楊 娜 陳 琦

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330006)

血管內(nèi)皮生長因子及其受體與卵巢癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

楊 娜 陳 琦

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330006)

血管內(nèi)皮生長因子；受體；卵巢癌

卵巢癌早期往往不易診斷，約75%是在卵巢癌晚期及發(fā)生轉(zhuǎn)移遍布腹膜、肝臟的實(shí)質(zhì)或胸膜后才被確診〔1〕。盡管目前卵巢癌的治療手段有所提高，但卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期患者總體5年生存率分別為36%和17%〔2〕。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，通過其特異性受體(VEGFR)介導(dǎo)，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了舉足輕重的作用，最終導(dǎo)致惡性腹水的產(chǎn)生。卵巢癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制分子水平的鑒定，為卵巢癌的診斷、靶向治療和預(yù)后提供依據(jù)。本文就VEGF及其受體與卵巢癌相關(guān)性的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 VEGF及VEGFR的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

VEGF家族都是分泌型二聚體糖蛋白，包括VEGF(即VEGF-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子(PIGF)-1、胎盤生長因子-2〔3〕。VEGFR家族：3種酪氨酸蛋白激酶受體(RTKS)超家族，分別為VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR-2(激酶插入?yún)^(qū)受體/胎肝激酶1受體,KDR/FIk-1)、VEGFR-3(Fh-4)〔4〕；另外兩種受體為np-1(neuropilin-1)和np-2〔5〕。VEGF及VEGFR在血清、腹水及卵巢癌組織高表達(dá)，與卵巢腫瘤進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。VEGF-A可結(jié)合兩個(gè)酪氨酸激酶受體(VEGFR-1和VEGFR-2)，大多數(shù)VEGF-A的生物效應(yīng)是通過激活受體VEGFR-2介導(dǎo)的〔6〕。VEGFA與VEGFR2結(jié)合可以阻止漂浮在腹水中的卵巢癌球體凋亡〔7〕。VEGF-C和VEGF-D與VEGFR3結(jié)合對(duì)淋巴管生成發(fā)揮重要作用〔8〕。蒙玉剛等〔9〕通過研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清VEGF-C和VEGF-D與VEGFR3水平均明顯高于宮頸癌無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組,并表示血清VEGF-C和VEGF-D與VEGFR3水平為預(yù)測(cè)宮頸癌早期淋巴轉(zhuǎn)移的有用指標(biāo)。VEGF通過選擇性地與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合而發(fā)揮以下生物學(xué)效應(yīng)：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)血管生長作用，提高血管通透。

2 VEGF及VEGFR與卵巢癌的診斷、臨床治療療效和預(yù)后

目前多數(shù)研究結(jié)果不論單因素還是多因素分析均認(rèn)為VEGF是卵巢癌診斷以及評(píng)估患者臨床治療療效和預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。CA125是卵巢癌最常用的腫瘤標(biāo)志物，但在某些結(jié)核、子宮內(nèi)膜異位癥、炎癥患者中CA125也有較高表達(dá)，而且在有些癌性腹水中脫落細(xì)胞呈現(xiàn)假陰性結(jié)果，這些均給臨床診斷帶來困惑。李海霞等〔10〕采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示卵巢癌性腹水中VEGF蛋白表達(dá)情況顯著高于結(jié)核性腹水。此研究彌補(bǔ)了CA125在這方面的不足，為卵巢癌的診斷開辟了新的思路。Chambers等〔11〕使用Logistic回歸研究卵巢癌組織中VEGF-A表達(dá)水平與臨床治療療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VEGF-A表達(dá)水平和腫瘤進(jìn)展之間有顯著的相關(guān)性，卵巢腫瘤組織高水平表達(dá)VEGF-A對(duì)貝伐單抗聯(lián)合厄羅替尼化療方案耐藥，而卵巢腫瘤VEGF-A表達(dá)稍升高時(shí)，卵巢癌對(duì)此聯(lián)合化療方案的反應(yīng)是比較穩(wěn)定的。然而，VEGFR-1表達(dá)水平和腫瘤進(jìn)展之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。Yu等〔12〕通過一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，在卵巢癌早期原發(fā)腫瘤或者血清中VEGF高表達(dá)，患者總生存期(OS)和無瘤生存期(RFS)低，但在卵巢癌晚期無明顯預(yù)測(cè)意義，這說明VEGF的表達(dá)是患者卵巢癌早期的重要預(yù)后因素。Sallinen等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者與正常人、卵巢良性腫瘤患者、交界性腫瘤患者相比促血管生成素(Ang)-1、Ang-2、VEGF、VEGF-D、VEGF/sVEGFR-2 and Ang-2/sVEGFR-2的水平是升高的，sVEGFR-2是降低的。Ang-2/sVEGFR-2升高的卵巢癌患者通常存在腹水、卵巢癌的分期及分級(jí)較高，且術(shù)后原發(fā)性殘癌>1 cm者Ang-2/sVEGFR-2水平升高，且疾病容易復(fù)發(fā)。Ang-1、Ang-2、VEGF、VEGF-D、VEGF/sVEGFR-2 and Ang-2/ sVEGFR-2水平升高，sVEGFR-2水平降低對(duì)卵巢癌患者總生存期(OS)和無瘤生存期(RFS)單因素生存分析具有顯著預(yù)測(cè)作用。提示 Ang-2、Ang-2/sVEGFR-2可做為臨床上降低患者生存期的血管生成標(biāo)志物。

3 VEGF及VEGFR與卵巢癌的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移

微環(huán)境被認(rèn)為是促進(jìn)癌細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一。VEGF不僅能促進(jìn)血管形成，并且可通過旁分泌、自分泌機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。Hedgehog/Gli信號(hào)通路是控制胚胎發(fā)育過程中細(xì)胞生長和分化的經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)該信號(hào)通路的激活能夠?qū)е掳殉舶┰趦?nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生〔14〕。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)GANT61可能通過抑制Hh信號(hào)通路終末轉(zhuǎn)錄因子Gli進(jìn)一步靶向抑制與卵巢上皮癌血管生成密切相關(guān)的基因VEGF的表達(dá)，從而抑制卵巢上皮癌的血管生成，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞的生長〔15〕。VEGF能增加新生血管的通透性，協(xié)助癌細(xì)胞進(jìn)入血液并轉(zhuǎn)移到其他組織，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移〔16〕。Chen等〔17〕通過創(chuàng)建了一個(gè)誘導(dǎo)型基因敲除小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)VEGF通過介導(dǎo)粘著斑酪氨酸激酶(FAK)增加血管通透性。FAK抑制劑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞可以阻止體內(nèi)VEGF刺激其下游的血管內(nèi)皮生長因子受體或Src酪氨酸激酶活化，從而阻止增強(qiáng)血管的滲透性。Yang等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)VEGF-B通過重塑腫瘤微血管促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，在腫瘤中敲除VEGF-B可增加血管周圍細(xì)胞覆蓋。且盡管原發(fā)腫瘤生長受損，VEGF-B高水平表達(dá)的腫瘤仍然容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。VEGF-B是一個(gè)血管重塑因子促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，靶向VEGF-B可能是癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要的治療方法。張巍等〔19〕實(shí)驗(yàn)研究表明卵巢癌組織中VEGF蛋白陽性率明顯高于正常卵巢組織和纖維腺瘤組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中VEGF蛋白陽性率明顯高于無轉(zhuǎn)移組織。單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1可促進(jìn)局部組織細(xì)胞表達(dá)VEGF并誘導(dǎo)血管生成，但僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或腫瘤組織中。該實(shí)驗(yàn)中MCP-1與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)，即兩者呈同向表達(dá)，表明MCP-1在卵巢癌侵襲及轉(zhuǎn)移過程中也起重要作用，但是否通過調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)間接發(fā)揮促血管生成作用，需深入研究。王麗梅等〔20〕研究顯示，VEGF可能通過與VEGFR-1結(jié)合，在淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中起重要作用。另外，VEGF通過與VEGFR-2結(jié)合促進(jìn)卵巢癌的肝轉(zhuǎn)移及血性轉(zhuǎn)移。楊麗娜等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中Twist蛋白和 VEGF 表達(dá)呈明顯正相關(guān)(r=0.646,P<0.01 ),且認(rèn)為Twist 和 VEGF 在卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移中起協(xié)同作用。其機(jī)制可能是:(1)Twist 增加VEGF 表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管、淋巴管生成,增加其通透性,從而增加其侵襲、轉(zhuǎn)移能力；(2)VEGF 通過上調(diào) Twist表達(dá),誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力,利于播散、轉(zhuǎn)移。但兩者的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步明確。因此，進(jìn)一步研究VEGF及其受體調(diào)控卵巢癌生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制將有利于更好尋找有效的治療藥物。

4 VEGF及VEGFR與卵巢癌腹水

由于卵巢位于盆腔深部，早期缺乏典型的臨床癥狀及體征，卵巢癌患者第一個(gè)明顯的臨床癥狀是由于高容量腹水的產(chǎn)生增加了腹部周徑。但卵巢癌伴惡性腹水患者預(yù)后一般較差，因此進(jìn)一步研究卵巢癌VEGF及其受體與卵巢癌腹水的關(guān)系，緩解腹水癥狀，成為許多患者的主要治療目標(biāo)。腹水形成最主要的病理機(jī)制是腹膜血管的通透性增加。Bekes等〔22〕通過對(duì)血管內(nèi)皮通透性的分子調(diào)控研究表明，VEGF在血管病理通透性增加和腹水形成中起著重要的作用，主要通過下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(VE-claudin)和緊密連接蛋白(claudin)5。王麗梅等〔20〕研究顯示，大量腹水及腹腔細(xì)胞學(xué)呈陽性的卵巢癌患者中，VEGF及其受體VEGFR-1表達(dá)增加，而KDR表達(dá)與腹水無相關(guān)性。這提示VEGF可能通過與VEGFR-1結(jié)合，促進(jìn)惡性腹水的生成。Liao等〔23〕經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β阻滯劑能明顯抑制VEGF的表達(dá)，同時(shí)通過抑制腹水生成及改善腹水的排放來減少腹水量。因此可以考慮使用TGF-β抑制劑作為有腹水癥狀患者的保守治療方法。

5 VEGF及VEGFR與卵巢癌的靶向治療

卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥嚴(yán)重阻礙了化療藥物的抗腫瘤效應(yīng)。隨著卵巢癌相關(guān)臨床靶點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)性地治療卵巢癌，使得卵巢癌患者的長期生存率有所改善。VEGF作為重要的血管生成因子在各種實(shí)體腫瘤發(fā)生中起重要作用，通過抑制VEGF調(diào)節(jié)血管生成作用，抑制腫瘤及其他以病理性血管生成為特征的疾病，已成為一種有效的治療方法〔24〕。雖然胎盤生長因子作為靶向治療的意義仍然不完全清楚，Anti-PIGF治療目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。Jenny等〔25〕研究12個(gè)小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)用Anti-PIGF抑制原發(fā)性腫瘤生長被一個(gè)過度表達(dá)VEGFR-1的細(xì)胞系所限制。所有對(duì)Anti-PIGF敏感的腫瘤細(xì)胞系中VEGFR-1是陽性，相反，所有對(duì)Anti-PIGF耐藥的腫瘤細(xì)胞系中VEGFR-1是陰性的。這些數(shù)據(jù)表明，Anti-PIGF治療效果可能是阻斷腫瘤PLGF/VEGFR-1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。由此我們可以推測(cè)VEGFR-1的表達(dá)可以作為患者選擇Anti-PIGF治療的一個(gè)生物標(biāo)志物。BRCA突變基因攜帶者一生有40%到80%的風(fēng)險(xiǎn)患乳腺癌和20%～40%的風(fēng)險(xiǎn)患卵巢癌〔26〕。Lim 等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)抑制VEGFR3表達(dá)導(dǎo)致BRCA基因下調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞生長周期阻滯，增強(qiáng)化療的作用。這表明VEGFR3是治療卵巢癌一個(gè)重要的臨床靶點(diǎn)。蛋白酪氨酸磷酸酶4A3(PTP-4A3)在腫瘤血管中廣泛表達(dá)，Zimmerman等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶4A3參與VEGF信號(hào)通路傳導(dǎo)，有助于病理性血管生成，在控制惡性細(xì)胞的遷移和侵襲中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶4A3是血管內(nèi)皮生長因子下游潛在的治療靶點(diǎn)，可以作為癌癥抗血管生成治療的多通道靶點(diǎn)。Sunitinib(SU11248)是一種新型的小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，通過靶向抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β以及PDGFR-a抑制腫瘤生長。Biagi等〔29〕進(jìn)行了Sunitinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通過給30名鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者單獨(dú)間歇給藥結(jié)果顯示：3.3%有應(yīng)答和10%CA125產(chǎn)生變化，53%疾病穩(wěn)定，整體中位無進(jìn)展生存期為4.1個(gè)月。副作用主要有疲勞，胃腸道癥狀，手足綜合征，高血壓，無消化道穿孔發(fā)生。Fang等〔30〕通過體外實(shí)驗(yàn)表示：VEGF111b蛋白在絲裂霉素C誘導(dǎo)下具有抗血管生成作用。Li等〔31〕通過體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)：VEGF111b在裸鼠體內(nèi)過表達(dá)可抑制卵巢癌細(xì)胞生長，主要作用機(jī)制可能是VEGF111b與VEGF-R2結(jié)合，減少VEGF-R2酪氨酸磷酸化和阻止其下游信號(hào)傳導(dǎo),這為卵巢癌的分子靶向治療開辟了新的途徑。

6 展 望

近年來，隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，微觀分子腫瘤途徑發(fā)展，靶向治療特別是抗腫瘤血管生成藥物的研發(fā)成功，給卵巢癌的治療提供了全新的治療思路。當(dāng)前雖然在研發(fā)血管生成抑制劑上已經(jīng)取得了一些成果，但對(duì)抗腫瘤血管生成的內(nèi)在分子調(diào)控機(jī)制尚有待于進(jìn)一步闡明。目前國內(nèi)外已有研究發(fā)現(xiàn)VEGF很可能是Hh信號(hào)通路促腫瘤生長的下游靶基因。因此，繼續(xù)深入研究VEGF及其受體與Hh信號(hào)通路在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過程中可能的分子調(diào)控機(jī)制，為卵巢癌的分子靶向治療提供了新思路。

1 Tan DS,Agarwal R,Kaye SB.Mechanisms of transcoelomic metastasis in ovarian cancer〔J〕.Lancet Oncol,2006;7(11):925-34.

2 Baldein LA,Hhang B,Miller RW,etal.Ten-year relative survival for epithelial ovarian cancer〔J〕.Obstet Gynecol,2012;120(3):612-8.

3 Ferrara N.Vascular endothelial growth factor:basic science and clinical progress〔J〕.Endocr Rev,2004;25(4):581-611.

4 Hicklin DJ,Ellis LM.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis〔J〕.J Clin Oncol,2005;23(5):1011-27.

5 Kanno S,Oda N,Abe M,etal.Roles of two VEGF receptors,Flt-1 and KDR,in the signal transduction of VEGF effects in human vascular endothelial cells〔J〕.Oncogene,2000;19(17):2138-46.

6 Lim JJ,Kun Y,Barbie TH,etal.VEGFR3 inhibition chemosensitizes ovarian cancer stemlike cells through down-regulation of BRCA1 and BRCA〔J〕.Neoplasia,2014;16(4):343-53.

7 Nishida N,Yano H,Komal K,etal.Vascular endothelial growth factor C and vascular endothelial growth factor receptor 2 are related closely to the prognosis of patients with ovarian carcinoma〔J〕.Cancer,2004;101(6):1364-74.

8 Shibuya M,Claesson-Welsh L.Signal transduction by VEGF receptors in regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis〔J〕.Exp Cell Res,2006;312(5):549-60.

9 蒙玉剛,梁春燕,安 明.宮頸癌患者血清中血管內(nèi)皮生長因子C和D及其受體的表達(dá)及臨床意義〔J〕.廣西醫(yī)學(xué),2013;35(1):10-2.

10 李海霞,馬曉艷,劉 超,等.卵巢癌患者血清、腹水上清中VEGF表達(dá)及在卵巢癌診斷中的意義〔J〕.中國婦幼保健,2008;23(19):2709-11.

11 Chambers SK,Clouser MC.Overexpression of tissue VEGF-A may portend an increased likelihood of progression in a phase Ⅱ trial of bevacizumab and erlotinib in resistant ovarian cancer〔J〕.Clin Cancer Res,2010;16:5320-8.

12 Yu L,Deng L,Li J,etal.The prognostic value of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Gynecol Oncol,2013;128(2):391-6.

13 Sallinen H,Heikura T,Koponen J,etal.Serum angiopoietin-2 and soluble VEGFR-2 levels predict malignancy of ovarian neoplasm and poor prognosis in epithelial ovarian cancer〔J〕.BMC Cancer,2014;14(1):1-11.

14 Abidi A.Hedgehog signaling pathway:a novel target for cancer therapy:vismodegib,a promising therapeutic option in treatment of basal cell carcinomas〔J〕.Indian J Pharmacol,2014;46(1):3-12.

15 張 言,徐 榕,劉 靜,等.GANT61靶向抑制卵巢上皮癌血管生成減少腫瘤生長〔J〕.中國婦幼保健,2016;31(8):1731-5.

16 Hampl M,Tanaka T,Albert PS,etal.Therapeutic effects of viral vector-mediated antiangiogenic gene transfer in malignant ascites.〔J〕.Hum Gene Ther,2001;12(14):1713-29.

17 Chen XL,Nam JO,Jean C,etal.VEGF-induced vascular permeability is mediated by FAK〔J〕.Dev Cell,2012;22(1):146-57.

18 Yang XJ,Zhang Y,Hosaka K,etal.VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A-independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients.〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2015;112(22):2900-9.

19 張 巍,孫迎春,陳 萍,等.MCP-1和VEGF在卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2010;30(15):2104-5.

20 王麗梅,劉曉燕,王樹鶴,等.血管內(nèi)皮生長因子及其受體在卵巢癌中的表達(dá)及與微血管密度的關(guān)系〔J〕.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志:電子版,2012;8(2):156-9.

21 楊麗娜,吳 娟,趙 靜,等.Twist 和 VEGF 在上皮性卵巢癌中的表達(dá)〔J〕.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015；(3):341-4.

22 Bekes I,Friedl TW,Kohler T,etal.Does VEGF facilitate local tumor growth and spread into the abdominal cavity by suppressing endothelial cell adhesion,thus increasing vascular peritoneal permeability followed by ascites production in ovarian cancer〔J〕.Mol Cancer,2016;15(1):1-13.

23 Liao S,Liu J,Lin P,etal.TGF-beta blockade controls ascites by preventing abnormalization of lymphatic vessels in orthotopic human ovarian carcinoma models〔J〕.Clin Cancer Res,2011;17(6):1415-24.

24 Shinkaruk S,Bayle M，Lain G，etal.Vascular endothelial cell growth factot(VEGF)，an emerging target for cancer chemotherapy〔J〕．Curr Med Chem Anti Cancer Agents,2003；3(2)：95-117.

25 Jenny Y,Xiumin W,Guanglei Z,etal.Expression of a functional VEGFR-1 in tumor cells is a major determinant of anti-PIGF antibodies efficacy〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2011;108(28):11590-5.

26 Lindor NM,Mcmaster ML,Lindor CJ,etal.Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes-second edition〔J〕.J Natl Cancer Inst Monogr,2008;2008(38):1-93.

27 Lim JJ,Kun Y,Barbie TH,etal.VEGFR3 inhibition chemosensitizes ovarian cancer stemlike cells through down-regulation of BRCA1 and BRCA2〔J〕.Neoplasia,2014;16(4):343-53.

28 Zimmerman MW,Mcqueeney KE,Isenberg JS,etal.Protein-tyrosine phosphatase 4A3 (PTP4A3) promotes vascular endothelial growth factor signaling and enables endothelial cell motility〔J〕.J Biol Chem,2014;289(9):5904-13.

29 Biagi JJ,Oza AM,Chalchal HI,etal.A phase II study of sunitinib in patients with recurrent epithelial ovarian and primary peritoneal carcinoma:an NCIC Clinical Trials Group Study〔J〕.Ann Oncol,2011;22(2):335-40.

30 Fang G,Xxili L,Jian K,etal.VEGF111b,a new member of VEGFxxxb isoforms and induced by mitomycin C,inhibits angiogenesis〔J〕.Biochem Bioph Res Commum,2013;441(1):18-24.

31 Li X,Fang G,Niu C,etal.VEGF111b,a C-terminal splice variant of VEGF-A and induced by mitomycin C,inhibits ovarian cancer growth〔J〕.J Transl Med,2015;13(1):1-10.

〔2016-06-07修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81460392);江西省衛(wèi)計(jì)委科技項(xiàng)目(No.20131062)

陳 琦(1974-)，女，博士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事婦科腫瘤研究。

楊 娜(1990-)，女，碩士在讀，主要從事婦科腫瘤研究。

R73

A

1005-9202(2017)02-0491-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.105