姜鳳偉 馮 肖 劉 芳 張立亮

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 錦州 121001)

亞臨床甲狀腺功能減退與糖尿病患者微血管并發(fā)癥的相關(guān)性

姜鳳偉 馮 肖1劉 芳1張立亮2

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 錦州 121001)

目的 研究亞臨床狀態(tài)甲狀腺功能減退(SCH)與糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系。方法 80例2型糖尿病(T2DM)患者中SCH患者40例(SCH組)和甲狀腺功能正常者40例(對照組)。比較兩組性別、年齡，吸煙飲酒史，糖尿病病程，體質(zhì)量指數(shù)，血壓，促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺過氧化物抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DP)情況。關(guān)聯(lián)性分析采用Spearman相關(guān)分析，Logistic多因素分析。結(jié)果 SCH組TSH、TgAb、TPOAb明顯高于對照組，F(xiàn)T4明顯低于對照組(均P<0.05)；Logistic回歸多因素分析顯示，經(jīng)校正后DN、低FT4、高TSH、高TgAb、高TPOAb均為糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的危險因素(P<0.05)。結(jié)論 SCH可促進(jìn)糖尿病的進(jìn)程，與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)，提示有必要對T2DM患者定期進(jìn)行甲狀腺功能檢查，以便及早診斷和干預(yù)，從而預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

甲狀腺功能；糖尿病微血管并發(fā)癥；糖尿病腎病

糖尿病(DM)患者中甲狀腺疾病發(fā)病率較高，說明二者之間存在關(guān)聯(lián)。研究證實(shí)甲狀腺功能與代謝綜合征成分、大血管動脈粥樣硬化、血壓等方面都有關(guān)聯(lián)〔1～3〕，DM患者中亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)的患病率為2%～17%〔4〕。SCH對DM大血管并發(fā)癥影響的研究結(jié)果比較一致〔5～10〕，都傾向于SCH可以增加DM心腦血管的并發(fā)癥，但二者間關(guān)系尚不確切，而且結(jié)論有爭議。本課題探討SCH對DM患者微血管并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年1月至2016年1月2型DM(T2DM)患者中SCH 40例(SCH組)和甲狀腺功能正常40例(對照組)。其中SCH組年齡62～88歲，病程8～11年。對照組年齡63～84歲，病程8～13年；兩組年齡、性別、病程、血糖等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。見表1。納入患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往無甲狀腺疾病病史、未服用影響甲狀腺功能的藥物，無急性、重癥疾病的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①SCH：促甲狀腺激素(TSH)>正常參考值，血清游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)均于正常參考值范圍內(nèi)，即TSH>4.8 mIU/L，F(xiàn)T4正常。②正常甲狀腺功能：TSH 0.3～4.8 mIU/L，F(xiàn)T3 10.3～24.5 pmol/L、FT4 2.3～6.3 pmol/L。③糖尿病腎病(DN)：尿微量白蛋白/尿肌酐比值<30 mg/g為正常，≥30 mg/g并排除尿路感染、高血壓及其他腎臟病、劇烈運(yùn)動等影響因素；④糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)：眼底鏡檢查確診，眼底鏡下糖尿病性視網(wǎng)膜病變，眼底熒光血管造影熒光形態(tài)異常，視網(wǎng)膜電圖振蕩電位(OPs)振幅異常；⑤糖尿病周圍神經(jīng)病變(DP)：神經(jīng)肌電圖檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，其中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)較運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)減慢出現(xiàn)更早、更敏感。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①甲狀腺功能減退(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)和亞臨床甲亢的患者。②惡性腫瘤；③糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎疾病、心功能不全和服用過影響甲狀腺功能的藥物者。

1.4 方法 ①問卷調(diào)查：包括姓名、性別、年齡，吸煙飲酒史，糖尿病病程等內(nèi)容。②測量身高、體重、腰圍、臀圍，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，測定血壓。③禁食12 h后抽取空腹靜脈血測定TSH、FT3、FT4、甲狀腺過氧化物抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，血糖，血脂，HbA1c等。其中甲狀腺功能及甲狀腺抗體的測定采用化學(xué)發(fā)光法，血糖采用葡萄糖氧化酶法，血脂采用全自動生化儀檢測，HbA1c采用高壓液相法。④DR分期檢查：共分6期。血管瘤微小、出血點(diǎn)少為1期；伴有硬性滲出為2期；棉絮狀滲出為3期；有新生血管形成為4期；纖維血管增殖為5期；視網(wǎng)膜脫離為6期。1～3期為輕微病變，即背景性視網(wǎng)膜病變，后3期為嚴(yán)重病變，即增殖性病變。⑤DP檢查：應(yīng)與中毒性神經(jīng)末梢炎、感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎，脊髓腫瘤、脊椎骨質(zhì)增生壓迫神經(jīng)等病變相鑒別；腹瀉應(yīng)與胃腸道炎癥、腫瘤等鑒別；心臟自主神經(jīng)功能紊亂應(yīng)與其他心臟器質(zhì)性病變鑒別。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)，Spearman、Logistic相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組相關(guān)資料的比較 SCH組TSH、TgAb、TPOAb明顯高于對照組，F(xiàn)T4明顯低于對照組，DN病例明顯多于對照組(均P<0.05)，其余指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組相關(guān)資料的比較

FBG：空腹血糖，PPG：餐后血糖，HbA1c：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：甘油三酯，HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.2 相關(guān)指標(biāo)的Logistic多因素回歸分析 賦值，DN：否=1，是=0；低FT4：否=1，是=0；高TSH：否=1，是=0；高TgAb：否=1，是=0；高TPOAb：否=1，是=0。經(jīng)校正后DN、低FT4、高TSH、高TgAb、高TPOAb均為糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生危險因素Logistic回歸分析

3 討 論

DM和甲狀腺疾病都是內(nèi)分泌常見疾病，DM患者中發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病患病率較高，尤其是SCH。糖尿病微血管病變是由于微小動脈與微小靜脈間的毛細(xì)血管及微血管網(wǎng)在長期高血糖的情況下所導(dǎo)致的該部分微血管內(nèi)皮受損，使得基底膜增厚，通透性變大，微血管舒縮功能異常，最終出現(xiàn)微血管瘤、微血栓、血管閉塞等一系統(tǒng)微循環(huán)障礙的情況〔11～14〕。由于全身各個組織器官均遍布有微血管，因此DM所致的微血管病變較為廣泛。SCH是甲減早期階段，缺乏明顯的臨床癥狀，往往表現(xiàn)為 TSH 水平升高，F(xiàn)T3、FT4 正常。SCH是否會增加T2DM微血管并發(fā)癥的發(fā)生率目前仍有爭議〔15～19〕。正常范圍內(nèi)甲狀腺功能的改變是否也會影響DM并發(fā)癥尚不清楚。Rodríguez等〔20〕報道SCH與DN有關(guān)，與DR無相關(guān)性。但Luo等〔21〕的報道卻與之相反。目前關(guān)于SCH與DM微血管并發(fā)癥的關(guān)系尚未確定。但有些研究已經(jīng)提示正常范圍內(nèi)甲狀腺功能輕微的改變與血壓、代謝綜合征、心血管危險因素有關(guān)，甲狀腺功能輕微的改變也可能引起機(jī)體炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂等〔22～24〕，所以有理由推測正常范圍內(nèi)甲狀腺功能的改變也可能對DM的微血管病變有一定影響。

T2DM臨床合并SCH患者DP發(fā)生率提高的可能機(jī)制如下：①甲狀腺素水平過低而導(dǎo)致心輸出量降低，外周阻力增大及腎內(nèi)血管收縮加劇，腎臟有效血流量縮小，最終使得腎小球?yàn)V過率及肌酐清除率均出現(xiàn)降低；②當(dāng)患者出現(xiàn)SCH時，很容易伴有機(jī)體交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺分泌量增大，腎臟的有效血流量降低；③SCH可導(dǎo)致血脂異常及機(jī)體自由基清除力降低，出現(xiàn)明顯的腎損傷。多項資料顯示〔25,26〕，SCH與自身免疫機(jī)制關(guān)系密切，腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展與多種抗甲狀腺自身抗體(包括TPOAb、TgAb)等影響有關(guān) 。

1 Chou AY，Liu CJ，Chao TF，etal.Presence of diabetic microvascular complications does not incrementally increase risk of ischemic stroke in diabetic patients with atrial fibrillation：a nationwide cohort study〔J〕.Medicine (Baltimore)，2016；95(27)：e3992.

2 Chawla A，Chawla R，Jaggi S.Microvasular and macrovascular complications in diabetes mellitus：distinct or continuum〔J〕?Indian J Endocrinol Metab，2016；20(4)：546-51.

3 Czupryniak L，Joshi SR，Gogtay JA，etal.Effect of micronized fenofibrate on microvascular complications of type 2 diabetes：a systematic review〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2016；17(11)：1463-73.

4 Sattar N，Preiss D.Diabetic microvascular complications as simple indicators of risk for cardiovascular outcomes and heart failure〔J〕.Lancet Diabetes Endocrinol，2016；4(7)：555-6.

5 Sohn EH，van Dijk HW，Jiao C，etal.Retinal neurodegeneration may precede microvascular changes characteristic of diabetic retinopathy in diabetes mellitus〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2016；113(19)：E2655-64.

6 Zhang Z，Zhang X，Dong J，etal.Association of chemokine ligand 5/chemokine receptor 5 gene promoter polymorphisms with diabetic microvascular complications：a meta-analysis〔J〕.J Diabetes Investig，2016；7(2)：212-8.

7 Kaidonis G，Gillies MC，Abhary S，etal.A single-nucleotide polymorphism in the MicroRNA-146a gene is associated with diabetic nephropathy and sight-threatening diabetic retinopathy in Caucasian patients〔J〕.Acta Diabetol，2016；53(4)：643-50.

8 Tanaka S，Tanaka S，Iimuro S，etal.Maximum BMI and microvascular complications in a cohort of Japanese patients with type 2 diabetes：the Japan Diabetes Complications Study〔J〕.J Diabetes Compl，2016；30(5)：790-7.

9 Jing Z，Kuang L，Wang Y，etal.ADMA：a specific biomarker for pathologic progress in diabetic microvascular complications〔J〕.Biomark Med，2016；10(4)：385-95.

10 Alam U，Arul-Devah V，Javed S，etal.Vitamin D and diabetic complications：true or false prophet〔J〕? Diabetes Ther，2016；7(1)：11-26.

11 Qiu GZ，Tian W，F(xiàn)u HT，etal.Long noncoding RNA-MEG3 is involved in diabetes mellitus-related microvascular dysfunction〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2016；471(1)：135-41.

12 Wong CK，Wong WC，Wan EY，etal.Macrovascular and microvascular disease in obese patients with type 2 diabetes attending structured diabetes education program：a population-based propensity-matched cohort analysis of Patient Empowerment Programme (PEP)〔J〕.Endocrine，2016；53(2)：412-22.

13 Gupta R，Misra A.Epidemiology of microvascular complications of diabetes in South Asians and comparison with other ethnicities〔J〕.J Diabetes，2016；8(4)：470-82.

15 Domingueti CP，Dusse LM，Carvalho MD，etal.Diabetes mellitus：the linkage between oxidative stress，inflammation，hypercoagulability and vascular complications〔J〕.J Diabetes Compl，2016；30(4)：738-45.

16 Murillo AG，F(xiàn)ernandez ML.Potential of dietary non-provitamin a carotenoids in the prevention and treatment of diabetic microvascular complications〔J〕.Adv Nutr，2016；7(1)：14-24.

17 Gao L，Xin Z，Yuan MX，etal.High prevalence of diabetic retinopathy in diabetic patients concomitant with metabolic syndrome〔J〕.PLoS One，2016；11(1)：e0145293.

18 Ke CC，Lai HC，Lin CH，etal.Increased risk of herpes zoster in diabetic patients comorbid with coronary artery disease and microvascular disorders：a population-based study in taiwan〔J〕.PLoS One，2016；11(1)：e0146750.

19 Vessières E，Dib A，Bourreau J，etal.Long lasting microvascular tone alteration inrat offspring exposed in utero to maternal hyperglycaemia〔J〕.PLoS One，2016；11(1)：e0146830.

20 Rodríguez AJ，Nunes Vdos S，Mastronardi CA，etal.Association between circulating adipocytokine concentrations and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis of controlled cross-sectional studies〔J〕.J Diabetes Compl，2016；30(2)：357-67.

21 Luo YY，Zhao J，Han XY，etal.Relationship between serum zinc level and microvascular complications in patients with type 2 diabetes〔J〕.Chin Med J (Engl)，2015；128(24)：3276-82.

22 Pal P，Ray S，Patra SK，etal.Myeloma-associated systemic amyloidosis masquerading as NASH-associated cirrhosis and diabetic microvascular complications〔J〕.Oxf Med Case Reports，2015；15(4)：258-61.

23 Harjutsalo V，Maric-Bilkan C，F(xiàn)orsblom C，etal.Age at menarche and the risk of diabetic microvascular complications in patients with type 1 diabetes〔J〕.Diabetologia，2016；59(3)：472-80.

24 Chen Y，Corsino L，Shantavasinkul PC，etal.Gastric bypass surgery leads to long-term remission or improvement of type 2diabetes and significant decrease of microvascular and macrovascular complications〔J〕.Ann Surg，2016；263(6)：1138-42.

25 Idewaki Y，Iwase M，F(xiàn)ujii H，etal.Association of genetically determined aldehyde dehydrogenase 2 activity with diabetic complications in relation to alcohol consumption in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus：the fukuoka diabetes registry〔J〕.PLoS One，2015；10(11)：e0143288.

26 Kumar Vr S，Darisipudi MN，Steiger S，etal.Cathepsin S cleavage of protease-activated receptor-2 on endothelial cells promotes microvascular diabetes complications〔J〕.J Am Soc Nephrol，2016；27(6)：1635-49.

〔2016-12-19修回〕

(編輯 苑云杰)

遼寧省教育廳課題(No.L2013325)；遼寧省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目(No.201310160008)

姜鳳偉(1982-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事甲狀腺功能與心血管疾病研究。

R587.1；R581.3

A

1005-9202(2017)11-2702-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.045

1 錦州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 2 武警遼寧總隊本溪支隊衛(wèi)生隊