范耀華 王凱峰 潘宏銘

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310016)

老年癌癥病人爆發(fā)痛研究進(jìn)展

范耀華1王凱峰2潘宏銘

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310016)

癌癥疼痛；爆發(fā)痛

癌癥爆發(fā)痛(BTP)在癌癥疼痛中非常常見(jiàn)，根據(jù)美國(guó)疼痛基金會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)，在所有癌癥住院患者中有50%～90%的人被觀察到癌癥BTP〔1〕。然而目前對(duì)于癌癥BTP認(rèn)識(shí)及治療尚未引起臨床的高度重視。隨著阿片類藥物的廣泛使用及癌癥疼痛規(guī)范化治療病房的建立，癌癥BTP的管理顯得至關(guān)重要。目前關(guān)于BTP的處理尚需要深入的研究及規(guī)范且臨床尚無(wú)有效的BTP評(píng)估工具。本文針對(duì)癌癥BTP一般特征、評(píng)估和治療進(jìn)行綜述。

1 BTP的一般特征

1.1 定義 Portenoy等〔2,3〕首先提出了BTP的定義，認(rèn)為BTP是在阿片類藥物治療癌性疼痛的前提下，在疼痛穩(wěn)定的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的短暫的疼痛加重。然而臨床上仍有很多時(shí)候把藥物治療癌性疼痛失敗的情況也歸類于BTP〔4〕。在不同國(guó)家地區(qū)BTP的定義和特征也不盡相同〔5〕。目前國(guó)際上普遍推薦的是2009年在英國(guó)和愛(ài)爾蘭姑息醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(APM)中Davies等〔4〕提出的定義：在基礎(chǔ)疼痛控制相對(duì)穩(wěn)定和藥量充足的前提下，自發(fā)的、可預(yù)料的或不預(yù)料的觸發(fā)因素引起的短暫的疼痛加重。APM明確提出，確診患者是否存在BTP需要符合：①是否存在基礎(chǔ)疼痛(上周疼痛持續(xù)時(shí)間>12 h/d或如果不口服阿片類藥物疼痛存在)；②基礎(chǔ)疼痛是否被完全控制(上周疼痛程度為“無(wú)”或“輕度”，而不是“中度”或“重度”> 12 h/d)；③是否存在短暫的疼痛加劇現(xiàn)象。如全部符合即可診斷為BTP〔4〕。

1.2 分類

1.2.1 BTP發(fā)生的關(guān)系 (1)自發(fā)性疼痛(特發(fā)性疼痛)：一般與規(guī)律的鎮(zhèn)痛無(wú)關(guān)，和身體的活動(dòng)和功能也無(wú)關(guān)〔6〕，在癌癥疼痛患者中占28%～45%〔7〕。發(fā)作時(shí)無(wú)觸發(fā)因素，可以隨機(jī)、不可預(yù)知地發(fā)生，很少帶有或幾乎沒(méi)有前驅(qū)跡象?？傮w上自發(fā)性BTP的疼痛強(qiáng)度較低，但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，且不可預(yù)知性的特點(diǎn)給治療增加了難度〔8〕。(2)偶發(fā)性疼痛：突發(fā)性疼痛或運(yùn)動(dòng)相關(guān)性疼痛。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，有32%～94%的癌癥疼痛患者存在偶發(fā)性BTP〔7〕，可分為：①憑意志可控的自主運(yùn)動(dòng)引起的疼痛，如咳嗽、翻身等；②非意志可控的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)引起的疼痛，如胃腸道蠕動(dòng)、膀胱膨脹等引起的疼痛；③治療引起的疼痛，如介入治療等引起的〔9〕。但是藥物劑量終末鎮(zhèn)痛控制不佳引起的疼痛不再認(rèn)為是BTP〔4〕。

1.2.2 不同組織來(lái)源 ①神經(jīng)組織，表現(xiàn)為觸碰引起的疼痛、針刺樣痛覺(jué)過(guò)敏、冷/熱痛覺(jué)過(guò)敏、陣發(fā)性疼痛、刀絞般疼痛；②肌肉組織，表現(xiàn)為壓痛點(diǎn)、痙攣/抽搐、與活動(dòng)相關(guān)的疼痛；③骨/關(guān)節(jié)組織，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)引發(fā)的疼痛、捫觸引發(fā)的疼痛；④內(nèi)臟組織，表現(xiàn)為內(nèi)臟絞痛、心絞痛、牽涉痛〔10〕。

1.3 流行病學(xué) Deandrea等〔11〕進(jìn)行流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，試圖找到一個(gè)比較準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)來(lái)描述癌性BTP。在33項(xiàng)研究中BTP的平均發(fā)生率在57.3%，其中發(fā)生率最低的為15.2%(包括門診在內(nèi))，最高的為100%(包括寧養(yǎng)院在內(nèi))。

1.4 臨床特征 BTP并非單一因素引起的，而是多種因素共同形成的。因此在臨床上可以因個(gè)體的差異出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，而且隨著時(shí)間不同，同一個(gè)體也會(huì)有不同表現(xiàn)〔12,13〕。Davies等〔14〕發(fā)現(xiàn)，在所有的病人中，44%有偶發(fā)性疼痛，41.5%有自發(fā)性疼痛，14.5%有以上兩種疼痛。其中中位BTP發(fā)生次數(shù)為3次/d(范圍：1次/月到24次/d)，疼痛中位持續(xù)時(shí)間為10 min(1～240 min)，偶發(fā)性疼痛時(shí)間較自發(fā)性疼痛短，差異顯著。按BTP疼痛程度分析，4%為輕度，34%為中度，62%為重度。其中81%因疼痛而無(wú)法做事情，7%因疼痛而停止做事情，只有11%疼痛對(duì)生活影響不大。偶發(fā)性疼痛比自發(fā)性疼痛更加影響生活質(zhì)量。在行走及工作過(guò)程中偶發(fā)性疼痛多發(fā)，而自發(fā)性疼痛多在夜間及睡覺(jué)時(shí)多發(fā)。加拿大的一項(xiàng)研究也得出了相仿的結(jié)果〔15〕。Saini等〔16〕試驗(yàn)了解BTP是否存在晝夜規(guī)律，發(fā)現(xiàn)10 am左右BTP的發(fā)生最頻繁，約60%的BTP發(fā)生在10 am～6 pm。Fine等〔17〕也曾報(bào)道過(guò)，86%的BTP發(fā)生在白天，只有45%的BTP出現(xiàn)在晚上。此外，研究建議減少夜間BTP藥物的使用〔18,19〕。 雖然有很多關(guān)于BTP晝夜節(jié)律的假說(shuō)，BTP出現(xiàn)晝夜節(jié)律變化的原因仍不明確〔16〕。

2 老年癌癥病人BTP的評(píng)估

BTP的表現(xiàn)因人而異，同一個(gè)體在不同時(shí)間可出現(xiàn)不同表現(xiàn)〔12〕。BTP的成功管理取決于合適的評(píng)估、個(gè)體化治療和合適的再評(píng)估〔4〕。根據(jù)2005年美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)指南〔20〕及歐洲姑息治療學(xué)會(huì)〔7〕(EAPC)的推薦，全面的疼痛評(píng)估至少應(yīng)包括：發(fā)作頻率、每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間、疼痛強(qiáng)度、疼痛誘因、以前和目前對(duì)基礎(chǔ)痛的治療及效果。目前在我國(guó)最常用疼痛評(píng)估工具是一維評(píng)估表，有數(shù)字評(píng)估量表(NRS)、語(yǔ)言評(píng)估量表(VRS)和視覺(jué)模擬量表(VAS)。但一維評(píng)估表并不能獲得癌癥疼痛的全面數(shù)據(jù)。為了全面了解癌癥疼痛，目前較常用的多維量表，包括麥吉爾疼痛問(wèn)卷(MPQ)、簡(jiǎn)式疼痛問(wèn)卷(BPI)和疼痛評(píng)估卡片(MPAC)。雖然MPQ量表適于所有疼痛患者，但該量表內(nèi)容多、相對(duì)復(fù)雜，有些描述詞比較抽象或詞義近似，臨床應(yīng)用有較大局限性〔21〕。2012年由Davies提出并驗(yàn)證的BTP評(píng)估工具(BAT),是目前最新也是較理想的BTP評(píng)估工具〔22〕。Webber等〔23〕針對(duì)BAT進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)14個(gè)問(wèn)題的半訪談的形式對(duì)癌癥BTP進(jìn)行評(píng)估，具有可靠性及可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn),目前該評(píng)估表正進(jìn)行多中心驗(yàn)證。

在臨床工作中，一個(gè)理想的BTP評(píng)估工具需要涵蓋〔4〕：①不同種類BTP的種類數(shù)；②與基礎(chǔ)疼痛的關(guān)系(相同或不同)；③疼痛強(qiáng)度；④時(shí)序因素：頻率、發(fā)作、持續(xù)時(shí)間、經(jīng)過(guò)及與固定鎮(zhèn)痛藥劑量間的關(guān)系；⑤定位(軀體圖)；⑥疼痛的性質(zhì)；⑦治療相關(guān)因素：加重因素和緩解因素，包括：誘發(fā)時(shí)間與可預(yù)料性、治療及對(duì)治療的反應(yīng)(出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性緩解所需時(shí)間)和治療的滿意程度；⑧對(duì)日常生活和生活質(zhì)量的影響。

3 老年癌癥病人BTP的治療

3.1 治療原則 2013年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南首次明確了BTP的定義，并擬定了治療原則：①突發(fā)性疼痛：事先給予短效阿片類藥物；②藥物劑量末期疼痛：增加按時(shí)給藥阿片藥物劑量或頻率；③未控制的持續(xù)性疼痛：增加按時(shí)給藥阿片類藥物劑量；④患者持續(xù)需要阿片藥物按需給藥，或按時(shí)給藥不能在藥物峰效應(yīng)或劑量間期末端時(shí)減輕患者疼痛，可增加緩釋藥片類藥物劑量。EAPC強(qiáng)級(jí)別推薦對(duì)于基礎(chǔ)痛未控制所致的疼痛，可予以即釋型嗎啡口服，但首先應(yīng)調(diào)整每日按時(shí)口服的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。對(duì)于可預(yù)期的BTP，可在誘發(fā)動(dòng)作前20～30 min給予即釋阿片類藥物，以預(yù)防BTP的出現(xiàn)。目前阿片類藥物在老年患者中呼吸抑制及便秘等副反應(yīng)需要臨床醫(yī)師更加關(guān)注，應(yīng)更加注重藥物的滴定及使用過(guò)程中不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

3.2 個(gè)體化治療 BTP是由多種因素組成，最佳的治療依賴于疼痛相關(guān)的多種因素，包括疼痛的病因、病理生理及臨床特征〔4〕。同樣，影響最佳的疼痛治療與患者個(gè)體的多種因素有關(guān)，包括腫瘤的分期、病人的一般狀況和喜好。疼痛治療有多重方式，包括治療原發(fā)疾病、避免治療性疼痛、改進(jìn)止痛方式(按時(shí)給藥)、解救鎮(zhèn)痛藥物的使用(治療BTP的藥物)、使用非藥物治療和介入治療〔4〕。用藥原則是：盡早、盡快、足量、實(shí)行個(gè)體化給藥。對(duì)BTP治療最重要的是解救藥物的使用〔9〕。

3.3 BTP治療的新趨勢(shì) 目前阿片類鎮(zhèn)痛藥在控制非神經(jīng)性BTP時(shí)較非阿片類及輔助鎮(zhèn)痛藥更適合，我國(guó)主要使用口服即釋嗎啡片或注射嗎啡針來(lái)控制BTP，但口服阿片鎮(zhèn)痛藥在藥理及藥效方面并不能體現(xiàn)大部分BTP時(shí)效性優(yōu)勢(shì)。口服即釋阿片類藥物作用緩慢(起效時(shí)間：20～30 min；高峰60～90 min)使療效延后或無(wú)效。因此，口服嗎啡類制劑是非BTP合適的解救藥物。雖然注射嗎啡針可以短時(shí)間內(nèi)起效，但需專業(yè)人員管理及使用，在家使用不便，且對(duì)于老年患者注射用嗎啡針仍需關(guān)注其呼吸抑制等副反應(yīng)較年輕患者高的現(xiàn)狀。

目前國(guó)外研制的芬太尼經(jīng)黏膜吸收的制劑，起效迅速、作用時(shí)間短，更適合老年腫瘤病人BTP的解救治療。目前國(guó)外治療BTP的芬太尼制劑主要有：芬太尼透黏膜口含劑(OTFC)、芬太尼口腔泡騰片(FBT)、芬太尼舌下含片(SLF) 、芬太尼鼻噴霧劑(INFS)、芬太尼頰膜片(FBSF)和芬太尼果膠鼻噴劑(FPNS)等〔24〕。其他的形式，如吸入性芬太尼仍然在研究中。

Zeppetella等〔25,26〕進(jìn)行了一項(xiàng)全球的Meta分析，確定黏膜吸收的嗎啡制劑及口服嗎啡治療BTP的價(jià)值。針對(duì)不同的阿片類制劑與安慰劑進(jìn)行對(duì)比，通過(guò)用藥后15、30、45、60 min疼痛控制改善情況進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)INFS、FPNS、FBT、OTFC與安慰劑對(duì)比，15 min時(shí)就可出現(xiàn)明顯差異。SLF、FBSF與安慰劑相比，在30 min時(shí)出現(xiàn)明顯差異。相比以上結(jié)果，口服即釋硫酸嗎啡片與安慰劑無(wú)差別，直到給藥45 min后才表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)?？傮w上相比較，INFS療效最佳，給藥15 min就明顯減輕疼痛，其他黏膜吸收芬太尼制劑在給藥30 min以上作用明顯。

目前EAPC推薦的治療BTP的阿片類藥物為每日嗎啡總劑量的5%～17%，而成人癌痛NCCN指南則建議治療BTP的解救劑量為24 h口服劑量的10%～20%〔27〕。Davies〔9〕認(rèn)為最佳解救劑量不僅與藥物療效有關(guān)，而且與經(jīng)黏膜吸收的阿片類耐受性有關(guān)。

綜上，老年腫瘤患者對(duì)于癌癥疼痛的恐懼不亞于腫瘤本身，而BTP的存在使患者對(duì)病情及治療產(chǎn)生懷疑甚至排斥。雖然近年來(lái)對(duì)于癌癥疼痛的關(guān)注度明顯上升，各地癌癥疼痛病房的逐漸建立，在一定程度上使癌癥疼痛得到比較規(guī)范的管理。但目前臨床醫(yī)生對(duì)于癌癥BTP的臨床評(píng)估仍然不足?，F(xiàn)在根據(jù)NCCN癌痛臨床指南要求，對(duì)疼痛患者進(jìn)行BPI量表的評(píng)估，但無(wú)癌癥BTP量表的推薦。由于疼痛的表現(xiàn)形式復(fù)雜，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)癌癥BTP的認(rèn)識(shí)不足，易與未充分控制的基礎(chǔ)性疼痛相混淆，且目前國(guó)內(nèi)并沒(méi)有芬太尼黏膜制劑批準(zhǔn)使用。嗎啡即釋片及嗎啡針劑是目前國(guó)內(nèi)臨床上最常用的治療BTP的手段，甚至目前仍有臨床醫(yī)師使用哌替啶治療癌癥疼痛。按照我國(guó)《麻醉藥品管理辦法》的規(guī)定，嗎啡針劑需要由專業(yè)人士使用，因此大大增加了因癌癥疼痛控制不佳患者的住院時(shí)間及住院頻率。未給予充分控制的BTP的治療大大增加了護(hù)理費(fèi)用，亦造成了衛(wèi)生保健資源的浪費(fèi)和安置不當(dāng)〔28〕。到目前為止，雖然BAT量表在癌癥BTP評(píng)估上顯示其優(yōu)勢(shì)，但臨床上并未廣泛使用。

癌癥BTP在晚期腫瘤患者中無(wú)法避免，目前可通過(guò)BPI量表了解其疼痛性質(zhì)、程度等情況，及時(shí)通過(guò)藥物進(jìn)行控制。隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，生活水平的不斷提升，腫瘤的治療更加注重對(duì)患者生活質(zhì)量的提升。芬太尼黏膜制劑的出現(xiàn)，使癌癥BTP的控制邁開了堅(jiān)實(shí)的一步。一些新的治療手段亦不斷涌現(xiàn)，介入毀損治療增加了頑固性疼痛的控制率，如可精確定位的疼痛綜合征(如腹腔或盆腔腫瘤引起的內(nèi)臟痛)的神經(jīng)損毀術(shù)、骨病灶的射頻消融已被證明可消除疼痛或顯著降低疼痛水平，和(或)可能顯著降低鎮(zhèn)痛藥的全身用量。對(duì)于一些無(wú)法通過(guò)阿片類藥物充分緩解疼痛的神經(jīng)性疼痛患者，可加用一些非傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物，如抗驚厥藥、抗抑郁藥等控制疼痛。

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〔2016-02-03修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

潘宏銘(1963-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤綜合治療及藥物治療研究。

范耀華(1981-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤綜合治療研究。

R730.6

A

1005-9202(2017)11-2853-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.110

1 嘉興市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 2 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院(杭州市第二人民醫(yī)院)腫瘤內(nèi)科