王佳濤

(黔東南州人民醫(yī)院心內(nèi)科,貴州 凱里 556000)

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慢性心力衰竭并貧血患者鐵調(diào)節(jié)素、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體腫瘤壞死因子-α白介素-6的水平及意義

王佳濤

(黔東南州人民醫(yī)院心內(nèi)科,貴州 凱里 556000)

慢性心力衰竭； 貧血； 鐵調(diào)節(jié)素； 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體； 炎癥細(xì)胞因子

慢性心力衰竭(CHF)是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因。近年來研究[1]發(fā)現(xiàn)，CHF可引起貧血，進(jìn)而加重心力衰竭，貧血是CHF患者死亡率和住院率的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。CHF患者貧血的機(jī)制極其復(fù)雜，確切機(jī)制目前尚不清楚。本文擬觀察CHF患者血清鐵調(diào)節(jié)素(Hepcidin)、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(sTfR)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)的水平，初步探討CHF并貧血的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月至2015年1月我院CHF患者94例，其中男56例，女38例，年齡55～83歲，平均(63±7)歲，心功能Ⅱ級(jí)-IV級(jí)級(jí)(依照紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí))，所有病例診斷均參照2007 年《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南標(biāo)準(zhǔn)》[3]隨機(jī)分為貧血組(36例)和非貧血組(58例)。貧血標(biāo)準(zhǔn)定為男性血紅蛋白<120 g/L，女性血紅蛋白Hb<110 g/L，并符合以下幾點(diǎn):近1個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素；無其它引起貧血的明確病因，包括肝、脾、腎和血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、內(nèi)分泌疾病、腫瘤及慢性失血性疾病等；無肺部以外的感染灶；大便隱血陰性。另取在本院體檢中心健康體檢者30例作為對(duì)照組，所有受試者均簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。三組性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 主要試劑及儀器 Hepcidin、sTfR檢測(cè)試劑盒(上海希美生物科技有限公司)，TNF-α、IL-6(深圳晶美生物工程有限公司)，酶標(biāo)儀(Bio-Rad，Model680)。

1.3 檢測(cè)方法 采集研究對(duì)象肘靜脈血5 mL，所收標(biāo)本均置于無菌帶塞試管中，不抗凝，3 000 r/min離心10 min，分離血清，處理后貯藏于-80 ℃ 低溫冰箱保存。采用雙抗體夾心法，操作按各試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

三組Hepcidin、sTfR、TNF-α及IL-6水平的比較，CHF合并貧血組hepcidin、sTfR、TNF-α及IL-6水平較健康對(duì)照組、非貧血組明顯升高，差異有極顯著意義(P均<0.01)。非貧血組hepcidin、sTfR水平較健康對(duì)照組差異無顯著性(P均>0.05)，見表1。

表1 三組Hepcidin、sTfR、TNF-α及IL-6水平的比較

注:與健康組比較，*P<0.01；與非貧血組比較，△P<0.01。

3 討 論

CHF是各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。近年來研究發(fā)現(xiàn)，貧血是CHF住院患者一個(gè)常見的合并癥，CHF患者合并貧血比例約為30%，頑固性和難治性心力衰竭患者合并貧血達(dá)50%以上[1]，而且貧血的程度、發(fā)生率升高隨心功能分級(jí)升高而增加，CHF患者血液的血紅蛋白水平越低，則其預(yù)后越差，再次住院率增加[4]。因此，貧血對(duì)CHF患者的影響不容忽視。

心力衰竭時(shí)，內(nèi)源性免疫應(yīng)答作為心臟的內(nèi)源性應(yīng)急反應(yīng)，通過心肌組織中TOLL樣受體介導(dǎo)，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，促使致炎細(xì)胞因子TNF-α、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6 產(chǎn)生，引起心肌損害[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中TNF-α、IL-1、IL-6可以抑制腎臟對(duì)EPO的分泌，同時(shí)減少運(yùn)鐵蛋白合成增加肝細(xì)胞對(duì)鐵的攝取阻止鐵向紅細(xì)胞前體的運(yùn)送，導(dǎo)致骨髓造血系統(tǒng)對(duì)EPO刺激作用產(chǎn)生抵抗而致骨髓抑制；TNF-α與IL-1還直接抑制了紅系造血祖細(xì)胞的增殖與分化直接抑制了紅系造血祖細(xì)胞的增殖與分化[7]。L.Kleijn等[8]研究發(fā)現(xiàn)，合并貧血者其血清中位IL-6、可溶性腫瘤壞死因子-1水平明顯高于非貧血患者，炎癥細(xì)胞因子與貧血的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。

Hepcidin是鐵代謝調(diào)節(jié)中最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子，成熟的鐵調(diào)素是一個(gè)由25個(gè)氨基酸組成的功能性小肽類激素，可以通過調(diào)節(jié)小腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的相關(guān)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來調(diào)控機(jī)體內(nèi)鐵的儲(chǔ)存和利用[8]。Hepcidin由于阻斷單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的鐵釋放及干擾腸道的鐵吸收在慢性病貧血發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用[10]。Hepcidin表達(dá)與炎癥反應(yīng)有關(guān)，IL-6是介導(dǎo)炎癥過程中的Hepcidin表達(dá)的主要因子[11]，IL-6經(jīng)由JAK/STAT信號(hào)通路調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的增加，鐵調(diào)素基因的啟動(dòng)子包含有磷酸化的STAT3二聚體的結(jié)合位點(diǎn)[12]，其余的炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認(rèn)為是先升高IL-6，再作用于JAK/STAT3[13]。

血清sTfR是存在于血清中完整TfR單體的截?cái)嘈问?，主要由成熟過程中的幼紅細(xì)胞膜TfR脫落而來，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)機(jī)體功能性缺鐵的標(biāo)志物[14]。sTfR的數(shù)目反映了與之相關(guān)的可供應(yīng)的細(xì)胞鐵的要求，鐵的供應(yīng)減少將迅速導(dǎo)致sTfR合成的增加，因而，sTfR能敏感反映骨髓紅細(xì)胞生成過程中的缺鐵程度[15]。sTfR作為鐵調(diào)素基因活化的信號(hào)，可激活調(diào)節(jié)通路，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)。

本研究顯示，CHF合并貧血患者Hepcidin、sTfR、TNF-α及IL-6的水平明顯升高。推測(cè)CHF過程中，機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)促使致炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平升高，IL-6和TNF-α通過JAK/STAT途徑誘導(dǎo)Hepcidin、sTfR的水平高表達(dá)，阻斷單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的鐵釋放及干擾腸道的鐵吸收，出現(xiàn)CHF相關(guān)性貧血。具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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