李雪瑩 沈宇清

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京210009)

髓源抑制性細胞參與慢性乙型肝炎免疫抑制的機制①

李雪瑩 沈宇清

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京210009)

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)所引發(fā)的、以肝臟炎性病變?yōu)橹?，并可使多種器官損傷的一種疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年3月發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染、預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》顯示，目前全球約有2.4億慢性乙肝感染者，其中一部分患者會出現(xiàn)并發(fā)癥并因此而死亡，每年約65萬人因此而死亡[1]。慢性乙型肝炎的形成是由于機體的免疫系統(tǒng)無法徹底地清除肝臟中的HBV，病毒持續(xù)活化以及伴隨的炎癥反應(yīng)過程給肝臟帶來微量但長久的細胞損傷，而這種持續(xù)不斷的肝損傷容易誘導(dǎo)肝硬化甚至肝癌的發(fā)生[2]。了解HBV逃避機體免疫應(yīng)答的機制有助于針對這些機制設(shè)計慢性乙型肝炎的治療方案。

慢性乙型肝炎病人體內(nèi)免疫力減弱主要是因為抗病毒固有免疫的缺陷、T細胞的損耗以及肝臟耐受環(huán)境[3]。其中在肝臟受到免疫損傷后，髓源抑制性細胞(MDSCs)是形成肝臟免疫耐受環(huán)境的關(guān)鍵細胞之一。有很多研究表明，與正常情況相比，乙肝患者肝臟和外周血內(nèi)有大量的MDSCs聚集[4-6]，且MDSCs的數(shù)目與肝炎的炎癥反應(yīng)劇烈程度呈負(fù)相關(guān)[7]。

1 髓源抑制性細胞的生物學(xué)特性

髓源抑制性細胞是一類由造血祖細胞和巨噬細胞、樹突狀細胞及粒細胞的前體所組成的異質(zhì)性骨髓細胞群[8]，人體的MDSCs高表達CD11b、CD33，低表達人白細胞抗原DR。小鼠的MDSCs表達CD11b和Gr1(Ly6C/G)[9]。在小鼠體內(nèi)，MDSCs可以根據(jù)光散射信號強弱和Gr1表達量的不同被細分為單核系髓源抑制性細胞(monocytic MDSCs,mMDSCs)和粒系髓源抑制性細胞(granulocytic MDSCs,gMDSCs)兩個亞種群[10]；而人體內(nèi)mMDSCs和gMDSCs的區(qū)分主要是CD14和CD15[11]。雖然有很多表面標(biāo)志，但是確定這一類細胞的特定標(biāo)志是非常困難的，因為它們幾乎所有的表面分子都與其他的骨髓細胞如中性粒細胞、單核細胞或髓系樹突狀細胞相同或相似[12]。所以，功能的不同才是區(qū)分髓源抑制性細胞和其他骨髓細胞是最可靠的特征。MDSCs出現(xiàn)在體內(nèi)的很多地方，如血液、骨髓、脾臟等。在健康人體內(nèi)，MDSCs存在的量很少，大多數(shù)會快速分化成成熟的髓細胞。但在癌癥、炎癥和受感染患者體內(nèi)含量會迅速升高。

許多研究都已經(jīng)證明，MDSCs可以通過多種機制來營造出免疫耐受環(huán)境，在腫瘤中，可以通過耗盡精氨酸來抑制T細胞的功能[13,14]；通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)型T細胞(T regulatory cells,Tregs)來控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)[13,15]；通過一氧化氮(NO)抑制免疫細胞干擾素的分泌[16]。在丙型肝炎中，MDSCs通過ROS途徑抑制T細胞免疫[17]。除了對適應(yīng)性免疫反應(yīng)有抑制作用以外，MDSCs還可以在固有免疫中通過與巨噬細胞直接接觸和分泌IL-10調(diào)節(jié)巨噬細胞IL-12的分泌[18]；通過細胞間的接觸來抑制自然殺傷性細胞的細胞毒性[19]。在非免疫方面MDSCs還有促進腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移等功能。

2 髓源抑制性細胞與HBV相互作用

2.1 MDSCs數(shù)目與HBV各指標(biāo)的關(guān)系 急性肝炎患者，其外周血中MDSCs的數(shù)目和病毒載量呈正比，和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的量呈反比，與HBeAg或HBsAg的濃度無關(guān)[6]。但是慢性乙肝患者外周血中mMDSCs的數(shù)目和HBsAg的濃度呈正相關(guān)[20]。而gMDSCs的數(shù)目與病毒載量、HBsAg或HBeAg的量均沒有聯(lián)系，而是與血清中ALT的量和炎癥程度呈反比。因此gMDSCs較mMDSCs更能反映慢性乙肝病人的免疫活化以及肝損傷程度[4,21]。

2.2 HBsAg促進PBMCs向MDSCs的分化 在慢性乙型肝炎中，受HBV感染的肝細胞分泌的乙肝表面抗原(Hepatitis B surface Ag,HBsAg)是在外周血中最常見的HBV蛋白。Zhong等[20]發(fā)現(xiàn)外周血中HBsAg的濃度和mMDSCs的數(shù)目呈正相關(guān)關(guān)系。他們進一步實驗，將健康人體內(nèi)的外周血單核細胞(PBMCs)與外源的HBsAg共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與空白及牛血清蛋白處理的對照組相比，與HBsAg共培養(yǎng)的PBMCs中mMDSCs占的比例顯著增加。乙肝e抗原和乙肝核心抗原都沒有此效果。由此可認(rèn)為，HBsAg可以促進PBMCs中的單核細胞分化成mMDSCs。

Zhong等[20]進一步研究，用HBsAg處理單核細胞后，培養(yǎng)液中IL-6、IL-8、IL-10含量均明顯上升，其中IL-6含量上升最為顯著。加入抗IL-6的抗體共培養(yǎng)后，mMDSCs的含量驟減。即使無HBsAg存在，在單核細胞和牛血清蛋白共培養(yǎng)時加入IL-6，也能明顯促進單核細胞分化成mMDSCs，且在一定范圍內(nèi)，加入的IL-6越多，分化成mMDSCs的單核細胞也越多。由此可以認(rèn)為，HBsAg促進單核細胞分泌IL-6，而IL-6是單核細胞分化成mMDSCs過程中的重要細胞因子。Zhong等[20]隨后的深入實驗發(fā)現(xiàn)ERK1/2和STAT3的磷酸化對mMDSCs的極化都很重要，HBsAg促進單核細胞分化成mMDSCs可能是通過ERK/IL-6/STAT3信號機制。

3 髓源抑制性細胞抑制免疫的機制

髓源抑制性細胞對T細胞的抑制性作用已經(jīng)在眾多疾病，特別是腫瘤研究中得到多次證明。但其在慢性乙肝中的作用機理還不是很明朗。MDSCs可能通過多種機制抑制T細胞的數(shù)目和功能。

3.1 細胞因子調(diào)控機制 MDSCs與T細胞共培養(yǎng)后抑制了T細胞IFN-γ的分泌，使產(chǎn)生IFN-γ的T細胞數(shù)目減少，PD-1的表達量上升(n=5,P<0.05)[5,22]。Huang等[6]發(fā)現(xiàn)MDSCs通過可溶性因子以劑量依賴的方式抑制自體細胞CD8+T細胞的增殖和IFN-γ的分泌。進一步研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝炎患者體內(nèi)的MDSCs中白介素10(IL-10)的轉(zhuǎn)錄量比普通人高出很多。加入IL-10的抗體后，對T細胞增殖和產(chǎn)生IFN-γ的抑制明顯減弱。對PD-1的研究發(fā)現(xiàn)，加入PD-1特異性激動劑可以極大地促進MDSCs產(chǎn)生IL-10。由此可以認(rèn)為在PD-1誘導(dǎo)下，MDSCs大量產(chǎn)生IL-10，從而抑制T細胞的增殖和IFN-γ的產(chǎn)生。Suh等[23]發(fā)現(xiàn)將MDSCs與肝星狀細胞(D4 HSCs)共培養(yǎng)后，MDSCs中分泌IL-10的細胞數(shù)目會增加，從而提高IL-10的表達量。由此認(rèn)為肝星狀細胞對MDSCs的功能行使有促進作用。

3.2 酶調(diào)控機制 Kong等[22]檢測攜帶HBV的小鼠體內(nèi)的MDSCs，發(fā)現(xiàn)其大量表達精氨酸酶Ⅰ(Arg-Ⅰ)和一氧化氮合酶(inos)，并且將MDSCs與CD8+T細胞共培養(yǎng)后加入精氨酸酶Ⅰ抑制劑nor-NOHA或一氧化氮合酶抑制劑L-NMMA可以恢復(fù)CD8+T細胞的功能。用Arg-Ⅰ抑制劑處理攜帶HBV的小鼠發(fā)現(xiàn)，小鼠在治療期內(nèi)可以快速清除體內(nèi)的HBeAg，血清中HBsAg的水平有所降低，針對HBV的特異性免疫也逐漸恢復(fù)。所以這兩種酶都對T細胞有抑制的作用。

3.2.1 精氨酸酶Ⅰ 患者特別是沒有肝炎反應(yīng)的慢性乙肝患者血清中L-精氨酸的含量比對照組要顯著減少[24]。精氨酸酶Ⅰ可將L-精氨酸分解為L-鳥氨酸和尿素，在L-精氨酸的代謝中起重要作用。在腫瘤等疾病中已經(jīng)顯示出精氨酸酶Ⅰ是MDSCs抑制T細胞的重要機制之一[13,14]。

肝炎時gMDSCs在肝臟中聚集[4]。Gey等[25]用多名重病患者和健康對照人的血樣測定精氨酸酶在gMDSCs和各種骨髓細胞亞群(mMDSCs和HLA-DR+單核細胞)中的含量，結(jié)果表明，gMDSCs中精氨酸酶含量很高，而mMDSCs和HLA-DR+單核細胞中精氨酸酶的含量很低。同時，發(fā)現(xiàn)血漿中L-精氨酸濃度與gMDSCs的數(shù)量有顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系(P=0.013 7)，而與mMDSCs數(shù)量之間沒有相關(guān)性(P=0.34)。gMDSCs中有很大比例表達精氨酸酶Ⅰ。這提示gMDSCs是精氨酸酶Ⅰ的主要來源。Laura等[4]通過對慢性乙肝患者肝活組織的檢測發(fā)現(xiàn)， gMDSCs在肝內(nèi)比在外周血中精氨酸酶Ⅰ和表面CD63表達量更高，CD63可以促進gMDSCs的脫顆粒反應(yīng)及精氨酸酶Ⅰ的釋放。這表明肝臟中g(shù)MDSCs有很強的分泌精氨酸酶Ⅰ的能力。由于精氨酸酶Ⅰ需要在堿性環(huán)境才可以維持較高的活性，在人體內(nèi)會因為二價金屬離子的快速丟失等原因缺乏穩(wěn)定性，gMDSCs細胞質(zhì)中的嗜天青顆粒(Azurophilic granules)會釋放一種因子來活化精氨酸酶Ⅰ，從而保證其在體內(nèi)中性環(huán)境穩(wěn)定地執(zhí)行全部功能[26]。

Ezernitchi等[27]發(fā)現(xiàn)在患慢性炎癥的小鼠體內(nèi)Gr1+Mac-1+MDSC可以使T細胞的CD3ζ表達量下降。Podriguez等[28]將T細胞在缺乏L-精氨酸的環(huán)境中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)一段時間后TCR上的CD3ζ表達量減少，進一步研究發(fā)現(xiàn)精氨酸的缺乏使CD3ζ的mRNA轉(zhuǎn)錄速度和穩(wěn)定性下降，從而使CD3ζ的mRNA數(shù)目減少，導(dǎo)致CD3ζ表達量的降低。由此可認(rèn)為，MDSCs通過降解精氨酸來降低T細胞TCR上CD3ζ鏈表達量，從而抑制T細胞的功能。系統(tǒng)L氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白在TCR介導(dǎo)的T細胞增殖信號通路的代謝調(diào)節(jié)中有重要作用[29]。T細胞表面CD98的重鏈與系統(tǒng)L氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白形成異源二聚體，可以通過測定CD98的表達量來測定系統(tǒng)L氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白量。Laura等[4]分析CHB患者的血液和肝活組織內(nèi)的T細胞發(fā)現(xiàn)，在肝臟中的T細胞以及HBV特異性的CD8+T細胞有更高的CD98表達量，通過體外實驗也證明，處于L-精氨酸缺乏狀態(tài)下，TCR受刺激的T細胞CD98的表達上調(diào)，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CD71表達量增加，苯丙氨酸吸收量驟增，顯示出細胞代謝的改變。因此，gMDSCs通過分泌精氨酸酶導(dǎo)致L-精氨酸缺乏來使T細胞的增殖信號代謝改變。Paulo等[30]將正常人受抗原刺激的T細胞在缺乏L-精氨酸的環(huán)境中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)T細胞的增殖量大幅下降。對這些T細胞分析后發(fā)現(xiàn)，這些T細胞細胞都停留在G0-G1期不再分裂，而對照組的細胞正常生長。補加入外源L-精氨酸后T細胞增殖恢復(fù)正常。精氨酸的缺乏也會使cyclin D3和cdk 4的mRNA轉(zhuǎn)錄速度下降，轉(zhuǎn)錄的mRNA穩(wěn)定性降低，從而蛋白質(zhì)表達量減少。Rb是D型cyclin/cdk酶復(fù)合體的底物，它的磷酸化是釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F-1以及細胞進入G1后期的關(guān)鍵。精氨酸的缺乏會使Rb磷酸化減少。此外，轉(zhuǎn)錄因子E2F-1入核是細胞進入S期的條件，缺乏精氨酸會使E2F-1幾乎不能和對應(yīng)的DNA結(jié)合。綜上，在CHB中，gMDSCs分泌精氨酸酶Ⅰ大量消耗T細胞所必需的L-精氨酸，使得T細胞的增殖、代謝及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制。

3.2.2 誘導(dǎo)性一氧化氮合酶 一氧化氮合酶主要由mMDSCs分泌[25]，可以將精氨酸轉(zhuǎn)換成一氧化氮和L-瓜氨酸，因此，一氧化氮合酶的分泌對精氨酸的減少同樣起一定的促進作用，此外inos還可以通過NO來行使功能。Zhu等[31]發(fā)現(xiàn)在肝炎小鼠的肝臟中大量表達的SSChighCD11bhighLy-6ChighLy-6GlowMDSCs 可以在體外抑制CD4+、CD8+T細胞的增殖和CD4+T細胞的功能，包括IFN-γ和IL-2的產(chǎn)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，加入inos的抑制劑N-(5-氨基-5-羧基戊)-乙脒(N6-(1-iminoethyl)-l-lysine)后，此類MDSCs對CD4+T細胞增殖的抑制作用消失。兩種細胞共培養(yǎng)時，都表達inos，但SSChighCD11bhighLy-6ChighLy-6GlowMDSCs才是NO產(chǎn)生的主要來源。同時它們對CD4+T細胞作用是通過細胞間接觸，將兩種細胞隔開后抑制作用同樣會消失。Roland等[32]也發(fā)現(xiàn)加入NO可以抑制Jak3和STAT5上酪氨酸磷酸化，從而封鎖這一條信號通路，降低T細胞的增殖能力。

4 總結(jié)與展望

目前，針對CHB中免疫耐受機制的研究已經(jīng)取得一定的進展，MDSCs在其中所起到的作用也逐漸清晰。然而還是有一些抑制T細胞免疫作用只觀察到了現(xiàn)象，其內(nèi)在的分子機制還不清楚，再加上MDSCs種類眾多且在機體中分布廣泛，給研究工作帶來了一定的困難。由于MDSCs的作用是抑制機體的炎癥反應(yīng)[4]，所以可以通過抑制MDSCs來促進機體在感染的早期完全清除HBV，從而避免持續(xù)性的肝損傷，降低肝硬化甚至肝癌的可能性。Zhang等[33]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將雷帕霉素靶蛋白(mTOR)缺陷小鼠體內(nèi)的MDSCs和正常小鼠體內(nèi)的MDSCs分別轉(zhuǎn)移到完全相同的肝損傷疾病的小鼠體內(nèi)，mTOR缺陷的MDSCs表現(xiàn)出更強的增殖能力。這說明在與免疫相關(guān)的肝臟損傷類疾病中，mTOR會抑制MDSCs的增殖。同時，mTOR信號通路也可以抑制MDSCs一氧化氮合酶的表達和NO的產(chǎn)生。肝星狀細胞和γδT細胞對MDSCs的免疫抑制有促進作用，也可以通過對這兩種細胞的抑制來達到減弱MDSCs功能的作用[4,22]。同時也可以參考腫瘤中姜黃素和多烯紫杉醇通過促進MDSCs極化來抑制其聚集和調(diào)節(jié)功能的作用開展相關(guān)研究，嘗試在CHB治療中借鑒相似的方法[34,35]。隨著對MDSCs在CHB中作用機制研究的深入，會有更多的機制被闡明，使我們更加了解在慢性抗原刺激的疾病中免疫相關(guān)的細胞增殖代謝調(diào)節(jié)，也為針對CHB和其他肝臟疾病的治療帶來了新的思路。

[1] Lok ASF,McMahon BJ,Brown RS,etal.Antiviral therapy for chronic hepatitia B viral infection in adults:A systematic review and meta-analysis[J].View Issue TOC,2016,63(1):284-290.

[2] Guidotti LG,Chisari FV.Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis[J].Annual Rev Pathol,2006,1:23-61.

[3] Nebbia G,Peppa D,Maini MK.Hepatitis B infection:current concepts and future challenges[J].Q J Med,2012,105(2):109-113.

[4] Pallett LJ,Gill US,Quaglia A,etal.Metabolic regulation of hepatitis B immunopathology by myeloid-derived suppressor cells[J].Nat Med,2015,21(6):591-600.

[5] Chen S,Akbar SMF,Abe M,etal.Immunosuppressive functions of hepatic myeloid-derived suppressor cells of normal mice and in a murine model of chronic hepatitis B virus[J].Clin Exper Immunol,2011,166:134-142.

[6] Huang A,Zhang B,Yan WW,etal.Myeloid-derived suppressor cells regulate immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection through PD-1-induced IL-10[J].J Immunol,2014,193(11):5461-5469.

[7] 張 浩，管世鶴，楊 凱，等.慢性乙型肝炎患者外周血CD14+HLA-DR-/low髓源性細胞的頻數(shù)與炎癥反應(yīng)負(fù)相關(guān)[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志,2015,31(10):1387-1390.

[8] Nagaraj S,Youn JI,Weber H,etal.Anti-inflammatory triterpenoid blocks immune suppressive function of MDSCs and improves immune response in cancer[J].Clin Cancer Res,2010,16(6):1812.

[9] Poschke I,Kiessling R.On the armament and appearances of human myeloid-derived suppressor cells[J].Clin Immunol,2012,144:250-268.

[10] Movahedi K,Guilliams M,Van den Bossche J,etal.Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity[J].Blood,2008,111(8):4233-4244.

[11] Greten TF,Manns MP,Korangy F.Myeloid derived suppressor cells in human diseases[J].Int Immunopharmacol,2011,11:802-807.

[12] Hammerich L,Tacke F.Emerging roles of myeloid derived suppressor cells in hepatic inflammation and fibrosis[J].World J Gastrointestinal Pathophysiol,2015,6(3):43-50.

[13] Gabitass RF,Annels NE,Stocken DD,etal.Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic,esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13[J].Cancer Immunol Immunother,2011,60:1419-1430.

[14] Ochoa AC,Zea AH,Hernandez C,etal.Arginase,prostaglandins,and myeloid-derived suppressor cells in renal cell carcinoma[J].Clin Cancer Res,2007,13(2):721-726.

[15] Hoechst B,Ormandy LA,Ballmaier M,etal.A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces CD4+CD25+Foxp3+T cells[J].Gastroenterology,2008,135(1):234-243.

[16] Mundy-Bosse BL,Lesinski GB,Jaime-Ramirez AC,etal.Myeloid-derived suppressor cell inhibition of the IFN response in tumor-bearing mice[J].Cancer Res,2011,71(15):5101-5109.

[17] Tacke RS,Lee HC, Goh C,etal.Myeloid suppressor cells induced by hepatitis C virus suppress T-cell responses through the production of reactive oxygen species[J].Hepatology,2012,55(2):343-353.

[18] Sinha P,Clements VK, Bunt SK,etal.Cross-talk between myeloid-derived suppressor cells and macrophages subverts tumor immunity toward a type 2 response[J].J Immunol,2007,179(2):977-983.

[19] Liu C,Yu S,Kappes J,etal.Expansion of spleen myeloid suppressor cells represses NK cell cytotoxicity in tumor-bearing host[J].Blood,2007,109(10):4336-4342.

[20] Fang Z,Li J,Yu X,etal.Polarization of monocytic myeloid-derived suppressor cells by hepatitis B surface antigen is mediated via ERK/IL-6/STAT3 signaling feedback and restrains the activation of T cells in chronic hepatitis B virus infection[J].J Immunol,2015,10:1-10.

[21] Norris BA,Uebelhoer LS,Nakaya HI,etal.Chronic but not acute virus infection induces sustained expansion of myeloid suppressor cell numbers that inhibit viral-specific T cell immunity[J].Immunity,2013,38(21):309-321.

[22] Kong X,Sun R,Chen Y,etal.γδT cells drive myeloid-derived suppressor cell-mediated CD8+T cell exhaustion in hepatitis B virus-induced immunotolerance[J].J Immunol,2014,193:1646-1653.

[23] Suh YG, Kim JK, Byun JS,etal.CD11b+Gr1+bone marrow cells ameliorate liver fibrosis by producing interleukin-10 in mice[J].Hepatology,2012,56(5):1902-1912.

[24] Frumento G,Rotondo R,Tonetti M,etal.Tryptophan-derived catabolites are responsible for inhibition of T and natural killer cell proliferation induced by indoleamine 2,3-dioxygenase[J].J Exp Med,2002,196:459-468.

[25] Gey A,Tadie JM,Caumont-Prim A,etal.Granulocytic myeloid-derived suppressor cells inversely correlate with plasma arginine and overall survival in critically ill patients[J].Clin Exper Immunol,2014,180:280-288.

[26] Rotondo R,Bertolotto M,Barisione G,etal.Exocytosis of azurophil and arginase 1-containing granules by activated polymorphonuclear neutrophils is required to inhibit T lymphocyte proliferation[J].J Leukoc Biol,2011,89:721-726.

[27] Ezernitchi AV,Vaknin I,Cohen-Daniel L,etal.TCR ζ down-regulation under chronic inflammation is mediated by myeloid suppressor cells differentially distributed between various lymphatic organs[J].J Immunol,2006,177:4763-4772.

[28] Rodriguez PC,Zea AH,Culotta KS,etal.Regulation of T cell receptor CD3 ζ chain expression by L-arginine[J].J Biological Chem,2002,277(24):21123-21129.

[29] Sinclair LV,Rolf J,Emslie E,etal.Control of amino acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation[J].Nat Immunol,2013,14:500-508.

[30] Rodriguez PC,Quiceno DG,Ochoa AC.L-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progression[J].Blood,2007,109(4):1568-1573.

[31] Zhu K,Zhang N,Guo N,etal.SSChighCD11bhighLy-6ChighLy-6Glowmyeloid cells curtail CD4 T cell response by inducible nitric oxide synthase in murine hepatitis[J].Int J Biochem Cell Biol,2014,54:89-97.

[32] Bingisser RM,Tilbrook PA,Holt PG,etal.Macrophage-derived nitric oxide regulates T cell activation via reversible disruption of the Jak3/STAT5 signaling pathway[J].J Immunol,1998,160:5729-5734.

[33] Zhang Y,Bi Y,Yang H,etal.mTOR limits the recruitment of CD11b+Gr1+Ly6Chighmyeloid-derived suppressor cells in protecting against murine immunological hepatic injury[J].J Leukoc Biol,2014,95:961-969.

[34] Tu SP,Jin H,Shi JD.Curcumin induces the differentiation of myeloid-derived suppressor cells and inhibits their interaction with cancer cells and related tumor growth[J].Am Association Cancer Res,2011,10:205-214.

[35] Kodumudi KN,Woan K,Gilvary DL,etal.A novel chemoimmunomodulating property of docetaxel:suppression of myeloid-derived suppressor cells in tumor bearers[J].Am Association Cancer Res,2010,10:4583-4593.

[收稿2016-04-07 修回2016-04-27]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.033

①本文受東南大學(xué)教學(xué)改革研究項目(No.2015-120)資助。

李雪瑩(1995年-)，女，主要從事固有免疫學(xué)方面研究，E-mail:609735042@qq.com。

及指導(dǎo)教師：沈宇清(1976年-)，女，博士，副教授，主要從事腫瘤免疫學(xué)方面的研究，E-mail:yuqingshenseu@qq.com。

R392.12

A

1000-484X(2017)01-0152-04