李小旋，安 金，任艷艷，滕振杰，呂佩源,3*

1.050017 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 2.075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院研究生部 3.050051 河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

·專題研究·

無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激與認(rèn)知功能障礙治療現(xiàn)狀

李小旋1，安 金2，任艷艷1，滕振杰1，呂佩源1,3*

1.050017 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 2.075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院研究生部 3.050051 河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

近年來，無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激日益受到人們關(guān)注。其中重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)因其操作的簡便性、無創(chuàng)性以及高效性等特點，已被逐漸應(yīng)用于多種神經(jīng)精神疾病的治療。本文介紹了rTMS和tDCS對于認(rèn)知功能障礙性疾病如阿爾茨海默病及血管性認(rèn)知功能障礙治療方面的研究進展，指出了rTMS與tDCS在認(rèn)知功能障礙的治療中具有不可忽視的作用。

認(rèn)知障礙；經(jīng)顱磁刺激；電刺激

在認(rèn)知功能障礙沒有公認(rèn)有效治療藥物的當(dāng)前，無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激的出現(xiàn)為大家打開了一扇新窗。在無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)具有簡便、安全、無創(chuàng)以及高效等特點，已被應(yīng)用于抑郁癥、精神分裂癥、難治性癲癇、帕金森病、成癮、神經(jīng)性疼痛、耳鳴等神經(jīng)精神疾病的治療[1-2]。越來越多的研究表明，rTMS和tDCS對于認(rèn)知功能障礙性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、血管性認(rèn)知功能障礙、帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙及抑郁癥認(rèn)知功能障礙具有改善作用[3]。本文將rTMS和tDCS對于年齡相關(guān)性認(rèn)知功能下降、輕度認(rèn)知功能障礙、AD、血管性認(rèn)知功能障礙、帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙以及抑郁癥認(rèn)知功能障礙的治療作用以及相關(guān)機制進行了總結(jié)。

1 rTMS與tDCS

經(jīng)顱磁刺激(TMS)與經(jīng)顱電刺激(TES)是兩種新興的電生理技術(shù)。TMS通過磁電效應(yīng)產(chǎn)生感應(yīng)電流刺激大腦皮質(zhì)，改善短時程的突觸可塑性和長時程的腦內(nèi)重組，其主要分為3種刺激模式：單脈沖經(jīng)顱磁刺激(sTMS)、雙脈沖經(jīng)顱磁刺激(pTMS)以及rTMS；其中rTMS又分為高頻rTMS、低頻rTMS以及θ波脈沖刺激，其通過將磁信號重復(fù)施加于大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生一個隨時間變化的磁場，誘導(dǎo)腦神經(jīng)元產(chǎn)生電流，通過電流積累引起大腦皮質(zhì)興奮性變化。研究表明，低頻rTMS(≤1 Hz)降低大腦皮質(zhì)的興奮性，而高頻rTMS則增加大腦皮質(zhì)的興奮性[4]。在TES中，tDCS是應(yīng)用最廣泛的一種，其通過將電極置于顱骨，利用恒定低強度的1～2 mA微弱直流電，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的活動及興奮性，進而誘導(dǎo)腦功能變化[5]。一般認(rèn)為，陽極刺激通常能增強刺激部位神經(jīng)元的興奮性，陰極刺激則降低刺激部位神經(jīng)元的興奮性[3]，但也有研究顯示，將初級運動皮質(zhì)施加的陰極刺激由1 mA增加到2 mA時，能產(chǎn)生增強大腦皮質(zhì)興奮性的效果[6]。

2 rTMS、tDCS與認(rèn)知功能

2.1 年齡相關(guān)性認(rèn)知功能下降 rTMS與tDCS對于健康老年人的認(rèn)知功能下降均有改善作用[7]。研究證明，對健康老年人進行左側(cè)額下回rTMS——間歇θ波脈沖刺激后，左前額葉和小腦枕區(qū)深層編碼活動增強，情景記憶能力改善[8]。同樣，在另一項關(guān)于健康老年人的研究中，對左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)進行連續(xù)5 d、10 Hz/d的rTMS能提高其反應(yīng)速度[9]。PEARCE等[10]在DLPFC和后頂葉皮質(zhì)(PPC)分別連續(xù)進行6個周期5 Hz的rTMS，結(jié)果顯示，PPC組空間工作記憶(SWM)能力明顯提高，而DLPFC組則沒有發(fā)現(xiàn)這種改變。同樣，tDCS也能夠改善視覺、運動、感覺、記憶功能[11]。11項包括年輕人和老年人的研究證明，tDCS可以恢復(fù)受損的運動功能和認(rèn)知功能[12]。在關(guān)于健康成年人的研究中，針對雙側(cè)PPC的陽極、陰極tDCS均能夠提高視覺工作記憶的精準(zhǔn)度，而只刺激右側(cè)PPC時，則只有陰極tDCS且作用于基線認(rèn)知功能低者的情況下能夠改善視覺工作記憶[13]。rTMS與tDCS對于健康老年人認(rèn)知功能下降的改善作用提示二者可能具有預(yù)防健康人群認(rèn)知功能下降的作用，有望成為防治未病的有效手段。

2.2 輕度認(rèn)知功能障礙 在認(rèn)知功能障礙早期，rTMS與tDCS均有延緩認(rèn)知功能障礙的作用。DRUMOND MARRA等[14]對304例老年輕度認(rèn)知功能障礙患者的研究證明，左側(cè)DLPFC進行10個療程的10 Hz rTMS后，患者日常記憶功能顯著改善，并且這種改善作用能夠持續(xù)1個月，提示rTMS可以用于治療輕度認(rèn)知功能障礙并延遲其認(rèn)知功能的惡化。在另一項研究中，研究人員比較了不同刺激部位對于認(rèn)知功能的作用，結(jié)果表明，對輕度認(rèn)知功能障礙患者和AD患者進行10 Hz rTMS，相較于刺激頂葉皮質(zhì)，刺激右側(cè)額下回(IFG)和右顳上回(STG)能夠顯著增強其認(rèn)知功能[15]。同樣，tDCS也有助于輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能的改善[16]，尤其在記憶功能改善方面[17]。

2.3 AD 研究表明，6周rTMS聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練能顯著提高AD患者的簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評分，改善認(rèn)知功能，尤其是記憶和語言方面[18]。同樣，DEVI等[19]研究也顯示，對雙側(cè)DLPFC進行4次高頻rTMS后，AD患者的語言功能明顯改善。而且，研究發(fā)現(xiàn)，6周rTMS對AD患者認(rèn)知功能的改善作用可能會持續(xù)1年之久[20]。一項納入7項研究的薈萃分析顯示，rTMS對認(rèn)知功能的影響與刺激頻率和刺激半球有關(guān)，頻率高于1 Hz的rTMS能夠顯著改善AD患者的認(rèn)知功能，而頻率低于1 Hz的rTMS則沒有這種效果；此外，rTMS刺激右側(cè)DLPFC和雙側(cè)DLPFC均能使AD患者認(rèn)知功能明顯改善，而單獨刺激左側(cè)DLPFC的效果不明顯[21]。多項研究表明，tDCS刺激左側(cè)DLPFC能夠改善AD患者的認(rèn)知功能，提高MMSE量表評分，尤其是改善記憶功能，包括視覺識別記憶和語言識別記憶[4,22-23]，同時還能減少事件誘發(fā)電位P300的潛伏期[24]。以上研究表明，rTMS與tDCS對于輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能改善作用是肯定的。

2.4 血管性認(rèn)知功能障礙 血管性認(rèn)知功能障礙是指腦血管疾病危險因素、明顯的或不明顯的腦血管疾病引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一大類綜合征。動物實驗研究表明，經(jīng)過rTMS處理的血管性癡呆大鼠表現(xiàn)出更好的記憶能力和學(xué)習(xí)能力[25]。ANDRé等[22]對于輕度血管性癡呆患者的研究顯示，對患者左側(cè)DLPFC進行4個療程(每個療程20 min)2 mA的陽極tDCS有助于患者視覺短時記憶、語言工作記憶、執(zhí)行功能的改善。tDCS對于卒中后失語癥狀有改善作用，包括語言理解、語句流暢性和命名準(zhǔn)確性的改善[5]。此外，rTMS和tDCS均可以改善卒中后半側(cè)空間忽視的癥狀[5,26]。一項比較rTMS與tDCS作用的研究中，在卒中后患者的健側(cè)初級運動皮質(zhì)給予5 Hz的rTMS與1 mA的tDCS(20 min)，均能顯著增加患者大腦皮質(zhì)的興奮性，并且這種影響能夠持續(xù)至少1 h，且其對運動誘發(fā)電位的影響無統(tǒng)計學(xué)差異[27]。也有學(xué)者認(rèn)為，在卒中后患者的康復(fù)訓(xùn)練中，雖然rTMS和tDCS均能起到促進作用，但tDCS更具有優(yōu)勢[28]。因此，雖然rTMS和tDCS對于血管性認(rèn)知功能障礙的治療作用均已得到肯定，但哪一種方法更具有優(yōu)勢仍需進一步研究證實。

2.5 帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙 帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，有研究表明，帕金森病發(fā)病早期可表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙，且最終會有80%患者發(fā)展為癡呆[5]。在一項關(guān)于帕金森病患者抑郁狀態(tài)的研究中，研究者比較了氟西汀與rTMS對于患者認(rèn)知功能的改善作用，結(jié)果顯示，相較于氟西汀組，經(jīng)過2周高頻rTMS治療的患者在Stroop色詞測試、MMSE量表評分、威斯康星卡片分類檢測、Hooper視覺組織測試中的分?jǐn)?shù)明顯提高，且對于視空間和執(zhí)行功能的這種改善作用能持續(xù)到治療結(jié)束后第8周[29]。ANDERKOVA等[4]對于rTMS不同刺激部位的研究表明，對右側(cè)DLPFC進行高頻rTMS能夠改善帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者倫敦塔測試評分，而對左側(cè)DLPFC rTMS組及假刺激組則無效。

BOGGIO等[30]研究了不同刺激程度的tDCS作用于帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者左側(cè)DLPFC對其工作記憶的影響，結(jié)果顯示，20 min 2 mA陽極tDCS能夠提高患者工作記憶測試分?jǐn)?shù)，而20 min 1 mA刺激組和無刺激對照組工作記憶測試分?jǐn)?shù)均無顯著變化。CAPPON等[5]也探索了對不同部位進行同樣刺激程度的陽極tDCS對于語言流暢性的影響，結(jié)果表明，刺激左側(cè)DLPFC能夠顯著改善患者音位流暢性及語義流暢性，而刺激左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)則效果甚微。以上研究證明了tDCS對帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能改善的短期效果，而DORUK等[31]則對tDCS治療帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的遠(yuǎn)期效果進行了探索，其使兩組患者分別接受10個療程2周左側(cè)前額葉的陽極tDCS、右側(cè)前額葉的陽極tDCS，另一組患者不接受陽極tDCS，在治療結(jié)束后及1個月后分別通過威斯康星卡片分類檢測、Stroop色詞測試、N-back任務(wù)及連線測驗B測試等評估認(rèn)知功能，結(jié)果顯示，在治療結(jié)束后，接受tDCS的兩組患者相較于對照組各項認(rèn)知測試指標(biāo)均有改善，而1個月后，接受tDCS的兩組只在連線測驗B測試結(jié)果即處理速度和認(rèn)知靈活度中體現(xiàn)出優(yōu)勢。這說明tDCS對帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙具有一定的遠(yuǎn)期效果，但是效果較局限。

2.6 抑郁癥認(rèn)知功能障礙 抑郁癥患者除了存在情緒方面的癥狀，也存在精神運動速度、執(zhí)行功能、記憶和注意等領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙。研究表明，這些認(rèn)知域障礙的出現(xiàn)與腦DLPFC的活動有關(guān)[32]。研究表明，rTMS刺激前額葉皮質(zhì)(PFC)對于抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙具有改善作用，但是因其刺激具有局域性，療效有限[32]。而近年來，有研究人員將影像學(xué)中的功能磁共振技術(shù)(fMRI)引入rTMS中，在磁刺激作用于大腦的同時，直接通過fMRI檢測腦連接網(wǎng)絡(luò)的變化，將局域刺激與遠(yuǎn)程大腦網(wǎng)絡(luò)相連接，并據(jù)此調(diào)節(jié)刺激參數(shù)，使rTMS療效極大改善[33]。有研究人員總結(jié)了8項關(guān)于tDCS刺激DLPFC對于抑郁癥患者注意力和工作記憶的改善作用，其中有5項研究結(jié)果分別顯示tDCS能夠改善患者的工作記憶、注意力[30]，但其中也有研究結(jié)果顯示tDCS在患者語言流暢性方面沒有改善效果[32]。因此關(guān)于tDCS對于抑郁癥認(rèn)知功能障礙的改善作用還需進一步研究證實。

除此之外，rTMS和tDCS對于抑郁癥、精神分裂癥及焦慮癥導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙以及腦創(chuàng)傷后抑郁及偏側(cè)忽視等癥狀均有改善作用[34]。

3 rTMS與tDCS治療認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機制

目前認(rèn)為，rTMS和tDCS改善認(rèn)知功能的作用機制復(fù)雜，包括增強突觸可塑性、改善腦代謝、調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性、調(diào)節(jié)離子通道、干擾大腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的重建、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞等[26,34]。

3.1 增強突觸可塑性 有學(xué)者認(rèn)為，年齡相關(guān)性認(rèn)知功能障礙與海馬結(jié)構(gòu)突觸可塑性密切相關(guān)，而rTMS和tDCS通過改變突觸可塑性調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[35-36]。SHANG等[37]動物實驗表明，5 Hz的rTMS極大增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、突觸前蛋白突觸素(SYP)、突觸后蛋白N-甲基-D-天冬氨酸-2B亞基受體(NR2B)表達(dá)水平，提高突觸可塑性和大鼠的空間學(xué)習(xí)能力和記憶能力。同樣，WANG等[25]研究也證明，經(jīng)過rTMS處理的血管性癡呆大鼠表現(xiàn)出認(rèn)知功能改善的同時，海馬CA1區(qū)的BDNF、酪氨酸激酶(TrkB)、SYN表達(dá)水平增加。此外，研究表明，陽極tDCS同樣能夠通過誘導(dǎo)突觸可塑性來延緩認(rèn)知功能下降，且這種作用受到5-羥色胺水平影響，5-羥色胺水平越高，tDCS對記憶功能的改善作用越明顯[38]。rTMS和tDCS還通過促進N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)水平來改善神經(jīng)元的興奮性。也有研究表明，rTMS和tDCS通過誘導(dǎo)長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)來改變突觸可塑性，進而改善認(rèn)知功能[35,39]。

3.2 改善腦代謝 研究表明，高頻(25 Hz)rTMS能逆轉(zhuǎn)老年小鼠PFC代謝譜中γ-氨基丁酸、N-乙酰天冬氨酸和膽固醇的代謝異常，從而逆轉(zhuǎn)老年小鼠被動回避任務(wù)的能力下降，提示rTMS改善老年人認(rèn)知功能可能與改善PFC的代謝有關(guān)[40]。

3.3 調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性與離子平衡 動物實驗表明，高頻rTMS可以通過調(diào)控電壓依賴性鈣通道、提高動作電位后超極化、增加神經(jīng)元興奮性來提高年齡相關(guān)性認(rèn)知功能[41]。陽極tDCS同樣通過調(diào)節(jié)離子通道引起神經(jīng)元興奮性增加從而刺激大腦的視覺、語言、運動功能相關(guān)區(qū)域，引起功能改善[35]。

4 安全性

在不良反應(yīng)方面，有研究表明，rTMS可能引發(fā)聽力短時障礙、暈厥、頭皮疼痛等不良反應(yīng)，其中，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是有可能誘發(fā)癲癇[42]。而tDCS的不良反應(yīng)則相對較輕，主要是皮膚局部瘙癢或燒傷。rTMS具有良好的空間及時間分辨率，但是其安全性較差，成本較高，刺激部位局限且表淺[42]，而tDCS具有成本低、設(shè)備簡單便攜、不良反應(yīng)及癲癇發(fā)作風(fēng)險低等優(yōu)點。但是相較于rTMS，tDCS具有時空分辨率較差的劣勢[28]。因此在臨床應(yīng)用中，可根據(jù)二者各自的優(yōu)劣勢結(jié)合臨床的不同需要來選擇更加適合的無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激技術(shù)。

5 小結(jié)

無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激技術(shù)如rTMS、tDCS對年齡相關(guān)性認(rèn)知功能下降、輕度認(rèn)知功能障礙、AD、血管性認(rèn)知功能障礙、帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙以及抑郁癥認(rèn)知功能障礙等疾病具有肯定的療效。隨著研究的不斷深入，有望為認(rèn)知功能障礙性疾病的治療開辟出一條新的光明之路。

作者貢獻：李小旋進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；安金進行文獻/資料收集，撰寫論文；任艷艷進行文獻/資料整理；滕振杰進行文章的可行性分析；呂佩源進行論文的修訂，英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Current Status of Non-invasive Transcranial Stimulation in the Treatment of Cognitive Impairment

LIXiao-xuan1,ANJin2,RENYan-yan1,TENGZhen-jie1,LYUPei-yuan1,3*

1.GraduateSchool,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China2.GraduateFaculty,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China3.DepartmentofNeurology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

*Correspondingauthor:LYUPei-yuan,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:peiyuanlu@163.com

In recent years,non-invasive transcranial stimulation has attracted more and more attention.Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) and transcranial direct current stimulation(tDCS) have been gradually applied to the treatment of many neuropsychological diseases for its characteristics of simplicity and convenience,non-invasion and high efficiency.The paper introduces the research progress of rTMS and tDCS in the treatment of cognitive impairment diseases such as Alzheimer′s disease and vascular cognitive impairment,and points out that rTMS and tDCS have great potential in the treatment of cognitive impairment.

Cognition disorders;Transcranial magnetic stimulation;Electric stimulation

河北省科技計劃項目(14277787D)；河北省省級重大醫(yī)學(xué)科研課題項目(zd2013005)

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.004

2017-01-19；

2017-03-09)

*通信作者：呂佩源，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；

E-mail：peiyuanlu@163.com

李小旋,安金,任艷艷,等.無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激與認(rèn)知功能障礙治療現(xiàn)狀[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(15)：1804-1808.[www.chinagp.net]

LI X X,AN J,REN Y Y,et al.Current status of non-invasive transcranial stimulation in the treatment of cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1804-1808.