bilitec檢測(cè)可以了解反流物中的膽紅素含量，Barrett食管患者膽紅素增高尤為明顯，雖然多數(shù)膽汁反流與酸反流同時(shí)發(fā)生，酸比膽汁更易誘發(fā)癥狀，但是也有研究表明，部分PPI治療無(wú)效患者癥狀與膽汁反流有關(guān)，巴氯芬可顯著降低十二指腸-胃-食管反流，減少反流物膽紅素含量，緩解癥狀。

4 RGERD治療進(jìn)展

RGERD治療的主要方法包括生活方式的調(diào)整、藥物、手術(shù)和內(nèi)鏡治療等。RGERD的管理路徑[1]見(jiàn)圖1。

改善生活方式對(duì)于治療RGERD可能有幫助。對(duì)于超重或肥胖的患者，控制體質(zhì)量有助于癥狀改善，但此項(xiàng)數(shù)據(jù)仍缺乏長(zhǎng)期隨訪資料的支持。對(duì)于RGERD癥狀持續(xù)的患者而言，PPI 仍是治療基礎(chǔ)?？梢钥紤]增加 PPI 的劑量或者更換另一種 PPI 治療。也可以考慮使用 PPI 聯(lián)合 H2 受體拮抗劑(H2RA)或海藻酸鹽進(jìn)行治療。對(duì)于藥物治療失敗的RGERD患者，手術(shù)治療是一種可以選擇的治療方式，可以根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件和胃腸外科專(zhuān)家術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和水平，考慮選擇腹腔鏡下胃底折疊術(shù)進(jìn)行治療[1，10-20]。

圖1 RGERD的管理路徑

對(duì)于功能性燒心如何治療？可以使用包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和選擇性 5 羥色胺再攝取抑制劑在內(nèi)的抗抑郁藥物進(jìn)行治療，但治療效果在人群中并不一致，需要因人而異個(gè)體化治療。

對(duì)于存在食管外癥狀的患者，且使用 PPI 治療無(wú)效的GERD患者，應(yīng)當(dāng)在進(jìn)行內(nèi)鏡或功能性檢查前優(yōu)先進(jìn)行非GERD因素的病因檢查[1，10-20]。

對(duì)于個(gè)體患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療后，部分患者癥狀未緩解，可能與非酸反流有關(guān)，可加用H2RA，但是H2RA的耐受性限制其應(yīng)用。巴氯芬能降低下食管括約肌一過(guò)性松弛的次數(shù)，但其不良反應(yīng)亦限制了臨床應(yīng)用。傳統(tǒng)的外科手術(shù)，要求苛刻且不良反應(yīng)多，推廣不多。內(nèi)鏡治療彌補(bǔ)了外科手術(shù)的弊端，但技術(shù)上缺乏統(tǒng)一規(guī)范，療效尚不肯定。膈肌生物反饋、胃電起搏、心理干預(yù)、中醫(yī)針灸，均可減少GERD患者對(duì)PPI的依賴，簡(jiǎn)便易行且療效較好，或?qū)⒊蔀镽GERD綜合治療的新熱點(diǎn)[15]。

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Advances in identification and treatment of refractory gastroesophageal reflux disease

Bai Yan1， Bai Wenyuan2

1.Department of Gastroenterology， the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051， China; 2. Department of Gastroenterology， the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051， China

Bai Wenyuan， Email: wenyuanbai@medmail.com.cn

Refractory gastroesophageal reflux disease (RGERD) refers to the use of the standard dose of proton pump inhibitor (PPI) for eight weeks， reflux symptoms still remain no remission of gastroesophageal reflux disease. Symptoms of RGERD are characterized by persistent severe and frequent regurgitation after treatment with standard PPI. RGERD accounts for 10%-40% of GERD， while 50% of RGERD is functional heartburn， which is the main source of PPI failure. RGERD is often associated with non-acid reflux. In patients with GERD who failed twice daily PPI therapy， the association of nonacid reflux with symptoms was much higher than that of acid reflux. The mechanism of RGERD is summarized as two aspects: PPI treatment failure and PPI resistance. RGERD diagnosis and treatment of the current Asia-Pacific consensus indicates that none of the drugs can solve the failure of PPI treatment， a specific analysis of each RGERD etiology is necessary so as to take individual and reasonable treatment.

gastroesophageal reflux; proton pump inhibitors; consensus

白文元，Email：wenyuanbai@medmail.com.cn

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0009-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.003

2016-12-21 編輯:王秋紅