鄧紅梅，劉 敏

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201500)

阿昔洛韋口服治療晚期妊娠生殖器皰疹的血藥濃度和療效評(píng)價(jià)

鄧紅梅，劉 敏

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201500)

目的 評(píng)價(jià)妊娠晚期孕婦口服阿昔洛韋治療生殖器皰疹的臨床療效和分娩期血藥濃度。方法 選擇2010年3月至2015年12月上海市公共衛(wèi)生臨床中心就診的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹23例，從孕期32～36w起口服阿昔洛韋片0.4g/次，3次/d，療程至分娩結(jié)束，胎兒娩出后抽取臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血檢測阿昔洛韋血藥濃度。結(jié)果 20例患者陰道順產(chǎn)，1例胎位不正和2例胎兒宮內(nèi)窘迫改為剖宮產(chǎn)，無1例患者分娩期出現(xiàn)皰疹活動(dòng)，也無1例新生兒發(fā)生HSV感染。臍靜脈血阿昔洛韋血藥濃度濃度為251.38ng/mL，臍動(dòng)脈血為231.57ng/mL，母體靜脈血藥濃度為430.64ng/mL；有60.87%(14/23)的臍靜脈血，47.83%(11/23)臍動(dòng)脈血和17.39%(4/23)母體靜脈血樣本低于阿昔洛韋穩(wěn)態(tài)血藥濃度180ng/mL；母體體重與臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血血藥濃度均無明顯相關(guān)(r值分別為-0.207、0.130、0.164，P值分別為0.381、0.876、0.773，均P>0.05)；分娩時(shí)程與臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血血藥濃度也無相關(guān)性(r值分別為-0.382、0.264、0.139，P值分別為0.076、0.533、0.413，均P>0.05)；末次服藥間隔時(shí)間與臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血血藥濃度均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.584、-0.624、-0.613，P值分別為0.003、0.001、0.002，均P<0.05)。結(jié)論 口服阿昔洛韋無法保證分娩期有效的血藥濃度，而合適的給藥方法和劑量仍需要大量研究。

阿昔洛韋；單純皰疹病毒；妊娠期；血藥濃度

新生兒單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)感染是母體生殖器皰疹(Genital Herpes)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，由HSV血行散播和上行感染引起，在很多國家都屬于突出的公共健康問題[1]。 阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋等是目前治療非妊娠期復(fù)發(fā)性生殖器皰疹最有效的手段，而對于妊娠期生殖器皰疹目前推薦在孕36周時(shí)開始口服阿昔洛韋或伐昔洛韋直至分娩結(jié)束，國內(nèi)外研究對該治療方案療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明孕婦臨床癥狀復(fù)發(fā)率和病毒脫落率明顯改善[2]。阿昔洛韋的預(yù)防效果與血藥濃度相關(guān)，而目前只有晚期妊娠患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[3]，分娩時(shí)母體和胎兒阿昔洛韋血藥濃度目前尚未不明確。由于分娩時(shí)阿昔洛韋的口服療程通常會(huì)暫停，而一旦藥物的療程中斷將會(huì)為HSV在分娩期復(fù)制提供可能，因此分娩期血藥濃度對評(píng)估阿昔洛韋的實(shí)際預(yù)防效果有重要意義。為明確口服阿昔洛韋在分娩期血藥濃度，本研究納入我院部分患者進(jìn)行血樣分析，為臨床決策提供更充分的依據(jù)。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2010年3月至2015年12月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心就診分娩的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹孕婦，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～35歲，孕期32～36w；②臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查符合復(fù)發(fā)性生殖器皰疹診斷，病史>1年；③孕期產(chǎn)檢正常，無妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等嚴(yán)重合并癥；④不合并其他性傳播性疾病(如淋病、梅毒、艾滋病等)；⑤無阿昔洛韋過敏史或過敏體質(zhì)；⑥了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的孕婦23例，年齡21～33歲，平均27.5±3.6歲，孕期33.8±2.8w，生殖器皰疹病史14～27個(gè)月，平均20.8±5.3個(gè)月。

1.2治療方法

所有孕婦從入組開始給予阿昔洛韋片(0.1g/片，國藥準(zhǔn)字H44021631)，0.4g/次，3次/d，療程至分娩結(jié)束，但分娩開始后不再強(qiáng)制要求服藥。

1.3檢測方法

分娩結(jié)束后即刻從臍帶中抽取臍靜脈和臍動(dòng)脈血，從孕婦肘靜脈中抽取靜脈血各4mL，血標(biāo)本置于肝素化試管中，3 500r/min。離心10min，分離血漿-70℃保存至測定。阿昔洛韋血藥濃度采用全自動(dòng)毛細(xì)管電泳系統(tǒng)(型號(hào)FSv2-CE，由美國AATI生產(chǎn))，定量極限為20ng/mL。紫外分析采用紫外檢測器(EMC-UVCE10，北京艾美林科技有限公司生產(chǎn))，檢測波長254nm，標(biāo)準(zhǔn)曲線外標(biāo)法定量阿昔洛韋血藥濃度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；不同因素與阿昔洛韋血藥濃度相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

共23例生殖器皰疹孕婦納入研究，所有患者均能按照給藥方案進(jìn)行治療，只有5例患者在第一產(chǎn)程服用最后一次藥物，其余均在第一產(chǎn)程開始前停止服藥。20例患者陰道順產(chǎn)，3例患者因胎位不正(1例)和胎兒宮內(nèi)窘迫(2例)改為剖宮產(chǎn)。無1例患者分娩期出現(xiàn)皰疹活動(dòng)，也無1例新生兒發(fā)生HSV感染。

2.2阿昔洛韋血藥濃度

臍靜脈血阿昔洛韋血藥濃度濃度為251.38±103.41ng/mL，臍動(dòng)脈血為231.57±89.24ng/mL，母體靜脈血藥濃度為430.64±135.37 ng/mL；有60.87%(14/23)的臍靜脈血，47.83%(11/23)臍動(dòng)脈血和17.39%(4/23)母體靜脈血樣本低于已知的阿昔洛韋穩(wěn)態(tài)血藥濃度180ng/mL。

2.3阿昔洛韋血藥濃度影響因素分析

母體體重與臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血血藥濃度均無明顯相關(guān)(r值分別為-0.207、0.130、0.164，P值分別為0.381、0.876、0.773，)；分娩時(shí)程與臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血血藥濃度也無相關(guān)性(r值分別為-0.382、0.264、0.139，P值分別為0.076、0.533、0.413，均P>0.05)；末次服藥間隔時(shí)間與臍靜脈血、臍動(dòng)脈血和母體靜脈血血藥濃度均相關(guān)(r值分別為-0.584、-0.624、-0.613，P值分別為0.003、0.001、0.002，均P<0.05)，見圖1、圖2、圖3。

圖1 末次服藥間隔與臍靜脈血血藥濃度相關(guān)性

Fig. 1 The correlation between last dose interval and plasma concentration in umbilical venous blood

圖2 末次服藥間隔與臍靜脈血血藥濃度相關(guān)性

Fig. 2 The correlation between last dose interval and plasma concentration in umbilical artey blood

圖3 末次服藥間隔與臍靜脈血血藥濃度相關(guān)性

Fig. 3 The correlation between last dose interval and plasma concentration in maternal venous blood

3討論

3.1 單純皰疹病毒感染的流行病學(xué)和防治現(xiàn)況

HSV可通過胎盤及產(chǎn)道感染新生兒，患兒感染后可表現(xiàn)為皮膚、黏膜、眼和口腔損傷，也可以引起腦炎、肝炎、肺炎及血液系統(tǒng)病變，其中腦炎的死亡率達(dá)到15%，6w以內(nèi)新生兒更高達(dá)65%，幸存患兒也可能出現(xiàn)智力低下、發(fā)育受限，只有不足10%能正常成長發(fā)育[4]。各國新生兒HSV感染率報(bào)道不一，歐洲約為1/20 000～60 000，美國約為1/3 200，而我國則高達(dá)2.79%[5]。85%的患兒經(jīng)陰道分娩時(shí)被母體產(chǎn)道感染[1]，為了減少圍產(chǎn)期HSV的垂直傳播，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)推薦分娩前出現(xiàn)生殖器皰疹復(fù)發(fā)的孕婦進(jìn)行剖宮產(chǎn)[2]，我國學(xué)者建議臨產(chǎn)時(shí)有活動(dòng)生殖器皰疹者、未破膜或破膜在4h內(nèi)者均應(yīng)行剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩[6]，但由此帶來的并發(fā)癥和死亡率上升也使該項(xiàng)措施受到質(zhì)疑。近年來ACOG提出了孕期32～36w開始抗病毒治療的策略，預(yù)防效果與剖宮產(chǎn)相似[7]。 國內(nèi)北京佑安醫(yī)院對180例妊娠合并生殖器皰疹孕婦分別給予阿昔洛韋口服和單純觀察，結(jié)果兩組HSV抗體陽性率分別為2.26%和17.02%[8]，抗病毒口服治療越來越受到臨床認(rèn)可。

3.2 口服阿昔洛韋在分娩期無法有效抑制單純皰疹病毒復(fù)制

阿昔洛韋通過干擾其DNA 聚合酶抑制單純皰疹病毒DNA合成，是目前最有效也是最常用的抗病毒藥物[8]。妊娠期生殖器皰疹的主要治療目標(biāo)是控制臨床癥狀和病毒復(fù)制從而避免剖宮產(chǎn)，同時(shí)達(dá)到減少新生兒病毒暴露的風(fēng)險(xiǎn)，臨床療效最主要的決定因素是血藥濃度折點(diǎn)和病毒脫落率[9]。分娩期孕婦由于體力透支和精神高度緊張，維持阿昔洛韋口服療程有一定困難，而且阿昔洛韋的半衰期較短(2～3h)，停止服藥10～15h后血藥濃度已經(jīng)降至無法檢測水平[10]。本研究結(jié)果進(jìn)一步表明，分娩時(shí)停止口服阿昔洛韋的孕婦血藥濃度未能達(dá)到最佳水平，參考1991年Frenkel等[11]的研究口服阿昔洛韋400mg后穩(wěn)態(tài)血藥濃度是180ng/mL， 60.87%臍靜脈血和17.39%母體血均低于此標(biāo)準(zhǔn)。正如本資料立項(xiàng)初期的估計(jì)，母體血、臍帶血藥物濃度與末次服藥間隔成負(fù)相關(guān)，阿昔洛韋在體內(nèi)代謝迅速。雖然分娩時(shí)程與血藥濃度未見相關(guān)性，筆者認(rèn)為可能與不同孕婦分娩時(shí)程的長短變異極大有關(guān)。值得注意的是目前對HSV傳播所需的最小感染滴度目前尚不明確，國外有個(gè)案報(bào)道即使極低的病毒水平也可以導(dǎo)致垂直傳播[11]，而本研究中處于亞臨床濃度的新生兒無感染病例，目前理論也無法解釋。因此180ng/mL水平對病毒的抑制能力仍值得商榷，是否給予口服或靜脈滴注更大劑量需要學(xué)界關(guān)注。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，孕婦在分娩期未強(qiáng)制要求維持阿昔洛韋口服療程時(shí)，有相當(dāng)一部分孕婦和新生兒處于亞治療量的血藥濃度，導(dǎo)致治療最關(guān)鍵的時(shí)期重新出現(xiàn)HSV病毒復(fù)制，因此尋找更合適的阿昔洛韋給藥方法具有肯定的臨床意義。另一方面，本研究無法確認(rèn)較低的藥物濃度是由于依從性下降還是分娩期生理環(huán)境的變化所致。孕期生理?xiàng)l件(如腎清除率)改變可以導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)變化，但既往的研究嘗試就血藥濃度和藥物清除率的關(guān)系與非孕期女性進(jìn)行比較，即使增加藥物劑量和給藥頻率也無明顯差異[12]，同時(shí)，嘔吐和胃排空延遲的因素也可能使分娩期生物利用度的分析變得復(fù)雜，難以真實(shí)評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)的實(shí)際情形，因此建議高危和吸收功能下降的患者分娩期阿昔洛韋改為靜脈注射，以降低胎兒病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究對阿昔洛韋分娩期血藥濃度進(jìn)行了小樣本分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段的口服療法無法保證分娩期有效的血藥濃度，但新生兒在較低血藥濃度的暴露風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，而合適的分娩期給藥方法仍需要大量研究。

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[專業(yè)責(zé)任編輯： 楊文方]

Plasma concentration and efficacy evaluation of oral acyclovir for genital herpes in late pregnancy

DENG Hong-mei, LIU Min

(Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201500, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of oral acyclovir for genital herpes in third trimester pregnant women and plasma concentration in delivery. Methods Altogether 23 patients of recurrent genital herpes were selected from March 2010 to December 2015. They orally administered acyclovir tablets 0.4g (tid) from gestation 32 to 36 week to the end of delivery. Acyclovir plasma concentration was detected in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood sampled after delivery. Results Twenty patients underwent vaginal delivery. One case of malposition and 2 cases of fetal distress were changed to cesarean section. None of pregnant women complained of herpes activity during delivery, and no neonate appeared HSV infection. Plasma concentration of acyclovir in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood was 251.38ng/mL, 231.57ng/mL and 430.64ng/mL, respectively. Acyclovir plasma concentration in 60.87% (14/23) of umbilical venous blood, 47.83% (11/23) of umbilical artery blood and 17.39% (4/23) of maternal venous blood samples was less than acyclovir steady-state plasma concentration (180ng/mL). There were no significant correlation between maternal weight and plasma concentration in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood (rvalue was -0.207, 0.130 and 0.164, respectively,Pvalue was 0.381, 0.876 and 0.773, respectively, allP>0.05). There was no correlation between childbirth process and plasma concentration in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood (rvalue was -0.382, 0.264 and 0.139, respectively,Pvalue was 0.076, 0.533 and 0.413, respectively, allP>0.05). Last dose interval was negatively associated with plasma concentration in umbilical venous blood, umbilical artery blood and maternal venous blood (rvalue was -0.584, -0.624 and -0.613, respectively,Pvalue was 0.003, 0.001 and 0.002, respectively, allP<0.05). Conclusion Oral acyclovir is unable to guarantee effective blood concentration in delivery. More researches are needed for appropriate dosage and administration method.

acyclovir; herpes simplex virus; pregnancy; plasma concentration

2016-05-01

鄧紅梅(1973-)，副主任醫(yī)師，主要從事妊娠合并感染性疾病的研究。

劉 敏，副主任醫(yī)師/博士。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.11.038

R714.1

A

1673-5293(2016)11-1409-03