韓煦綜述，夏云龍審校

抗腫瘤治療相關(guān)的血管毒性

韓煦綜述，夏云龍審校

隨著細胞毒性化療藥物、靶向藥物的臨床應(yīng)用增多，腫瘤相關(guān)的死亡率逐年下降，而抗腫瘤治療相關(guān)的血管毒性也隨之而來，引起如高血壓、肺動脈高壓、典型及不典型胸痛、急性冠狀動脈綜合征等一系列問題。因此，本綜述旨在對目前細胞毒性藥物、分子靶向治療藥物血管毒性的相關(guān)研究加以歸納。

綜述；腫瘤；血管毒性

腫瘤及心血管疾病作為慢性非傳染性疾病的四大類型之一，其社會經(jīng)濟學(xué)和國家醫(yī)療負擔在全球范圍內(nèi)不斷增長。最近一項研究表明，在長期存活的腫瘤患者中，患有心血管疾病的風險非常普遍并且長期影響腫瘤患者的健康狀況和生活質(zhì)量[1]。在應(yīng)用藥物輔助治療的乳腺癌患者中，腫瘤治療相關(guān)的心臟血管毒性累計發(fā)生率高達33%[2]，提示抗腫瘤治療可直接導(dǎo)致心臟疾病并加速心血管疾病的發(fā)生或增加心血管疾病發(fā)生的風險，因此一門新興的學(xué)科——腫瘤心臟病學(xué)應(yīng)運而生，歐洲心臟病學(xué)會也發(fā)表了相關(guān)綱領(lǐng)性文件[3]。盡管抗腫瘤治療所致心臟毒性的機制、監(jiān)控及管理已引起人們的關(guān)注，但其血管毒性仍未得到充分重視，此外，新型化學(xué)治療（化療）藥物應(yīng)用時所帶來的血管毒性在短期隨訪內(nèi)未被明確識別以及認知。因此，本文旨對化療藥物所致血管毒性的臨床表現(xiàn)及病理機制加以綜述。

1 系統(tǒng)性高血壓

新發(fā)高血壓及病情逐漸進展的高血壓在眾多化療藥物的應(yīng)用過程中均可見到，尤其是在使用具有抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）信號通路功能的藥物的人群中更為常見。貝伐單抗作為VEGF類中首個被應(yīng)用的藥物，有70%的可能引發(fā)高血壓，比設(shè)想中高約20%~30%。此外，在不同腫瘤類型和不同種族人群中高血壓的發(fā)病情況各不相同，例如患有腎細胞癌的患者中高血壓的發(fā)生率偏高，在參與阿西替尼臨床試驗的日本人中，約有84%的人新發(fā)高血壓，其中70%為高血壓三級[4]。這類服用化療藥物所致血壓值升高的高危人群臨床特點為既往高血壓病史、年齡≥60~65歲、吸煙史、高脂血癥或糖尿病病史。大部分患者在化療療程起始時期，收縮壓約升高10~20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓約升高5~15 mmHg，并且在使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）化療的患者中血壓在使用的數(shù)小時內(nèi)便可升高[5]。

VEGF抑制劑導(dǎo)致血壓升高發(fā)生的機制尚未明確，可能的機制之一為繼發(fā)于血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)和毛細血管稀疏的血管抵抗[5]，這與之前大家公認的結(jié)論相一致，即VEGF在血管新生及由血管內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）合成酶所產(chǎn)生的NO方面的影響，而NO對于維持正常的血管內(nèi)皮細胞功能、血管穩(wěn)態(tài)及血管新生方面至關(guān)重要。此外，內(nèi)源性NO系統(tǒng)的激活可能為另一促進因素，然而很多臨床研究對于腎素—血管緊張素系統(tǒng)的作用方式莫衷一是。

2 肺動脈高壓

腫瘤患者中呼吸困難常常表現(xiàn)各異，并且可被腫瘤治療所誘發(fā)。達沙替尼作為一種BCL-ABL基因的酪氨酸激酶抑制劑，被用于費城染色體陽性的白血病患者中，會導(dǎo)致前毛細血管肺動脈高壓。在應(yīng)用達沙替尼的患者中，高達11%的比例出現(xiàn)肺動脈壓力增高，肺動脈壓力平均值為46 mmHg，右心室收縮壓平均值為65 mmHg[6,7]。盡管在終止治療后情況會得到改善，但是達沙替尼所致肺動脈高壓可能并不能完全逆轉(zhuǎn)。在9例服用達沙替尼并同時確診為肺動脈高壓的患者中，在停止使用達沙替尼4個月內(nèi)8例患者的臨床表現(xiàn)、肺功能或血流動力學(xué)有著不同程度的改善，其中3例患者通過使用NO受體拮抗劑或鈣拮抗劑進行抗肺動脈高血壓治療，在9個月的隨訪后，大部分患者并未完全達到臨床表現(xiàn)和血流動力學(xué)的完全恢復(fù)，沒有患者恢復(fù)正常的肺動脈壓力值[6]。

一項實驗表明，在患有慢性低氧血癥的患者中，VEGF受體2抑制劑的使用會導(dǎo)致肺動脈高壓的再發(fā)。除此之外，僅內(nèi)皮細胞的VEGF受體2缺陷也會造成血管再生的減少和影響肺內(nèi)動脈血栓的分解。Rho激酶介導(dǎo)的血管收縮有助于加重阻塞性肺動脈高壓的嚴重程度。重要的是，并非所有的TIK均和肺動脈高壓有關(guān)，無論是否為VEGF信號通道直接介導(dǎo)，這可能是因為不同的靶分子之間差異顯著所致。達沙替尼的限制使用在體內(nèi)和體外實驗均表現(xiàn)出治療肺動脈高壓的最好效果，這是由于相伴隨的血小板源生長因子受體和Src激酶的同時抑制[8]。伊馬替尼盡管在實驗研究對肺動脈高壓的改善效果欠佳，但是在臨床實踐中卻能夠顯著改善肺動脈高壓及提升活動耐量。達沙替尼所致肺動脈高壓的機制仍尚未明確，但是其和滲出性胸腔積液、心包滲出液及胸膜、支氣管肺泡灌洗液、肺組織活檢中淋巴細胞的聚集關(guān)系表明可能存在免疫機制。

3 典型及不典型胸痛

和呼吸困難類似，有許多病因均能導(dǎo)致腫瘤患者胸痛的產(chǎn)生，包括肺栓塞、心包刺激及心肌缺血，而許多化療藥物都可以引起心肌缺血的產(chǎn)生，其中最經(jīng)典的例子就是5-氟尿嘧啶，它將會引起1%~18%的用藥患者產(chǎn)生胸痛的癥狀，而它的前體藥物卡培他濱會有低于其一半的胸痛產(chǎn)生。胸痛的產(chǎn)生可以非常迅速，甚至在全身血藥濃度達到頂峰時候即可產(chǎn)生，并可導(dǎo)致血管反應(yīng)性的改變。胸痛的種類包括勞累型心絞痛、靜息型心絞痛及變異型心絞痛，這是由于化療藥物改變了控制血管平滑肌細胞張力的信號通路從而引起血管的收縮。

VEGF信號通路抑制劑是另一類已知的和心絞痛有關(guān)的藥物，造成的心絞痛發(fā)病率1%~15%不等。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)在心絞痛的發(fā)病機制中可能起著重要作用，因為VEGF受體信號通路的抑制會通過影響Akt/PKB通道從而改變內(nèi)皮細胞NO合成酶的活性。此外，在氧化應(yīng)激中內(nèi)皮細胞NO合成酶的耦聯(lián)和增加可能同時發(fā)生，引起內(nèi)皮細胞系統(tǒng)的激活，進而造成血管活動度及結(jié)構(gòu)的異常。索拉非尼可以干擾血管平滑肌細胞Rho激酶的活化從而進一步加重血管的痙攣，在使用索拉非尼化療的患者中，在僅僅四年時間內(nèi)血管動脈粥樣硬化就發(fā)生了迅速的進展，在冠狀動脈（冠脈）造影上顯示從最初正常的冠脈到左主干的中度狹窄[9]，以上的動態(tài)改變已被通過使用全VEGF受體抑制劑的研究所證實[10]。此外，同在其他實驗?zāi)Ｐ椭惺褂玫难苌梢种苿╊愃?，貝伐單抗可以減少血管的再生和已存在的斑塊的生長。因此，VEGF信號通路抑制劑在改變血管活性及改善的動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展進程中有著獨一無二的重要作用。

4 急性冠脈綜合征

腫瘤患者中可以出現(xiàn)從不穩(wěn)定性心絞痛到急性心肌梗死甚至心臟猝死等一系列急性冠脈綜合征。由上可知，很多化療藥物可以改變冠脈血管的反應(yīng)性從而出現(xiàn)靜息和不穩(wěn)定性心絞痛的表現(xiàn)，隨著冠脈血管收縮程度的增加和持續(xù)時間的延長，患者甚至會出現(xiàn)心肌梗死以及室性心動過速、心室顫動等心律失常，這些副作用在使用5-氟尿嘧啶和卡培他濱的患者中均有報道[11-13]。在應(yīng)用紫杉醇、吉西他濱、利妥昔單抗及索拉非尼化療患者中，持續(xù)的血管痙攣也會引起急性冠脈綜合征的表現(xiàn)。腫瘤患者由于冠脈疾病或者冠脈血管解剖學(xué)的異常例如心肌橋可以導(dǎo)致心肌貯備功能顯著降低從而誘發(fā)心動過速、低血壓、低氧血癥及貧血而導(dǎo)致急性冠脈綜合征的產(chǎn)生。急性冠脈綜合征有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即在冠脈粥樣硬化斑的基礎(chǔ)上，發(fā)生斑塊破裂或糜爛、潰瘍，并發(fā)血栓形成、血管收縮、微血管栓塞等導(dǎo)致急性或亞急性的心肌供氧減少。腫瘤患者由于應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)從而會引起斑塊的破裂和糜爛，一個典型的例子是順鉑單獨或聯(lián)合應(yīng)用博來霉素及長春堿類藥物，在冠脈造影上顯示為顯著的單一血管甚至多條冠脈血管的栓塞，此外，即使在化療結(jié)束的很多年后順鉑的水平仍然可以被檢測到，因此可能作為胸痛發(fā)作及急性缺血事件的危險因素。

VEGF信號通路級聯(lián)放大系統(tǒng)對于血管內(nèi)皮細胞功能有重要意義，這可能是VEGF通路抑制劑引起心肌缺血事件的主要原因。致死性心肌梗死極少見，僅見于0.1%的患者，但是在應(yīng)用貝伐單抗的患者中有2%發(fā)生急性冠脈綜合征，比對照組高出至少2倍的風險[14]，這個風險受患者本身及治療相關(guān)因素所影響，例如聯(lián)合應(yīng)用5-氟尿嘧啶或者卡鉑治療會使總體動脈血栓栓塞事件的發(fā)病率高2倍以上，從1.7%增至3.8%，并且在65歲以上患者中更為常見，發(fā)病率為7.1%，對于既往發(fā)生過動脈血栓栓塞事件的患者而言，其發(fā)病率高達15.7%。VEGF受體TKI導(dǎo)致動脈血栓栓塞事件的相對危險性為貝伐單抗的1.5~2倍，在舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉非尼中均被報導(dǎo)。盡管在應(yīng)用舒尼替尼的患者中斑塊的破裂僅見于其他部位的血管，冠脈系統(tǒng)尚未有報道[9]，但是一系列回顧性研究報道了約有10%應(yīng)用舒尼替尼或索拉非尼患者出現(xiàn)伴隨心肌標志物的升高、局部室壁運動異常的急性心臟事件，但是在冠脈造影上尚未出現(xiàn)明顯異常。VEGF抑制劑對于血小板功能的影響可能為其造成急性血管事件的另一誘發(fā)因素。血小板因子Ⅳ與肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的病理生理機制密切相關(guān)，和血小板因子Ⅳ相似，VEGF與肝素結(jié)合，及貝伐單抗和免疫復(fù)合物的沉積可以和CD32結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集及誘發(fā)促凝活性。

5 結(jié)語與展望

惡性腫瘤和心血管疾病是人類死亡的兩大主要原因，腫瘤患者在接受化學(xué)藥物治療過程中和結(jié)束之后可能會引起血管毒性，這需要引起更多的心血管內(nèi)科及腫瘤科醫(yī)生的共同重視。但其病理生理機制尚未完全明確，需要更多的實驗及臨床研究進一步完善，從而對抗腫瘤藥物引起的血管毒性的預(yù)防及治療產(chǎn)生指導(dǎo)意義。

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2016-07-24)

(編輯:汪碧蓉)

116011 遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心律失?？?/p>

韓煦 碩士研究生 研究方向為心律失常 Email: dyhanxu@163.com 通訊作者：夏云龍 Email: yunlong_xia@126.com

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1000-3614（2017）07-0716-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.026