王立波 孟天嬌 姜佳風(fēng) 王瑋瑤 陳飛兒 齊 玲 陳加俊 劉曉陽(yáng) 孫文萍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033)

長(zhǎng)春西汀藥理作用與血管性癡呆的治療

王立波 孟天嬌1姜佳風(fēng)1王瑋瑤2陳飛兒2齊 玲2陳加俊 劉曉陽(yáng) 孫文萍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033)

長(zhǎng)春西?。谎苄园V呆；藥理作用

近幾年，血管性癡呆(VD)發(fā)病呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，但目前尚缺乏系統(tǒng)有效的治療方案。長(zhǎng)春西汀(Vinpcetine)是一種吲哚類生物堿，實(shí)驗(yàn)條件下，可以通過(guò)幾種機(jī)制對(duì)神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行保護(hù)，包括抗感染、抗氧化、舒張血管以及抗癲癇等。在慢性腦血管病患者中，長(zhǎng)春西汀可改善體內(nèi)血液流變學(xué)異常改變，能顯著舒張血管、改善血管內(nèi)皮功能障礙，并且神經(jīng)影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，該藥能選擇特異性的增加腦血流和腦代謝速率，改善患者認(rèn)知功能〔1〕。本文針對(duì)VD疾病特點(diǎn)，探討長(zhǎng)春西汀作用于VD的藥理作用及療效。

1 改善顱內(nèi)血供

目前認(rèn)為，大腦反復(fù)缺血缺氧所導(dǎo)致的海馬環(huán)路膽堿系統(tǒng)受損為VD疾病進(jìn)展的主要原因之一，而腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重破壞，其恢復(fù)往往是漫長(zhǎng)的過(guò)程，康復(fù)后抗缺血藥物治療對(duì)行為的恢復(fù)很重要，尤其針對(duì)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)行為〔2〕。腦血管局部缺血壞死后會(huì)有新生內(nèi)膜的形成，而異常的血管平滑肌細(xì)胞激活會(huì)進(jìn)一步加重顱內(nèi)局部組織缺血，形成惡性循環(huán)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀可以改善血管重塑。進(jìn)一步研究證實(shí)了長(zhǎng)春西汀可以減少糖尿病大鼠的新生內(nèi)膜形成，其機(jī)制可能是通過(guò)防止活性氧(ROS)活化和干擾MAPK、PI3K/Akt和核因子(NF)-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)而抑制高糖(HG)誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖、化學(xué)激活和抗凋亡特性，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)血管重塑的調(diào)控。同時(shí)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀全身給藥可顯著減少結(jié)扎后受損的新內(nèi)膜形成，同時(shí)也可顯著降低體外培養(yǎng)的人大隱靜脈的自發(fā)重塑〔3〕。在培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞中，長(zhǎng)春西汀可抑制細(xì)胞增殖，并具有劑量依賴性，同時(shí)造成細(xì)胞周期G1期停滯，可能與周期蛋白D1的減少和p27Kip 1水平增加有關(guān)；此外，也能抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)所刺激的SMC的遷移和PDGF所誘導(dǎo)的I型膠原和纖維連接蛋白的表達(dá)〔4〕。

但值得注意的是，長(zhǎng)春西汀可專門(mén)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的PDGF刺激的磷酸化(ERK)1/2，它可以明顯降低胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，這很大程度上取決于長(zhǎng)春西汀介導(dǎo)的ERK1/2的活化和SMC的生長(zhǎng)〔5〕，這些結(jié)果提示：長(zhǎng)春西汀降低新生內(nèi)膜增生和病理血管重塑的功能可能是通過(guò)抑制SMC的ROS產(chǎn)生和ERK1/2的活化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

大腦血管反應(yīng)性(VMR)指的是顱內(nèi)血管對(duì)外源性及內(nèi)源性的血管舒縮物質(zhì)的反應(yīng)程度，其反應(yīng)程度過(guò)低或過(guò)于敏感都對(duì)腦卒中后梗死區(qū)域局部血液供應(yīng)不利。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)春西汀治療的患者，其VMR都能得到不同程度的改善，提示長(zhǎng)春西汀可能為腦卒中后病灶血管收縮功能的恢復(fù)有所幫助，但進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)有必要用較高劑量的長(zhǎng)春西汀來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)VMR的大幅增加〔5〕，并且仍需具體實(shí)驗(yàn)對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入探討。

2 改善腦組織代謝

隨著VD疾病進(jìn)展，腦氧代謝率及腦葡萄糖代謝率也呈現(xiàn)出明顯下降趨勢(shì)，神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂。臨床實(shí)驗(yàn)觀察顯示：長(zhǎng)春西汀可在正常乳酸脫氫酶活性的水平下降低缺血缺氧視網(wǎng)膜的代謝需求，考慮長(zhǎng)春西汀可能部分通過(guò)改變代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)局部缺血損傷的修復(fù)，尤其對(duì)神經(jīng)組織的局部缺血具有有益的效果〔6〕；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)研究發(fā)現(xiàn)，2 w的長(zhǎng)春丁汀靜止治療能有效改善慢性腦缺血患者腦血流量，進(jìn)一步研究證實(shí)，長(zhǎng)春西汀和吡硫醇的共同作用可提高患者的腦血管疾病的血液和血漿黏度，即提高血漿內(nèi)紅細(xì)胞含量，增加腦血管內(nèi)血氧含量，促進(jìn)血紅蛋白內(nèi)氧的釋放，最終達(dá)到改善腦氧代謝率〔7〕。3-硝基丙酸(3-NPA)是一種毒素，在復(fù)合體Ⅱ的電子傳遞鏈中可作用于線粒體酶，并能夠不可逆的抑制琥珀酸脫氫酶。以往對(duì)紋狀體隔離的神經(jīng)末梢(突觸)研究中認(rèn)為長(zhǎng)春西汀的主要代謝產(chǎn)物3.4-二羥基苯乙酸(DOPAC)可降低多巴胺(DA)的含量，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)春西汀也抑制了3-NPA-誘導(dǎo)的ROS的增加、脂質(zhì)的過(guò)氧化和DA-醌產(chǎn)物的形成〔8〕。從中可以看出，由長(zhǎng)春西汀和α生育酚所導(dǎo)致的DA下降可能導(dǎo)致3-NPA抑制了復(fù)合體Ⅱ，同時(shí)增加了DA-氧化產(chǎn)物，進(jìn)而抑制呼吸鏈的其他位點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)氧化損傷的保護(hù)作用。

3 降低炎性損害

VD是一種慢性進(jìn)行性疾病，大腦長(zhǎng)期反復(fù)的缺血再灌注可導(dǎo)致組織變性進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，而后者又會(huì)促進(jìn)VD疾病進(jìn)一步加重〔9〕。機(jī)體在正常生理情況下，脂多糖(LPS)可誘導(dǎo)組織內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞通過(guò)Toll-樣受體4(TLR4)/ NF-κB信號(hào)通路產(chǎn)生炎性介質(zhì)，后者包括炎癥細(xì)胞因子和ROS，實(shí)驗(yàn)中利用小鼠足底內(nèi)和腹膜內(nèi)的LPS觀察長(zhǎng)春西汀預(yù)處理后對(duì)白細(xì)胞募集、氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-33)所產(chǎn)生的影響。結(jié)果顯示長(zhǎng)春西汀對(duì)上述方面具有顯著的抑制作用，表明長(zhǎng)春西汀可通過(guò)靶向NF-κB活化和NF-κB相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞來(lái)治療炎癥〔10〕。2013年，Zhuang等〔11〕在體外實(shí)驗(yàn)中長(zhǎng)春丁汀可顯著減弱由氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)春西汀可通過(guò)Akt/NF-κB依賴性途徑抑制體內(nèi)單核細(xì)胞黏附、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。但值得注意的是，長(zhǎng)春西汀也能顯著減少外周和脊髓部分的抗氧化能力、抑制還原型谷胱甘肽耗竭，增強(qiáng)超氧陰離子含量，并且也在一定程度上激活了IL-1β、TNF-α和NF-κB〔12〕，考慮長(zhǎng)春西汀對(duì)機(jī)體炎性因子的調(diào)控可能存在一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)或者是某種平衡介質(zhì)，根據(jù)機(jī)體具體情況，將炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用發(fā)揮至較好的水平，但具體藥理機(jī)制目前尚不清楚。但值得注意的是，長(zhǎng)春西汀也能顯著減少外周和脊髓部分的抗氧化能力、抑制還原型谷胱甘肽耗竭，增強(qiáng)超氧陰離子含量，并且也在一定程度上激活了白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α和NF-κB〔13〕，考慮長(zhǎng)春西汀對(duì)機(jī)體炎性因子的調(diào)控可能存在一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)或者是某種平衡介質(zhì)，根據(jù)機(jī)體具體情況，將炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用發(fā)揮至較好的水平，但具體藥理機(jī)制目前尚不清楚。

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TSPO)是膜蛋白的一類，對(duì)生物膜內(nèi)外化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)的交換起到重要的作用。實(shí)驗(yàn)中通過(guò)對(duì)BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)LPS和糖氧缺乏(OGD)都能誘導(dǎo)TSPO的表達(dá)上調(diào)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)TSPO可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，而長(zhǎng)春西汀又能結(jié)合TSPO；實(shí)驗(yàn)前將BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞利用LPS或OGD預(yù)處理之后，長(zhǎng)春西汀能抑制其中硝酸氧化物和炎性因子的產(chǎn)生，如IL-1β、IL-6和TNF-α等〔14〕。提示長(zhǎng)春西汀可能直接結(jié)合缺血核心區(qū)的TSPO進(jìn)而發(fā)揮抗感染作用，增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的防御能力〔15〕。

4 改善神經(jīng)突觸損傷

高血壓是腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，尤其是VD，這種神經(jīng)性認(rèn)知功能損害的主要原因之一是起源于長(zhǎng)期持續(xù)的高血壓、腦血流動(dòng)力學(xué)或腦灌注不足、大腦完全或不完全缺血等。實(shí)驗(yàn)觀察慢性高血壓大鼠動(dòng)物模型前額皮質(zhì)、海馬背側(cè)和伏隔核中樹(shù)突長(zhǎng)度都有不同程度的降低〔11〕，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎組中CA1區(qū)樹(shù)突棘密度顯著降低〔12〕。在對(duì)長(zhǎng)春西汀療效時(shí)觀察大鼠腦切片中的2/3層椎體細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致樹(shù)突棘結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)的大幅度增加，即表現(xiàn)在樹(shù)突長(zhǎng)度和新的回縮棘的變化〔16〕，可在一定程度上增加神經(jīng)元樹(shù)突棘的長(zhǎng)度和數(shù)目，進(jìn)而改善神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞，減輕癡呆程度，考慮與改善VD癡呆發(fā)展有關(guān)。

5 其他途徑

動(dòng)脈粥樣硬化是長(zhǎng)期血管壁上脂質(zhì)沉積和反復(fù)炎癥發(fā)生的結(jié)果，同時(shí)也是造成心肌梗死和腦卒中的主要原因之一。膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀可顯著減少高脂肪喂養(yǎng)的載脂蛋白E(ApoE)敲除的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成，同時(shí)，也能明顯減弱氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的吸收和泡沫細(xì)胞的形成〔14〕。考慮長(zhǎng)春西汀可通過(guò)Akt/NF-κB依賴性途徑抑制單核細(xì)胞黏附、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但其獨(dú)立于巨噬細(xì)胞的PDE1的封鎖作用〔17〕。

臨床利用多普勒輔助檢查技術(shù)調(diào)查患者口服每日長(zhǎng)春西汀15 mg 3個(gè)月治療后，檢查中發(fā)現(xiàn)患者屏氣指數(shù)(BHI)呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)，說(shuō)明長(zhǎng)春西汀可改善大鼠隨意皮瓣的存活，促進(jìn)血管新生、增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)；同時(shí)，長(zhǎng)春西汀可通過(guò)提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力、降低丙二醛(MDA)值來(lái)保護(hù)缺血再灌注損傷〔8〕。

6 結(jié)語(yǔ)和展望

目前，長(zhǎng)春西汀已經(jīng)成為臨床上治療和防治老年癡呆的重要藥物，并且根據(jù)多次的實(shí)驗(yàn)以及長(zhǎng)期的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)春西汀對(duì)VD患者改善認(rèn)知障礙程度、減緩疾病進(jìn)展也具有一定的療效，但目前長(zhǎng)春西汀針對(duì)VD的具體藥理機(jī)制尚不是十分具體和全面，考慮目前國(guó)內(nèi)VD發(fā)病率正呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)，有必要對(duì)其作用于VD途徑進(jìn)行深入研究，提高療效，進(jìn)而改善VD患者預(yù)后。

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〔2016-01-09修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

吉林省教育廳項(xiàng)目(No.2016236)；吉林市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013625024)；吉林大學(xué)項(xiàng)目(3R213N523430)

孫文萍(1973-)，女，主任醫(yī)師，主要從事腦缺血性疾病研究。 劉曉陽(yáng)(1973-)，男，副主任醫(yī)師，主要腦缺血性疾病研究。

王立波(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)02-0513-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.113

1 北華大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 2 吉林醫(yī)藥學(xué)院病理教研室