葉聲 方麗 王迪芬 唐忠平△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng)， 550004；2.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng)，550001；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng)，550004)

膿毒癥并發(fā)急性腎損傷患者RAAS水平與GFR的關(guān)系

葉聲1方麗2王迪芬3唐忠平2△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng)， 550004；2.貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng)，550001；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng)，550004)

目的 探討膿毒癥并發(fā)急性腎損傷(AKI)患者腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平與腎小球?yàn)V過率(GFR)的關(guān)系。方法 測(cè)定ICU膿毒癥AKI患者的RAAS水平、血清肌酐(serum creatinine,SCr)與Cys C水平，并評(píng)估GFR，分析各指標(biāo)間的相關(guān)性。結(jié)果 Cys C、腎素、血管緊張素I濃度與GFR呈負(fù)相關(guān)；Cys C和血清肌酐正相關(guān)。結(jié)論 膿毒癥AKI患者Cys C是GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物，RAAS水平可能影響GFR。

急性腎損傷； 膿毒癥； 胱抑素C； 腎小球?yàn)V過率

膿毒癥并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)往往提示病情惡化。朱艷等[1]的研究指出膿毒癥患者腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度活化，可造成肝、腎、心臟等臟器的功能障礙。AKI作為腎功能障礙的早期階段，其發(fā)生、發(fā)展將導(dǎo)致急性腎功能衰竭、慢性腎功能障礙等嚴(yán)重后果，因此AKI的早期診斷與干預(yù)愈來愈受到重視。眾多針對(duì)AKI早期診斷、早期干預(yù)的研究指出，與血清肌酐(serum creatinine, SCr)相比，血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)能更準(zhǔn)確、更早地反映腎功能變化，可能替代血清肌酐用來評(píng)估患者腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)[2-3],從而對(duì)早期膿毒癥并發(fā)AKI做出更早的評(píng)估。 本研究擬探討膿毒癥AKI患者RAAS水平、Cys C、Scr與GFR間的關(guān)系，為提早預(yù)測(cè)膿毒癥AKI提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年膿毒癥與AKI相關(guān)指南[4-5]，選擇確診膿毒癥并發(fā)AKI 的患者作為研究對(duì)象，排除既往明確腎功能損害的患者。隨機(jī)選取貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科符合膿毒癥并發(fā)AKI的患者30例。AKI的定義：(1)在48h內(nèi)SCr上升≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)；(2)7 d內(nèi)發(fā)生的腎功能損害，SCr上升達(dá)基礎(chǔ)值的1.5倍；(3)尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6h。AKI的分期：1期SCr達(dá)基礎(chǔ)值的1.5～1.9倍或上升≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)，尿量<0.5 mL/(kg·h)持續(xù)6～12 h；2期SCr達(dá)基礎(chǔ)值的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/(kg·h)超過12 h；3期SCr達(dá)基礎(chǔ)值的3倍或升至≥4.0 mg/dL(≥353.6 μmol/L)和(或)開始腎臟替代治療和(或)年齡<18歲者估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降至<35 mL/(min· 1.73 m2)，尿量<0.5 mL/(kg·h),超過24 h和(或)無尿超過12 h。

1.2 檢測(cè)方法 確診膿毒癥性AKI后，檢測(cè)所有研究對(duì)象腎素活性、血管緊張素I(37 ℃、4 ℃)、醛固酮。均取仰臥位、外周靜脈采血4 mL，迅速注入抗凝管中，放入4 ℃冰水中冷卻并送檢。采用放免法測(cè)定血管緊張素I(37 ℃、4 ℃)、計(jì)算法測(cè)定腎素活性[腎素活性=(血管緊張素I 37 ℃-血管緊張素I 4 ℃)×0.74)]、化學(xué)發(fā)光法測(cè)定醛固酮水平。同時(shí)檢測(cè)患者SCr、CysC水平。采用MDRD計(jì)算公式(均由計(jì)算機(jī)軟件處理)，以此估計(jì)GFR值。男性GFR=186 xScr-1．154 xAge-0．203；女性GFR=(186 xScr-1．154xAge-0．203)x0．742。將患者入院時(shí)、入住ICU時(shí)或腎臟病膳食改良試驗(yàn)(modification of diet in renal disease,MDRD)公式估計(jì)值中最低SCr作為基礎(chǔ)值。

2 結(jié) 果

2.1 檢測(cè)結(jié)果 納入研究對(duì)象30例，其中男性16例(53.3%)，女性14例(46.7%)；年齡(59.30±16.70)歲。分析所有研究對(duì)象治療前的研究指標(biāo)，SCr (235.94±78.06)μmol/L，eGFR (34.27±19.28)[mL/(min·1.73m2)]，CysC(2.54±0.72)mg/L,腎素(5.44±4.10)[μg/(L·h)]，血管緊張素Ⅰ(9.35±7.41)(μg/L)，醛固酮(103.24±72.52)(ng/L)，APACHE Ⅱ評(píng)分(15.33±3.79)。

2.2 各檢測(cè)值的相關(guān)分析 對(duì)30例AKI患者的CysC和eGFR進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)r= -0.829，P=0.000，CysC及eGFR之間存在顯著負(fù)相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖1。SCr和eGFR進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)r= -795，P=0.000，SCr及eGFR之間存在顯著負(fù)相關(guān)，如圖2。Cys C和SCr的相關(guān)分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)r=0.774，P=0.000，Cys C及SCr之間存在顯著正相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。RAAS組分和eGFR的相關(guān)分析 結(jié)果顯示腎素和eGFR的相關(guān)系數(shù)r= -0.866，P=0.000，腎素和eGFR之間存在顯著負(fù)相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。血管緊張素和eGFR的相關(guān)系數(shù)r= -0.873，P=0.000，血管緊張素及eGFR之間存在顯著負(fù)相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。醛固酮和eGFR的相關(guān)系數(shù)r=0.119，P=0.529，醛固酮與GFR之間無顯著相關(guān)。

圖1 CysC和eGFR的相關(guān)性 圖2 SCr和eGFR的相關(guān)性 圖3 CysC和SCr的相關(guān)性 圖4 腎素和eGFR的相關(guān)性

3 討 論

急性腎損傷概念的提出，強(qiáng)調(diào)了應(yīng)該重視腎功能損害早期的病理生理變化，流行病學(xué)資料顯示：即便是輕微的腎功能不全和可逆的腎功能損害也會(huì)演變?yōu)槟I功能不可逆的、持久的損害[6]。AKI患者增加慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者可能進(jìn)展為終末期腎病。

AKI防治的關(guān)鍵是及時(shí)、準(zhǔn)確評(píng)判腎功能。直接檢測(cè)腎小球?yàn)V過率的方法較復(fù)雜，現(xiàn)常用GFR的估計(jì)值來判斷腎功能，血清肌酐是估計(jì)GFR最常用的內(nèi)源性標(biāo)志物。本組數(shù)據(jù)研究結(jié)果SCr與GFR呈顯著負(fù)相關(guān)，提示膿毒癥AKI患者GFR降低時(shí)，SCr濃度升高。因SCr的濃度受機(jī)體代謝狀態(tài)、腎小球?yàn)V過能力、腎小管分泌能力以及多種腎外因素影響，并且在腎功能輕度受損時(shí)，腎小管可增加SCr的分泌量，使得檢測(cè)的SCr值低于代謝生成值，不能及時(shí)對(duì)腎功能的變化做出評(píng)判。Cys C由體內(nèi)有核細(xì)胞恒定產(chǎn)生，分子量約為13 359。Cys C可被腎小球?yàn)V過、又不被腎小管與集合管重吸收和分泌，同時(shí)不受腎外因素影響，因此血清中Cys C的含量取決于腎小球的濾過功能[7]。同SCr比較，利用Cys C估計(jì)患者GFR，能更早、更準(zhǔn)確地反映腎功能的變化。本研究結(jié)果表明，膿毒癥AKI患者的Cys C與GFR呈顯著負(fù)相關(guān)，CysC與SCr呈顯著正相關(guān)，說明GFR降低時(shí)，膿毒癥AKI患者的Cys C與SCr升高，結(jié)合Cys C的特性，認(rèn)為血清Cys C為AKI患者評(píng)估腎小球?yàn)V過率的內(nèi)源性物質(zhì)，且Cys C能更精確地反映腎功能變化。

發(fā)生膿毒癥時(shí)，機(jī)體在外源性及內(nèi)源性多重因素影響下發(fā)生一連串病理生理變化，腎臟、肺等是最易受累并發(fā)生功能障礙的器官。外源性毒素將刺激機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致全身血管床阻力降低，靜脈血容量及血管通透性增加，相繼出現(xiàn)有效循環(huán)血容量及腎血流量的減少，GFR降低，腎功能受損，若腎灌注持續(xù)不足將造成不可逆的腎小管結(jié)構(gòu)性損傷[8-9]。同時(shí)，內(nèi)源性縮血管物質(zhì)的受體表達(dá)下降，使該類物質(zhì)對(duì)血管床效應(yīng)降低，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS興奮性增加，入球小動(dòng)脈痙攣，腎血管處于持續(xù)收縮狀態(tài)，腎血流量顯著減少，持續(xù)的低灌注造成腎臟能量代謝障礙，將發(fā)生AKI甚至急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)[10]。研究[11]表明，膿毒癥患者腎血管對(duì)縮血管物質(zhì)可能表現(xiàn)出過度反應(yīng)，繼而出現(xiàn)腎灌注以及GFR顯著降低，造成腎功能損害，發(fā)生AKI。已證實(shí)RAAS的作用不僅局限于維持血壓及循環(huán)血容量，其過度激活也可直接參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、甚至改變膿毒癥患者機(jī)體的內(nèi)環(huán)境[12-13]。

本研究表明腎素、血管緊張素Ⅰ與GFR呈顯著負(fù)相關(guān)，說明RAAS水平的升高可能降低膿毒癥AKI患者的GFR，認(rèn)為RAAS可以通過對(duì)循環(huán)和(或)炎癥反應(yīng)的影響而影響腎功能。臨床中是否可運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、腎素抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等藥物阻斷RAAS，或者運(yùn)用血液凈化治療降低RAAS水平從而達(dá)到改善腎功能的目的，仍需大量臨床研究證實(shí)。RAAS受應(yīng)激、體液量、炎癥介質(zhì)等多種因素影響，其濃度變化將產(chǎn)生復(fù)雜的病理生理變化，膿毒癥AKI的發(fā)生發(fā)展可能與RAAS水平的升高有關(guān)，RAAS也可因膿毒癥并發(fā)AKI而被激活，兩者互為因果。膿毒癥AKI患者或動(dòng)物RAAS水平與GFR的關(guān)系仍需通過大量臨床研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。如果進(jìn)一步完善RAAS對(duì)GFR影響的研究，將為臨床工作中判斷以及預(yù)測(cè)腎功能改變或損害提供極大的幫助。

[1] 朱艷，張育才，肖政輝，等.童嚴(yán)重膿毒癥連續(xù)血液凈化治療時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的變化[J].國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2015,22(1):1-4.

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The relationship between the levels of RAAS and GFR in patients with AKI induced by sepsis

YeSheng1,FangLi2,WangDifen3,TangZhongping2.

1.GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China. 2.ICU,TheFirstPeople'sHospitalofGuiyang,Guiyang550001,Guizhou,China. 3.ICU,AffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China.

Objective To explore the relationship between the levels of rennin angiotensin aldosterone system (RAAS), cystatin C (Cys C)and glomerular filtration rate ( GFR) in patients with acute kidney injury (AKI) induced by sepsis. Methods Determination of the levels of RAAS, serum creatinine(SCr), CysC and estimated patients' GFR in ICU patients with AKI induced by sepsis. And GFR about the correlation between each index was evaluated. Result The levels of renin, angiotensin I, Cys C was negatively correlated with GFR. Cys C was positively correlated with SCr. Conclusion CysC in patients with AKI induced by sepsis is as an endogenous marker of GFR and the levels of RAAS may affect GFR in patients with AKI induced by sepsis.

Acute kidney injury； Sepsis； Cystatin C； Glomerular filtration rate

R692

A

1000-744X(2016)06-0581-03

2016-04-20)

△通信作者,E-mail:tzpkys@163.com