苑 杰，路月英，齊文風(fēng)，郭 鑫，李麗娜，王 靜

·新進(jìn)展·

他汀類藥物治療卒中后抑郁的研究進(jìn)展

苑 杰1，路月英2，齊文風(fēng)2，郭 鑫2，李麗娜3，王 靜4*

卒中后抑郁(PSD)是腦卒中患者常見(jiàn)并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率和病死率，影響患者的生存質(zhì)量，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生消極影響。研究證實(shí)，他汀類藥物除了使心血管疾病抑郁患者獲益外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病抑郁患者也有益處。本文就他汀類藥物治療PSD的現(xiàn)狀、作用機(jī)制、安全可行性及存在的問(wèn)題進(jìn)行綜述。

抑郁；卒中；他汀類藥物；治療；綜述

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中患者常見(jiàn)并發(fā)癥，其具有較高的患病率、致殘率和病死率[1]。PSD影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，對(duì)腦卒中預(yù)后產(chǎn)生消極影響，嚴(yán)重情況下可能使患者出現(xiàn)自殺行為，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此積極防治PSD至關(guān)重要。他汀類藥物的調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用在心腦血管疾病患者中已得到廣泛應(yīng)用。研究證實(shí)，他汀類藥物對(duì)抑郁癥患者有積極作用[2]，其除了使心血管疾病抑郁患者獲益[3]，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病抑郁患者也有益處。新的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可改善PSD[4]，因此可考慮將他汀類藥物用于PSD的治療。本文就他汀類藥物治療PSD的現(xiàn)狀、作用機(jī)制、安全可行性及存在的問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 他汀類藥物治療PSD的現(xiàn)狀

KIM等[4]研究表明，他汀類藥物可降低腦卒中后1年內(nèi)抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.51，95%CI(0.45，0.84)〕和嚴(yán)重PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.50，95%CI(0.41，0.90)〕。瑞典腦卒中風(fēng)險(xiǎn)登記統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物的患者中總是感到抑郁或接受抗抑郁藥物治療的比例低于未服用他汀類藥物者[5]。國(guó)內(nèi)也有研究表明，在常規(guī)治療抑郁的基礎(chǔ)上，加用瑞舒伐他汀能夠進(jìn)一步降低漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分[6]。

他汀類藥物治療PSD的效果與劑量、療程相關(guān)。有研究將急性缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為兩組，分別給予10、20 mg/d阿托伐他汀，記錄入院時(shí)及用藥后第2、6、10、14周的HAMD評(píng)分，結(jié)果顯示，兩組用藥后第2、6、10周患者PSD發(fā)生率無(wú)差異，用藥后第14周時(shí)，20 mg/d阿托伐他汀組PSD發(fā)生率低于10 mg/d阿托伐他汀組[7]。

郭華等[8]研究表明，他汀類藥物聯(lián)合阿司匹林治療PSD，不但可有效改善患者的抑郁癥狀，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。該研究將120例缺血性PSD患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各60例，對(duì)照組給予阿托伐他汀，試驗(yàn)組給予阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林，連續(xù)治療4周，在治療前后分別對(duì)患者進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組。既往研究表明，定期使用阿司匹林或他汀類藥物可預(yù)防抑郁癥的發(fā)生[9]。

還有研究表明，他汀類藥物聯(lián)合中成藥物治療PSD療效顯著，安全性佳[10]。該研究將120例腦梗死伴發(fā)抑郁癥患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各60例，兩組均給予鹽酸氟西汀和瑞舒伐他汀，治療組在此基礎(chǔ)上加用中成藥物心腦舒通片，連續(xù)治療1個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組有效率高于對(duì)照組，兩組治療后HAMD評(píng)分與NIHSS評(píng)分均明顯下降，且兩組干預(yù)期間的不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)差異，瑞舒伐他汀聯(lián)合心腦舒通片治療腦梗死伴發(fā)抑郁癥療效顯著，安全性佳，其作用機(jī)制可能與提高血漿一氧化氮水平有關(guān)。中成藥物烏靈膠囊可降低PSD發(fā)生率、延緩PSD的發(fā)生時(shí)間、減輕PSD的程度，并對(duì)PSD的發(fā)生有一定的預(yù)防作用[11]。

2 他汀類藥物治療PSD可能的作用機(jī)制

他汀類藥物能降低PSD的發(fā)生，可能機(jī)制為：(1)腦卒中和抑郁的病理生理過(guò)程與炎性細(xì)胞因子有關(guān)，腦卒中易誘發(fā)炎性反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)[12]。而促炎因子和抗炎因子等位基因與PSD相關(guān)，炎癥和炎性遞質(zhì)能夠增加抑郁癥的易感性[13]。他汀類藥物通過(guò)在體外和體內(nèi)的抗炎和抗氧化性能，從而降低PSD的發(fā)生[14]。(2)MORETTI等[15]研究指出，抑郁癥狀的存在與血小板聚集率改變、血管內(nèi)皮功能障礙、血栓形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)等血管病理生理學(xué)機(jī)制密切相關(guān)，而他汀類藥物具有血管保護(hù)、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙、抑制血栓形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)等作用[16-17]。(3)他汀類藥物能增加海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平，并造成N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和NO-cGMP合成的抑制，從而發(fā)揮抗抑郁的作用[18]。同時(shí)，他汀類藥物可誘導(dǎo)組織型纖溶酶原激活物(tPA)和抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1，充當(dāng)纖溶酶原激活的主要抑制劑，BDNF的前體可通過(guò)纖溶酶途徑的蛋白水解裂解，通過(guò)纖溶酶原途徑增加BDNF水平，實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用[19]；(4)他汀類藥物能夠穩(wěn)定斑塊、改善梗死區(qū)供血、抑制局部功能細(xì)胞凋亡，從而改善5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)元通路[20]，使局部神經(jīng)遞質(zhì)水平回升。(5)高膽固醇水平可增加抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物可能通過(guò)降低膽固醇水平從而抑制PSD的發(fā)生[21]。

3 他汀類藥物治療PSD的安全可行性

卓賢進(jìn)等[22]回顧性分析400例腦梗死患者的資料，根據(jù)阿托伐他汀用藥劑量分為強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、無(wú)降脂組，分析治療前及治療后HAMD評(píng)分，結(jié)果顯示，強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組治療前、后HAMD評(píng)分無(wú)差異，提示阿托伐他汀不影響腦梗死后抑郁癥狀。鐘靜玫等[23]回顧性分析了404例大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者臨床資料，同樣發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀降脂治療不會(huì)影響腦梗死后抑郁癥狀。KANG等[24]通過(guò)歷史性隊(duì)列研究認(rèn)為，規(guī)律使用他汀類藥物與PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但是，HUANG[25]卻對(duì)該研究結(jié)果提出了質(zhì)疑：首先，該研究未對(duì)腦卒中患者服用的其他藥物進(jìn)行調(diào)整，很有可能規(guī)律服用他汀類藥物的患者也在規(guī)律接受其他藥物治療，這就會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的正相關(guān)結(jié)果；其次，癡呆是老年人群常見(jiàn)疾病，該研究中多數(shù)患者年齡≥60歲，并沒(méi)有提及在診斷PSD時(shí)如何對(duì)癡呆患者進(jìn)行處理，容易造成PSD診斷的偏倚。因此目前研究更支持他汀類藥物不增加PSD的風(fēng)險(xiǎn)。

伊朗的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，在重度抑郁癥患者的治療中，辛伐他汀可能是一種安全有效的佐劑，該研究將48例中重度抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，分別接受辛伐他汀+氟西汀(辛伐他汀組)和安慰劑+氟西汀(安慰劑組)抗抑郁治療，治療結(jié)束時(shí)采用HAMD評(píng)價(jià)患者的抑郁情況。結(jié)果顯示，辛伐他汀組HAMD評(píng)分低于安慰劑組，抑郁癥的早期改善率和回應(yīng)率高于安慰劑組，但兩組抑郁癥緩解率未見(jiàn)差異。該研究未出現(xiàn)嚴(yán)重的或危及生命的事件，且兩組肌肉疼痛、食欲下降、惡心、嘔吐、頭痛、便秘、失眠、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異[26]。同樣，GHANIZADEH 等[27]的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，洛伐他汀可作為治療抑郁癥患者安全有效的佐劑。PSD是一種繼發(fā)性抑郁，其目前的藥物治療主要以抗抑郁藥物為主，因此他汀類藥物在輔助治療PSD時(shí)，需要確保與抗抑郁藥物配伍時(shí)的安全有效性。

4 他汀類藥物治療PSD時(shí)存在的問(wèn)題

多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用可影響肝腎功能和導(dǎo)致肌溶解。AN等[28]研究表明，帕羅西汀和普伐他汀合用后，反映肝功能的指標(biāo)(如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶)與治療前存在差異，但其水平尚在參考范圍內(nèi)；反映腎損害水平的表皮生長(zhǎng)因子受體和腎功能相關(guān)的血平均二氧化碳水平下降；血液學(xué)指標(biāo)不受影響，但血液的抗凝效果受到影響。病例報(bào)道稱，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥帕羅西汀與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用引起急性肝損害及肌溶解[29]。目前，至少4項(xiàng)類似的研究報(bào)道稱奈法唑酮與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用引起橫紋肌溶解[30]。辛伐他汀是CYP3A4酶底物，而奈法唑酮是一種強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑，這兩種藥物配伍會(huì)增加辛伐他汀的血清濃度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究稱，他汀類藥物致肌溶解與用藥劑量密切相關(guān)，兩種藥物經(jīng)同一酶系代謝時(shí)，可考慮減少藥物劑量[31]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，帕羅西汀合用普伐他汀會(huì)導(dǎo)致糖尿病小鼠血糖調(diào)節(jié)紊亂，可能是由于聯(lián)合用藥導(dǎo)致帕羅西汀在血漿中的濃度升高，而帕羅西汀能夠降低細(xì)胞內(nèi)5-羥色胺(5-HT)和胰島素的合成，繼而抑制胰島素的分泌[32]。ORRICO等[33]隊(duì)列研究也表明，帕羅西汀合用普伐他汀可使血糖水平升高，但BHATTACHARYA等[34]研究證實(shí)他汀類藥物聯(lián)合抗抑郁藥不增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

5 總結(jié)與展望

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于他汀類藥物治療PSD的研究較少，盡管有研究證實(shí)他汀類藥物可改善PSD，但是其治療PSD的用法用量、療程、療效及注意事項(xiàng)等尚未達(dá)成統(tǒng)一定論；關(guān)于腦卒中前服用他汀類藥物預(yù)防抑郁發(fā)生效果的大型回顧性研究仍然空白；他汀類藥物治療PSD的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床研究證實(shí)。他汀類藥物在治療PSD時(shí)，應(yīng)特別警惕藥物配伍禁忌，注意用藥的安全性?？傊☆愃幬锬芨纳埔钟舭Y狀，降低PSD風(fēng)險(xiǎn)，在PSD中有廣闊的應(yīng)用前景，但還需要更嚴(yán)密、更大型的臨床試驗(yàn)來(lái)支持其在這一領(lǐng)域的作用和優(yōu)勢(shì)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“卒中后抑郁and他汀類藥物”“卒中后抑郁and治療”檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫(kù)；以“post stroke depression and statins”“ post stroke depression and treatment”檢索谷歌學(xué)術(shù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間限定建庫(kù)至2016年6月。

作者貢獻(xiàn)：苑杰進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文，并對(duì)文章負(fù)責(zé)；路月英設(shè)計(jì)研究思路，進(jìn)行資料收集、撰寫論文；齊文風(fēng)進(jìn)行文章修改及補(bǔ)充；郭鑫、李麗娜閱讀文獻(xiàn)、介紹臨床經(jīng)驗(yàn)；王靜進(jìn)行質(zhì)量控制及專家咨詢、審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Research Progress of the Treatment of Post-stroke Depression by Statins

YUANJie1,LUYue-ying2,QIWen-feng2,GUOXin2,LILi-na3，WANGJing4*

1.InstituteofMentalHealth,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

2.ClinicalMedicinePostgraduates，CollegeofPsychology，NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

3.CollegeofPsychology，NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

4.TangshanVocational&TechnicalCollege,Tangshan063000,China

*Correspondingauthor：WANGJing，Professor，Chiefphysician;E-mail：mdwangjing@126.com

Post-stroke depression(PSD) is a common complication of stroke patients with high morbidity and mortality.It has a negative impact on both the life quality and prognosis of the patients.Previous studies have confirmed that statins not only have positive effect on depression in patients with cardiovascular disease，but also in patients with nervous system disease.This article reviewed the current status，mechanism，safety and feasibility，and the existing problems in the treatment of PSD with statins.

Depression;Stroke;Statins;Therapy;Review

2015年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20150050)；河北省中醫(yī)藥管理局2016年度中醫(yī)藥類科研計(jì)劃課題(2016079)

R 749.41

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.027

2016-07-12；

2016-11-15)

1.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)精神衛(wèi)生研究所

2.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)心理學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)碩士研究生

3.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)心理學(xué)院

4.063000河北省唐山市，唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院

*通信作者：王靜，教授，主任醫(yī)師；E-mail：mdwangjing@126.com

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