李 琦 邢海霞 徐玉繡

河南駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤二科 駐馬店 463000

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?？颂婺崧?lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察

李 琦 邢海霞 徐玉繡

河南駐馬店市中心醫(yī)院腫瘤二科 駐馬店 463000

目的 探討?？颂婺崧?lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌(NSLC)腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性。方法 回顧性分析25例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，所有患者均口服?？颂婺?25 mg，3次/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)，同時行腦轉(zhuǎn)移灶放療。結(jié)果 25例患者顱內(nèi)病灶有效率(ORR)28.0%，疾病控制率(DCR)88.0%，全身病灶ORR和DCR分別為40.0%和88.0%。ORR和DCR與年齡、性別、PS評分、病理分型、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、ECFR受體突變狀況無關(guān)?？傮w中位無進(jìn)展生存時間(PFS)為6.6個月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突變型為10.8個月。PFS與EGFR基因突變狀況有關(guān)，與臨床病理特征無關(guān)。主要不良反應(yīng)為皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，1～2級為主。結(jié)論 ?？颂婺崧?lián)放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定療效，不良反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步研究。

非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；?？颂婺?；放射治療；表皮生長因子受體

目前，肺癌在全球的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位，80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%～20% NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，多數(shù)報道伴腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，生存時間不超過6個月[1]。?？颂婺崞?商品名：凱美納)為我國自主研發(fā)的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)，我國進(jìn)行的埃克替尼Ⅰ期、單中心、開放性研究顯示：?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌與吉非替尼、厄羅替尼療效相當(dāng)，不良反應(yīng)較二者輕，有一定優(yōu)勢。本研究回顧性分析25例NSCLC腦轉(zhuǎn)移接受?？颂婺崛碇委熗瑫r聯(lián)合腦轉(zhuǎn)移灶放療患者的臨床資料，以期為臨床工作提供借鑒。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧分析2012-01—2014-06入住駐馬店中心醫(yī)院具有完整隨訪資料的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者25例，采用?？颂婺峥诜瑫r行腦轉(zhuǎn)移放療。女13例，男12例，中位年齡58歲(40～78歲)。患者一般特征見表1。

1．2 治療方法 ?？颂婺?25 mg，口服，3次/d，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。同時行腦轉(zhuǎn)移放療：全腦放療DT 36～40 Gy，1.8～2 Gy/20 f/4 W后縮野補(bǔ)量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2 W。

1．3 療效及不良反應(yīng)評價 口服?？颂婺岷竺?個月行全面復(fù)查評價療效，對穩(wěn)定或有效的患者服藥至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。腦轉(zhuǎn)移放療后4～6周評價療效。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按NCICTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分0～4級。

1．4 隨訪 采用門診、電話隨訪，末次隨訪時間2015-06。無進(jìn)展生存時間(PFS)為治療開始至疾病進(jìn)展或死亡時間。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0版軟件，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，生存分析用Kaplanmeier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效及相關(guān)因素分析 全身病變的療效為PR 10例，SD 12例，PD 3例；RR為40.0%，DCR為88.0%。顱內(nèi)病灶療效PR 7例，SD 15例，PD 3例；RR為28.0%，DCR為88%。RR和DCR與性別、年齡、PS評分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、埃克替尼治療情況、受體(ECFR)突變狀況無關(guān)(P>0.05)。

2．2 PFS及相關(guān)因素分析 至隨訪截止日期，全組中PFS為6.6個月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突變型為10.8個月。PFS與性別、年齡、PS評分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目無關(guān)(P>0.05)，與EGFR基因突變狀況有關(guān)(P=0.026)。野生型中位PFS為4.3個月(95%CI：2.8～6.1個月)，突變型中位PFS為10.3個月(95%CI：3.2～16.9個月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。EGFR基因突變狀態(tài)未知型中位PFS為5.9個月(95%CI：2.3～9.8個月)，與突變型相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。見表2。

表1 25例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一般特征

表2 25例腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后 (月)

2．3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)包括皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，1～2級為主，僅1例為3度皮疹，藥物減量至125 mg/d不良反應(yīng)可耐受，不影響治療。不良反應(yīng)在3周內(nèi)出現(xiàn)，對癥處理后均可耐受。2例出現(xiàn)一過性肝損害，予保肝治療1周后肝功能恢復(fù)正常。腦轉(zhuǎn)移灶放療不良反應(yīng)有放療期間腦水腫癥狀一過性加重5例，視損傷，皮膚損傷，但均可耐受，對癥治療后不影響放療。見表3。

表3 ?？颂婺崧?lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng) (n)

3 討論

?？颂婺崞瑸槲覈灾餮邪l(fā)的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，埃克替尼在中國臨床上市后的數(shù)據(jù)顯示對于EGFR基因突變患者RR為54.1%，DCR 93.5%；基因突變未知患者NSCLC RR為34.5%，DCR為79.4%[2]。本研究顯示，全身病變的療效為RR為40.0%，DCR為88.0%，RR和DCR與性別、年齡、PS評分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、埃克替尼治療情況、受體(ECFR)突變狀況無關(guān)，與以上報道相符。

吉非替尼和厄洛替尼治療EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的DCR 76%～93%，中位PFS 6.6～11.7個月[3-4]；EGFR突變型NSCLC是靶向藥物的最佳獲益人群，對該類患者靶向藥物能延長肺癌患者的PFS。ICOCEN研究是第一個頭對頭比較?？颂婺崤c吉非替尼療效的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示經(jīng)兩藥療效相近，?？颂婺岫静涣挤磻?yīng)低于吉非替尼。該研究共入組399例患者，29例EGFR突變患者服用?？颂婺嶂形籔FS 7.8個月[3-4]。本研究顯示，全組PFS為6.6個月(95%CI：4.8～8.4)，突變型中位PFS為10.3個月(95%CI：3.2～16.9個月)，野生型中位PFS為4.3個個月(95%CI：2.8～6.1個月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，與以往報道基本一致。EGFR基因突變狀態(tài)未知型中位PFS為5.9個個月(95%CI：2.3～9.8個月)，與突變型相比，有延長生存期的趨勢(P=0.076)，表明EGFR突變?yōu)镻FS延長的獲益因素。

以往報道的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(包括吉非替尼、厄洛替尼)聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移小樣本回顧性分析顯示，RR在10%～70%，DCR 27%～100%[3，6-8]。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合腦部放療的DCR高于單藥吉替尼，認(rèn)為與腦部放療打開血腦屏障后，靶向藥物易于透過，增加療效有關(guān)[6]。本研究顯示，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶?？颂婺崧?lián)合放療RR為28.0%，DCR為88%，但因樣本量少需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。埃克替尼聯(lián)合治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移常見不良反應(yīng)為皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，以1～2級為主，與文獻(xiàn)報道一致[9-10]。僅1例為3度皮疹，藥物減量至125 mg/d不良反應(yīng)可耐受，不影響治療，可見?？颂婺峋哂休^高的完全性。

總之，?？颂婺崧?lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移與以往表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼)療效相當(dāng)，不良反應(yīng)輕。由于本研究樣本例數(shù)偏少且為回顧性分析，尚需大樣本前瞻性對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(收稿2016-07-20)

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