饒軍華 ， 徐世千 ， 孫云霄 ， 張洪鈿 ， 李比海 ， 肖百全

(廣東省生物資源應(yīng)用研究所 廣東省動(dòng)物保護(hù)與資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣東省野生動(dòng)物保護(hù)與利用公共實(shí)驗(yàn)室 ， 廣東 廣州 510260)

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病[1]，該疾病本身對(duì)機(jī)體的損傷有限，其眾多的并發(fā)癥是人類健康的主要威脅，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至危及患者生命。DM的主要并發(fā)癥主要包括神經(jīng)病變、腎病、眼病、心臟病等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的糖尿病患者都患上以上一種或幾種并發(fā)癥[2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(Peripheral Diabetes Neuropathy, PDN)是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，發(fā)病率(60%～70%)高[2]，對(duì)患者的損傷大，臨床以對(duì)稱性麻木、電擊樣疼痛、腹脹、汗出等表現(xiàn)為主，特別是持續(xù)性蟻(蟲)爬狀麻木和電擊樣疼痛嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]，后果極其嚴(yán)重。

自20世紀(jì)60年代起，國內(nèi)外學(xué)者開始對(duì) PDN進(jìn)行研究，但由于其發(fā)病的復(fù)雜性，迄今為止， PDN的發(fā)病機(jī)制仍未被破解，該領(lǐng)域的動(dòng)物模型研究的成熟度也相對(duì)較低，這給治療 PDN藥物的研發(fā)也帶來了較大的障礙。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 PDN的發(fā)病與周圍神經(jīng)的神經(jīng)端退化、脫髓鞘有關(guān)[4]，當(dāng)患者的周圍神經(jīng)進(jìn)行性出現(xiàn)末梢到近端震動(dòng)和熱感知閥值上調(diào)，患者繼而出現(xiàn)疼痛、體虛、感覺缺失[2]等異常感覺。雖然 PDN的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，但國內(nèi)外學(xué)者并未停止對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行研究，數(shù)十年來進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，本文就國內(nèi)外學(xué)者對(duì) PDN模型的研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)各模型的優(yōu)勢(shì)和不足，為后續(xù)研究者對(duì) PDN模型研究以及 PDN藥物的研發(fā)提供借鑒。

1 PDN動(dòng)物模型及其優(yōu)缺點(diǎn)比較

1.1 自發(fā)性PDN模型

1.1.1 高脂飼料誘導(dǎo)PDN雌性C57BL6/J小鼠模型 2007年Obrosova[5]等采用高脂飼料飼喂雌性C57BL6/J小鼠16周后誘導(dǎo)出糖尿病前期及肥胖C57BL6/J小鼠模型并使其罹患PDN，該模型與人的糖尿病前期患者和肥胖患者相似。高脂誘導(dǎo)的小鼠出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能異常，但其結(jié)果并未改變，該模型適合在糖尿病早期評(píng)估飲食或藥理學(xué)方法阻止或逆轉(zhuǎn)糖尿病神經(jīng)病變的效果。該模型的優(yōu)點(diǎn)：運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)不暢，有觸摸痛及熱痛覺遲鈍。缺點(diǎn)：(1)皮內(nèi)神經(jīng)纖維減少，軸突萎縮；(2)不能用于慢性糖尿病神經(jīng)病變研究；(3)尚未被治療PDN的藥物驗(yàn)證。

1.1.2 自發(fā)性T1DM PDN Ins2 Akita小鼠模型 Choeiri等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)，34周齡以上的高血糖癥小鼠若不控制血糖將出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。該動(dòng)物模型胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，伴隨高胰島素血癥，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)降低。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)屬自發(fā)性糖尿病模型，與人類 PDN并發(fā)癥出現(xiàn)相似度較高；(2)進(jìn)行性和持續(xù)慢性高血糖癥；(3)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低；(4) 樹突和軸突明顯膨脹；(5)發(fā)病機(jī)制與其他齒嚙類動(dòng)物和人相似。其缺點(diǎn)是尚未被治療糖尿病或PDN的藥物驗(yàn)證。

1.1.3 瘦素不足的PDN (ob/ob)小鼠模型 2006年Drel等[8]研究發(fā)現(xiàn)，給ob/ob小鼠飼喂普通小鼠飼料并保持中等程度高血糖癥時(shí)，動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)明顯減緩，并累及周圍神經(jīng)山梨醇通路的中間產(chǎn)物的代謝。造模至第11周時(shí)，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維急劇減少(約78%)。該模型已成功用于PDN藥物醛糖還原酶抑制劑的評(píng)估。其優(yōu)點(diǎn)：(1)有明顯熱痛覺遲鈍反應(yīng)；(2)非禁食血糖水平相對(duì)較高；(3)降低運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)；(4)明顯降低表皮內(nèi)神經(jīng)纖維；(5)已被治療PDN的藥物驗(yàn)證。其缺點(diǎn)是還不能廣泛地用于治療糖尿病或PDN藥物的藥理學(xué)篩選。

1.1.4 自發(fā)性糖尿病PDN WBN/Kob大鼠模型 1993年Yagihashi等[9]通過檢測(cè)12～20月齡的大鼠電生理、生化及外周神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)了一種自發(fā)性糖尿病大鼠PDN模型。自發(fā)性糖尿病WBN/Kob大鼠會(huì)出現(xiàn)髓鞘脫落, 病癥以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變?yōu)橹?，后期伴隨軸突的變化。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)減慢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)，合成肌肉動(dòng)作電位暫時(shí)性消失；(2)在12個(gè)月齡時(shí)，結(jié)構(gòu)性脫髓鞘或髓鞘再生；(3)軸突變性，代謝紊亂，或在20個(gè)月齡時(shí)有髓鞘纖維減少；(4)類似于人的周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)理。其缺點(diǎn)是尚未被治療PDN的藥物驗(yàn)證。

1.1.5 自發(fā)性糖尿病PDN恒河猴模型 1989年Cornblath等[10]曾嘗試建立自發(fā)性糖尿病恒河猴PDN模型。他們發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病動(dòng)物相比，糖尿病動(dòng)物能顯著降低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)并延遲F波的出現(xiàn)。此外，糖尿病組動(dòng)物自出現(xiàn)高血糖癥起2年內(nèi)運(yùn)動(dòng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)次數(shù)增加。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)明顯減少運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度；(2)延長(zhǎng)F波的峰潛時(shí)；(3) 發(fā)病機(jī)制與人類相似，國內(nèi)動(dòng)物資源較豐富。其缺點(diǎn)：(1)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的振幅無區(qū)別；(2)延長(zhǎng)神經(jīng)傳導(dǎo)誘導(dǎo)時(shí)間(約2年)；(3)尚未被治療PDN的藥物驗(yàn)證。

1.1.6 遺傳性PDN中國倉鼠模型 1982年Kennedy等[11]對(duì)遺傳性的糖尿病中國倉鼠周圍神經(jīng)病變模型并其解剖學(xué)及生理學(xué)進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)：中國倉鼠后肢神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺組份降低了16%～22%，但神經(jīng)纖維直徑未減少并且與生理效應(yīng)相關(guān)形態(tài)學(xué)指標(biāo)均正常。該模型的優(yōu)點(diǎn)：適于作為PDN模型。缺點(diǎn)是：(1)PDN病變與人類的相似度不高，不及人類糖尿病神經(jīng)病變的臨床癥狀嚴(yán)重；(2)尚未被治療PDN的藥物驗(yàn)證。

1.2 化學(xué)藥物誘導(dǎo)的PDN模型

1.2.1 STZ誘導(dǎo)的PDN小鼠模型 1978年Robertson等[12]用STZ誘導(dǎo)基因突變的C57BL/Ks (db/db)小鼠獲得PDN模型。該模型初期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)嚴(yán)重降低，缺少大的有髓神經(jīng)纖維、軸突萎縮癥狀；末期在有髓或無髓纖維中可觀察到軸突營養(yǎng)障礙，并伴隨髓鞘受損、收縮及分解等情況。該模型的優(yōu)點(diǎn): (1) 明顯降低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)；(2)缺乏大量的髓鞘纖維；(3) 軸突萎縮；(4)有髓鞘纖維和無髓鞘纖維的軸突營養(yǎng)缺陷；(5)髓磷脂減少、萎縮或崩潰。缺點(diǎn)：動(dòng)物被STZ損傷過，與人類1型糖尿病的發(fā)病機(jī)理比較相似，與人類2型糖尿病的發(fā)病具有比較大的差異，此外該模型也尚未被治療糖尿病或PDN的藥物驗(yàn)證。

1.2.2 STZ誘導(dǎo)的PDN大鼠模型 2006年Rodrigues F O等[13]將STZ單次注入10只大鼠皮下，大鼠出現(xiàn)血糖升高并出現(xiàn)了PDN癥狀。糖尿病大鼠的膈神經(jīng)與對(duì)照組相比，有髓軸突的直徑變小。該研究證實(shí)，常規(guī)的胰島素治療能預(yù)防或糾正有髓鞘軸突神經(jīng)細(xì)胞的變性。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)可以明顯地減少左右叢生區(qū)及膈神經(jīng)髓鞘的形成；(2)可以用于胰島素的驗(yàn)證。其缺點(diǎn)：(1)PDN的特征仍不清楚；(2)動(dòng)物模型為血清胰島素分泌絕對(duì)不足型模型，與人類的 PDN的發(fā)病存在一定的差異，雖然可以用胰島素驗(yàn)證，但尚未用于治療PDN藥物的篩選和驗(yàn)證。

1.2.3 STZ誘導(dǎo)的PDN C57BL6/J 小鼠模型 2008年Vareniuk等[14]采用單劑量(100 mg/kg體重)STZ注射到非禁食的野生型和iNos基因缺陷型小鼠，6個(gè)月后誘導(dǎo)出C57BL6/J 小鼠PDN模型。研究發(fā)現(xiàn)，iNos基因在糖尿病神經(jīng)病變的周圍神經(jīng)、結(jié)構(gòu)與功能變化的過氧亞硝酸基受損中起關(guān)鍵作用。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)周圍神經(jīng)和背根神經(jīng)細(xì)胞的過氧亞硝酸基受損；(2)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，熱和機(jī)械感覺過敏，觸覺異常，內(nèi)表皮神經(jīng)纖維。其缺點(diǎn)是尚未被治療PDN藥物的驗(yàn)證。

1.2.4 STZ誘導(dǎo)的糖尿病感覺神經(jīng)病變ddY小鼠模型 2013年Murakamil等[15]將STZ單次注射到8周齡的ddY小鼠(1周后血糖升高到16.7 mmol/L)，他們制備出感覺神經(jīng)病變ddY小鼠模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)可明顯降低感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，更高的疼痛閥值，痛覺遲鈍，無髓鞘纖維萎縮；(2)成功地用于胰島素治療評(píng)估；(3)可作為人類多發(fā)性神經(jīng)病變研究的一種比較好的模型。缺點(diǎn)是在髓鞘神經(jīng)纖維區(qū)域無明顯變化。

1.2.5 蔗糖誘導(dǎo)的PDN OLETF大鼠模型 2006年Kamenov等[16]用富含蔗糖食物飼喂OLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty)大鼠2個(gè)月齡后成功誘導(dǎo)出PDN OLETF大鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組動(dòng)物的血糖和糖化血紅蛋白明顯升高，神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和熱痛覺反應(yīng)明顯降低，疼痛閥值增加。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)血糖及糖化血紅蛋白水平明顯升高；(2)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和熱傷害感受水平降低。其缺點(diǎn)：(1)PDN的主要機(jī)制尚不清楚，模型動(dòng)物血糖、糖化血紅蛋白水平未見明顯升高，與人類存在較大的差異；(2)尚未被治療PDN的藥物驗(yàn)證。

1.3 STZ誘導(dǎo)結(jié)合手術(shù)方法誘導(dǎo)的 PDN模型

1.3.1 神經(jīng)病變RIP/IFNβ(Rat insulin I promoter/human interferon-beta)轉(zhuǎn)基因ICR小鼠模型 2010年Serafin A等[17]用低劑量(30 mg/kg體重)的STZ連續(xù)5天注射6周齡的RIP/IFNβ轉(zhuǎn)基因ICR小鼠并輔以左側(cè)坐骨神經(jīng)損傷的方法開發(fā)出一種PDN模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)明顯的高血糖癥，脛骨感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯變慢；(2)降低神經(jīng)纖維密度并增加運(yùn)動(dòng)延遲反應(yīng)。其缺點(diǎn)：(1)需要采用復(fù)雜的外科方法以及藥物損傷制備該模型；(2)尚未被治療糖尿病藥或PDN的藥物驗(yàn)證。

1.3.2 STZ誘導(dǎo)的大鼠疼痛模型 1999年Fox等[18]、2003年Kale B等[19]在STZ誘導(dǎo)糖尿病模型基礎(chǔ)上，通過手術(shù)分離并結(jié)扎坐骨神經(jīng)使后肢發(fā)生潰瘍壞疽，獲得PDN模型，該模型可評(píng)價(jià)神經(jīng)干多層次減壓對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的療效。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)產(chǎn)生持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械熱痛覺過敏但不出現(xiàn)熱痛覺過敏；(2)已用于治療PDN的藥物評(píng)價(jià)。其缺點(diǎn)是主要的發(fā)病機(jī)制不清楚。

1.4 外科手術(shù)法誘導(dǎo)的 PDN模型 2010年Muthuraman等[20]對(duì)大鼠股動(dòng)脈進(jìn)行缺血-再灌注制備了大鼠血管神經(jīng)炎模型。研究發(fā)現(xiàn)，該模型能降低血清IL - 10和神經(jīng)傳導(dǎo)速度和增加血清硝酸鹽、丙二醛(MDA)和TNF-α水平；神經(jīng)纖維密度的減少出現(xiàn)在中度和重度I/R組；溫和的缺血再灌注損傷(4 h) 模型可以用來探索病理生理機(jī)制，也可用于評(píng)估新的止痛劑、外圍神經(jīng)血管性物質(zhì)和神經(jīng)保護(hù)藥物。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)爪和尾出現(xiàn)熱/ 機(jī)械性痛敏反應(yīng)；(2)神經(jīng)纖維密度和神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低；(3)誘導(dǎo)期十分短。其缺點(diǎn)：(1)尚未被治療PDN的藥物驗(yàn)證；(2)發(fā)病機(jī)制與人類 PDN發(fā)病機(jī)制有較大的差異。

1.5 基因修飾動(dòng)物周圍神經(jīng)病變模型

1.5.1 PDN遺傳改良的C57BL/Ks (db/db)小鼠模型 2013年 Hinder等[21]敲除db/db或ob/ob小鼠的ApoE和ApoB48基因后建立了血脂異常的PDN模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)：(1)增加動(dòng)物體重、出現(xiàn)高血糖癥和高脂血癥；(2)降低對(duì)熱刺激的尾彈反應(yīng)，降低坐骨運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維速度。其局限性：(1)體重、血糖、血漿脂質(zhì)及糖化血紅蛋白的結(jié)果不一致；(2)尚未被治療糖尿病及PDN的藥物驗(yàn)證。

1.5.2 基因修飾的SDT肥胖大鼠模型 2012年Yamaguchi等[22]通過導(dǎo)入ZDF大鼠(Zucker Diabetic Fatty)的fa等位基因開發(fā)出PDN大鼠模型。該模型除了具備持續(xù)高血糖癥、脂代謝紊亂外，還能在24周齡時(shí)明顯延遲或降低神經(jīng)傳導(dǎo)速度，在40周齡時(shí)明顯降低腓腸神經(jīng)纖維的數(shù)量。此外，該模型還出現(xiàn)硬膜小動(dòng)脈增厚的癥狀。該模型已用于治療糖尿病的藥物—吡格列酮的評(píng)價(jià)，它能明顯改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和糖化血紅蛋白水平。因此，該模型對(duì)于了解PDN發(fā)病機(jī)理及篩選和開發(fā)治療PDN藥物都是一種比較好的模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)包括：(1)持續(xù)高血糖癥和脂代謝紊亂且能延遲和降低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；(2)降低腓腸神經(jīng)纖維數(shù)量、硬膜小動(dòng)脈增厚；(3)成功地用于治療糖尿病藥物(如，吡格列酮)的評(píng)價(jià)。

2 小結(jié)與展望

自20世紀(jì)60年代以來，研究人員采用膳食誘導(dǎo)法、化學(xué)誘導(dǎo)法、化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)合手術(shù)法、單純手術(shù)法、基因修飾法等方法在小鼠、大鼠、中國倉鼠、恒河猴等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上開發(fā)出多種PDN模型，但大多數(shù)的動(dòng)物模型尚未被治療糖尿病或治療PDN的藥物驗(yàn)證。成功的PDN模型應(yīng)具備以下3個(gè)基本特征[23]：(1)應(yīng)盡可能的模擬人類 PDN發(fā)病的主要過程；(2)動(dòng)物模型應(yīng)具備糖尿病患者發(fā)病的基本特征，如高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗等，在此基礎(chǔ)上誘發(fā) PDN；(3)模型應(yīng)該對(duì)治療糖尿病或治療PDN的藥物敏感，利于治療 PDN藥物的研發(fā)。

迄今為止，有些PDN動(dòng)物模型(如，STZ誘導(dǎo)的大、小鼠PDN模型)已相對(duì)比較成熟，但另一些PDN動(dòng)物模型(如，中國倉鼠、恒河猴等)研究尚處于起步階段。大多數(shù)的遺傳或基因修飾的模型[如，C57BL/Ks (db/db)小鼠、STZ誘導(dǎo)的C57BL6/J 模型和 ddY 小鼠、瘦素缺乏的 (ob/ob) 小鼠、NOD小鼠、WBN/Kob大鼠、自發(fā)性糖尿病大鼠模型等] 應(yīng)用較多的領(lǐng)域?yàn)镻DN發(fā)病機(jī)理研究，并且某些動(dòng)物模型(如，L-海藻誘導(dǎo)的神經(jīng)病變大鼠、OLETF大鼠、基因修飾的SDT大鼠等)在糖尿病及PDN機(jī)理研究及藥物研發(fā)方面已顯現(xiàn)出較好的前景[27]，這些模型能準(zhǔn)確模擬I型糖尿病引發(fā)的PDN，但不能反映人類2型糖尿病并發(fā)的PDN[26]，因此，制備出與人類生理病理相似的 PDN模型仍然是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是研發(fā)治療 PDN類藥物急需逾越的一道技術(shù)鴻溝。

近年來，隨著國內(nèi)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(NHP)飼養(yǎng)行業(yè)的發(fā)展，國內(nèi)已擁有世界范圍內(nèi)最大的NHP動(dòng)物資源，運(yùn)用NHP研究人類疾病模型的研究越來越多。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在生理、病理領(lǐng)域與人類具有高度的相似性，擁有其他動(dòng)物無法比擬的先天優(yōu)勢(shì)，。雖然目前在 PDN方面的研究尚處于起步階段，但NHP在糖尿病模型的研究中已有較多的報(bào)道，而 PDN又是DM的主要并發(fā)癥之一，因此，運(yùn)用NHP進(jìn)行 PDN的研究將會(huì)越來越多，運(yùn)用該類動(dòng)物制備的 PDN模型能夠完全符合前述成模的3個(gè)基本條件。此外，由于NHP與人類的高度相似性，它還能為治療 PDN類藥物、抗DM類藥物的研發(fā)提供十分重要的臨床前信息，現(xiàn)已應(yīng)用于創(chuàng)新治療方法的測(cè)試。

中國現(xiàn)已成為全球最大的靈長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的供應(yīng)國，且已有多個(gè)研究機(jī)構(gòu)在開展糖尿病靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型及其并發(fā)癥研究[4、24]。隨著新技術(shù)(如，轉(zhuǎn)基因、基因編輯等)在糖尿病及其并發(fā)癥研究中的應(yīng)用，相信不久的將來，我國在糖尿病其并發(fā)癥(如，PDN等)發(fā)病機(jī)理及創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域也將取得突破性進(jìn)展。

[1] 梁斌, 吳曉云.非人靈長(zhǎng)類糖尿病動(dòng)物模型研究進(jìn)展[J].動(dòng)物學(xué)研究, 2011(01): 91-96.

[2] O’Brien P D, Sakowski S A, Feldman E L. Mouse models of diabetic neuropathy[J]. ilar J, 2014, 54(3): 259-272.

[3] Boulton A J. The diabetic foot: from art to science. The 18th Camillo Golgi lecture[J]. DIABETOLOGIA, 2004, 47(8): 1 343-1 353.

[4] Wang L, Chopp M, Jia L，etal. Therapeutic Benefit of Extended Thymosin beta4 Treatment Is Independent of Blood Glucose Level in Mice with Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. J DIABETES RES, 2015: Article ID 173656, 13 pages.

[5] Obrosova I G, Ilnytska O, Lyzogubov V V，etal. High-fat diet induced neuropathy of pre-diabetes and obesity: effects of“healthy” diet and aldose reductase inhibition[J]. DIABETES, 2007, 56(10): 2 598-2 608.

[6] Sima A A, Zhang W X, Greene D A. Diabetic and hypoglycemic neuropathy--a comparison in the BB rat[J]. Diabetes Res Clin Pract, 1989, 6(4): 279-296.

[7] Rodrigues F O, Fazan V P. Streptozotocin induced diabetes as a model of phrenic nerve neuropathy in rats[J]. J Neurosci Methods, 2006, 151(2): 131-138.

[8] Drel V R, Mashtalir N, Ilnytska O，etal. The leptin-deficient (ob/ob) mouse: a new animal model of peripheral neuropathy of type 2 diabetes and obesity[J]. DIABETES, 2006, 55(12): 3 335-3 343.

[9] Yagihashi S, Wada R, Kamijo M，etal. Peripheral neuropathy in the WBN/Kob rat with chronic pancreatitis and spontaneous diabetes[J]. LAB INVEST, 1993, 68(3): 296-307.

[10] Cornblath D R, Hillman M A, Striffler J S，etal. Peripheral neuropathy in diabetic monkeys[J]. DIABETES, 1989, 38(11): 1 365-1 370.

[11] Kennedy W R, Quick D C, Miyoshi T，etal. Peripheral neurology of the diabetic Chinese hamster[J]. DIABETOLOGIA, 1982, 23(5): 445-451.

[12] Sima A A, Robertson D M. Peripheral neuropathy in the diabetic mutant mouse. An ultrastructural study[J]. LAB INVEST, 1979, 40(6): 627-632.

[13] Rodrigues F O, Fazan V P. Streptozotocin induced diabetes as a model of phrenic nerve neuropathy in rats[J]. J Neurosci Methods, 2006, 151(2): 131-138.

[14] Vareniuk I, Pavlov I A, Obrosova I G. Inducible nitric oxide synthase gene deficiency counteracts multiple manifestations of peripheral neuropathy in a streptozotocin-induced mouse model of diabetes[J]. DIABETOLOGIA, 2008, 51(11): 2 126-2 133.

[15] Murakami T, Iwanaga T, Ogawa Y，etal. Development of sensory neuropathy in streptozotocin-induced diabetic mice[J]. Brain Behav, 2013, 3(1): 35-41.

[16] Kamenov Z, Higashino H, Todorova M，etal. Physiological characteristics of diabetic neuropathy in sucrose-fed Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats[J]. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2006, 28(1): 13-18.

[17] Serafin A, Molin J, Marquez M，etal. Diabetic neuropathy: electrophysiological and morphological study of peripheral nerve degeneration and regeneration in transgenic mice that express IFNbeta in beta cells[J]. MUSCLE NERVE, 2010, 41(5): 630-641.

[18] Fox A, Eastwood C, Gentry C，etal. Critical evaluation of the streptozotocin model of painful diabetic neuropathy in the rat[J]. PAIN, 1999, 81(3): 307-316.

[19] Kale B, Yuksel F, Celikoz B，etal. Effect of various nerve decompression procedures on the functions of distal limbs in streptozotocin-induced diabetic rats: further optimism in diabetic neuropathy[J]. PLAST RECONSTR SURG, 2003, 111(7): 2 265-2 272.

[20] Muthuraman A, Ramesh M, Sood S. Development of animal model for vasculatic neuropathy: Induction by ischemic-reperfusion in the rat femoral artery[J]. J Neurosci Methods, 2010, 186(2): 215-221.

[21] Hinder L M, Vincent A M, Hayes J M，etal. Apolipoprotein E knockout as the basis for mouse models of dyslipidemia-induced neuropathy[J]. EXP NEUROL, 2013, 239: 102-110.

[22] Yamaguchi T, Sasase T, Mera Y，etal. Diabetic peripheral neuropathy in Spontaneously Diabetic Torii-Lepr(fa) (SDT fatty) rats[J]. J VET MED SCI, 2012, 74(12): 1 669-1 673.

[23] Islam M S. Animal models of diabetic neuropathy: progress since 1960s[J]. J DIABETES RES, 2013,Article ID 149452, 9 pages.

[24] Zeng W, Wen X, Gong L,etal. Establishment and ultrasound characteristics of atherosclerosis in rhesus monkey[J], BioMedical Engineering OnLine，2015, 14(Suppl 1):S13.