徐娟 王冬梅(綜述) 曾力群△(審校)

(1.遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563003)

·綜 述·

鋅離子作為信號(hào)分子對(duì)心功能的影響

徐娟1王冬梅2(綜述) 曾力群1△(審校)

(1.遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563003)

鋅； 信號(hào)傳導(dǎo)； 線粒體； 離子通道； 心力衰竭

鋅是人體內(nèi)的一種微量元素，是多種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵組成部分，參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)及酶的合成和代謝。同時(shí)作為信號(hào)分子，鋅也參與了細(xì)胞的信號(hào)傳遞，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮了重要作用[1]。鋅缺乏可影響生長發(fā)育、免疫炎癥反應(yīng)，與糖尿病、心力衰竭有關(guān)；當(dāng)人體內(nèi)鋅含量過高或達(dá)到毒性水平，也會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生重要影響[2]。人體內(nèi)缺乏特定的鋅儲(chǔ)備部位，每天需從飲食中攝入才能維持其平衡并發(fā)揮正常的生理功能。血漿中鋅含量約13.8～22.9 μmol/L，在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞質(zhì)中鋅含量最豐富(約50%)，其次為細(xì)胞核(30%～40%)，細(xì)胞膜中最少(約10%)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，原核生物中，83%的含鋅蛋白參與酶的催化反應(yīng)，而真核生物的鋅相關(guān)蛋白47%參與了催化反應(yīng)，44%參與DNA轉(zhuǎn)錄，其余的還參與信號(hào)傳導(dǎo)[4]。根據(jù)哺乳動(dòng)物內(nèi)鋅參與的生物行為不同，可分為三種形式：(1)非交換鋅/非反應(yīng)活性鋅，與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合，組成鋅庫；(2)轉(zhuǎn)移活性鋅，與配基疏松地結(jié)合，可與反應(yīng)池中鋅進(jìn)行轉(zhuǎn)換；(3)游離鋅或鋅的反應(yīng)池[5]，Zn2+就是一種游離鋅，通過與蛋白質(zhì)結(jié)合或解離，影響蛋白質(zhì)功能。作為一種路易斯酸，Zn2+常常與蛋白質(zhì)的天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸和組氨酸側(cè)鏈結(jié)合，其中，與半胱氨酸的結(jié)合作用最突出。Zn2+對(duì)蛋白質(zhì)構(gòu)象靈活的協(xié)調(diào)作用可保證生物反應(yīng)的準(zhǔn)確進(jìn)行[6]，甚至有人認(rèn)為Zn2+在細(xì)胞生命活動(dòng)中的重要性和復(fù)雜性可以與Ca2+媲美。本文從鋅穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、Zn2+與細(xì)胞功能的關(guān)系及Zn2+對(duì)心臟的影響作簡要綜述。

1 鋅穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

飲食中鋅經(jīng)小腸吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，主要與白蛋白或球蛋白結(jié)合[7]。由于Zn2+不能自由通過生物膜，需要在兩大鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的幫助下方能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而且細(xì)胞內(nèi)Zn2+必須受到嚴(yán)格的調(diào)控，才能避免鋅缺乏或鋅中毒帶來的不利影響。鋅穩(wěn)態(tài)的維持主要由Zn2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Zn2+transporters，ZnTs) 、 Zn2+轉(zhuǎn)入體(Zn2+importers，ZIPs)、金屬硫蛋白(metallothioneins，MTs)調(diào)節(jié)。ZIP家族由14個(gè)亞型(ZIP1～ZIP14)組成，在蛋白結(jié)構(gòu)上有8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，可促進(jìn)Zn2+由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移或細(xì)胞器中Zn2+釋放入細(xì)胞質(zhì)[8]。Zn2+的轉(zhuǎn)出主要由ZnT蛋白調(diào)控，ZnT家族由10個(gè)亞型組成(ZnT1～ZnT10)，含有6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，其金屬結(jié)構(gòu)域含有共同的富組氨酸環(huán)[9]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Zn2+明顯增加時(shí)，ZnT可將Zn2+轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，或使Zn2+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)其它部位，以維持細(xì)胞質(zhì)中Zn2+平衡；此外，當(dāng)飲食中鋅缺乏或過量，或遇到其它生理刺激時(shí)，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的表達(dá)還具有組織特異性和異質(zhì)敏感性[10]。金屬硫蛋白是一種富含半胱氨酸的小分子蛋白(～14 kDa)，人體內(nèi)肝、腎、腸、胰腺均可大量合成MTs，主要分布于細(xì)胞內(nèi)高爾基體膜上，其半胱氨酸殘基(巰基)可結(jié)合生理及外源性的重金屬，從而調(diào)節(jié)Zn2+的動(dòng)態(tài)平衡。研究表明，特異性敲除MT基因的小鼠不會(huì)出現(xiàn)明顯的發(fā)育缺陷，但在感染或炎癥的情況下，MTs為生存提供了有利條件[11]。各種刺激都使MT基因表達(dá)，該啟動(dòng)子區(qū)域有特定的金屬應(yīng)答元件(MRE)，高濃度的Zn2+可激活MRE結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(MRE-binding transcription factor 1，MFT1)，調(diào)控啟動(dòng)子區(qū)域的MRE序列復(fù)制[12]。

2 鋅與細(xì)胞功能的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，Zn2+對(duì)多種信號(hào)通路都有重要的影響，近年來Zn2+在信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用引起了研究者們的廣泛關(guān)注，Zn2+與蛋白質(zhì)結(jié)合引起的蛋白結(jié)構(gòu)重排，最終影響細(xì)胞功能。

2.1 鋅在信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用 心肌細(xì)胞內(nèi)，Zn2+濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Ca2+，但可作為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子，參與細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)，將細(xì)胞外的刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，Zn2+可抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，尤其是AC5及AC6亞型活性，或影響刺激型G蛋白ɑ亞基功能，抑制cAMP信號(hào)傳導(dǎo)。此外，Zn2+可誘導(dǎo)單個(gè)微管蛋白聚集形成二聚體，促進(jìn)G蛋白激活[13]。因此，在各種化學(xué)和激素的刺激下，Zn2+將對(duì)cAMP和蛋白激酶A的信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生復(fù)雜的影響。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTPlB)可抑制磷脂酰肌醇3激酶，負(fù)性調(diào)節(jié)胰島素和瘦素信號(hào)傳導(dǎo)。nmol水平的Zn2+可與蛋白質(zhì)的催化活性中心結(jié)合形成PTPlB，從而抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases PTPs)活性[14]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與PIPlB的結(jié)合可抑制ZIP-7介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Zn2+釋放。Zn2+對(duì)PTPs的抑制作用還可誘導(dǎo)胰島素受體酪氨酸磷酸化、胰島素樣生長因子1受體、表皮生長因子酪氨酸激酶表達(dá)增加[15]。此外， Zn2+可與胰島素和脂聯(lián)素直接作用，影響其聚集，從而影響其活性[7]。因此，代謝性疾病如肥胖和糖尿病患者細(xì)胞內(nèi)Zn2+濃度的改變，可能與PTPlB信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。

2.2 鋅在氧化還原中的作用 細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境變化的反應(yīng)有賴于蛋白質(zhì)活性的調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)中，作為分子開關(guān)的二硫鍵，與半胱氨酸或半胱氨酸調(diào)節(jié)的鋅結(jié)構(gòu)域，可進(jìn)行硫醇-二硫化物轉(zhuǎn)換，在蛋白質(zhì)翻譯后調(diào)節(jié)中也發(fā)揮了廣泛的作用，而細(xì)胞內(nèi)Zn2+能增加硫醇氧化活性[16]。心肌細(xì)胞內(nèi)，活性氧可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鋅動(dòng)員，導(dǎo)致鋅的快速增加。此外，氧化應(yīng)激過程可使MTs亞硝基化或硫醇基氧化，釋放Zn2+。Zn2+與蛋白的結(jié)合或解離，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的改變，從而影響氧化誘導(dǎo)的興奮收縮耦聯(lián)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體功能[17]。這些發(fā)現(xiàn)可解釋為什么應(yīng)用抗氧化劑可預(yù)防Zn2+和Ca2+流失，有助于糖尿病、心臟病的治療。電壓門控鉀通(Kv4 channel)，是調(diào)節(jié)神經(jīng)和心臟組織膜興奮性的關(guān)鍵因子，在活性硝化或氧化因子刺激下，Kv4.1通道的活性受巰基二硫化物調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)一氧化氮與二硫鍵的結(jié)合，能迅速抑制Kv4.1通道中的Zn2+依賴性相關(guān)反應(yīng)，這可能就是硝化/氧化反應(yīng)可快速改變心臟和血管平滑肌鉀電流的原因[18]。

2.3 鋅在線粒體代謝方面的作用 Zn2+及氧化應(yīng)激相關(guān)的Zn2+釋放也能影響線粒體酶活性，影響線粒體代謝功能，然而，目前有關(guān)Zn2+導(dǎo)致的線粒體功能障礙的機(jī)制研究還非常有限。研究發(fā)現(xiàn)，Zn2+與線粒體蛋白的結(jié)合或釋放，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激或氧化還原酶活性的改變，導(dǎo)致線粒體代謝改變。在線粒體基質(zhì)中，谷胱甘肽與Zn2+的螯合作用較細(xì)胞質(zhì)中更明顯。應(yīng)用巰基反應(yīng)劑N-乙基馬來酰亞胺，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Zn2+大量釋放，表明Zn2+儲(chǔ)存于Zn2+半胱氨酸復(fù)合物中[19]。當(dāng)GTP與MT結(jié)合時(shí)，ATP可與MT-2結(jié)合，ATPZn2+復(fù)合物的形成，可作為吡哆醛激酶和核黃素激酶輔助因子，影響能量代謝[20]。Zn2+也可以抑制線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激線粒體活性氧的產(chǎn)生。目前，已知的果糖1，6-二磷酸酯酶、3-磷酸甘油醛脫氫酶、硫辛酰胺脫氫酶都能被nmol濃度的Zn2+抑制[21]。線粒體基質(zhì)內(nèi)，Zn2+濃度升高還能抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)生成，從而影響三羧酸循環(huán)和線粒體能量代謝[22]。在線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中，Zn2+可促進(jìn)Bax相關(guān)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。同時(shí)Zn2+也可增加細(xì)胞內(nèi)Bax表達(dá)和Bax/Bcl-2比值，增強(qiáng)Bax相關(guān)凋亡效應(yīng)。神經(jīng)元缺血時(shí)，應(yīng)用Zn2+螯合劑能減少線粒體細(xì)胞色素C釋放和下游Caspase-3的激活[6]。此外，Zn2+與蛋白質(zhì)的直接結(jié)合，也能影響離子通道的功能，例如Zn2+與鉀通道的結(jié)合，可顯著抑制鉀通道的激活[23]。在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，細(xì)胞內(nèi)Zn2+增加，可激活瞬間受體電位離子通道1(transient receptor potential ankyrinl，TRPAl)，細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸與TRPAl組氨酸殘基的相互作用，能使人產(chǎn)生不適的感覺，因此，Zn2+在突觸傳遞中也具有重要作用[24]。

3 鋅與心血管疾病

心肌細(xì)胞內(nèi)Zn2+大部分儲(chǔ)存在特定結(jié)構(gòu)中，如肌漿網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum，SR)內(nèi)或靠近SR末端。肌鈣集蛋白為肌漿網(wǎng)中鋅結(jié)合蛋白，l mol肌鈣集蛋白可以結(jié)合200 mol的Zn2+[25]。Zn2+對(duì)心臟的保護(hù)作用表現(xiàn)在四個(gè)方面：(1)對(duì)心肌細(xì)胞急性氧化應(yīng)激的保護(hù)作用；(2)心肌損傷時(shí)的炎癥預(yù)防作用；(3)促進(jìn)傷口愈合；(4)維持心臟干細(xì)胞對(duì)心臟愈合功能的必需物質(zhì)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)外Zn2+動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)可能是影響心血管疾病的相關(guān)因素，鋅缺乏導(dǎo)致的相關(guān)疾病對(duì)心衰的發(fā)展起到了一定的促進(jìn)作用。此外，Zn2+還參與了胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，對(duì)糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展也有潛在作用。

Zn2+缺乏(低于l nmol)可以抑制AC，顯著降低β-腎上腺素激活性[13]。Zn2+還可抑制L-型鈣離子通道(L-type calcium channel，LTCC)，阻礙Ca2+滲入細(xì)胞內(nèi)，從而抑制SR中Ca2+誘導(dǎo)的Ca2+釋放。心房或平滑肌細(xì)胞Ca2+電刺激失調(diào)，還可抑制心肌收縮速度[26]。在糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Zn2+可減少LTCC內(nèi)向電流，促進(jìn)蘭尼堿受體和受磷蛋白磷酸化，從而減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，改善心肌舒張功能[27]。在動(dòng)物研究中，低濃度的Zn2+可引起竇性心動(dòng)過緩，而高濃度的Zn2+則可導(dǎo)致各種類型的心律失常，甚至心臟停搏[28]。研究中還發(fā)現(xiàn)，Zn2+可增加心臟射血分?jǐn)?shù)，補(bǔ)鋅治療可使減低的心肌收縮功能改善[29]。

臨床研究也有發(fā)現(xiàn)，缺血性心肌病患者血漿Zn2+水平降低，糖尿病合并充血性心力衰竭患者尿鋅排泄增加[30]。血漿中Zn2+主要與血清白蛋白結(jié)合，但這種結(jié)合作用可被異位的游離脂肪酸破壞，最終導(dǎo)致低鋅血癥，細(xì)胞內(nèi)Zn2+減少[7]。理論上講，所有的外界條件都有可能導(dǎo)致心臟能量消耗改變，導(dǎo)致至少暫時(shí)性的游離脂肪酸升高，且在急性心肌梗死和慢性心衰患者中發(fā)現(xiàn)，血漿中Zn2+水平減低和游離脂肪酸增高相當(dāng)明顯，因此，這兩者之間的關(guān)聯(lián)是不容忽略的[31]。心衰患者腸道再吸收Zn2+減少，利尿劑引起Zn2+丟失增加，或氧化應(yīng)激使脂質(zhì)過氧化物增加，均可導(dǎo)致鋅缺乏，都有可能對(duì)心功能產(chǎn)生有害的影響。而且，在心衰的藥物治療中，噻嗪類利尿藥、呋塞米、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血管緊張素受體阻滯劑都會(huì)干擾Zn2+代謝，并導(dǎo)致鋅缺乏[32]。PKC是許多信號(hào)通路的核心分子，Zn2+的轉(zhuǎn)移能直接調(diào)控PKC活性，產(chǎn)生多種血管活性因子，引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。慢性鋅缺乏則可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、鈣化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[33]。然而，Zn2+對(duì)心肌細(xì)胞的作用機(jī)制目前仍然不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。

總而言之，以往的研究主要集中于Zn2+動(dòng)態(tài)平衡方面，最新的研究發(fā)現(xiàn)，Zn2+作為信號(hào)分子，能影響心腦組織、免疫細(xì)胞、胰腺、前列腺和乳腺功能。此外，腫瘤的進(jìn)展也可能與鋅穩(wěn)態(tài)破壞、Zn2+對(duì)細(xì)胞信號(hào)干擾有關(guān)。MT、ZnT和ZIP蛋白在組織中的特異性表達(dá)，也與疾病的發(fā)生進(jìn)展有一定的關(guān)系。Zn2+與蛋白質(zhì)的結(jié)合或解離能導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)和功能的改變，影響細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。Zn2+暴露還可抑制PTPlB，影響蛋白磷酸化，也將影響蛋白功能。綜上所述，Zn2+及其相關(guān)的信號(hào)事件機(jī)制非常復(fù)雜，沒有Zn2+的調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)將可能癱瘓。了解鋅的相關(guān)作用，有利于更深入了解鋅在心血管系統(tǒng)和其它組織中的生理和病理作用，為進(jìn)一步研究鋅及其調(diào)控機(jī)制對(duì)維持和改善人類身體健康具有重要意義。

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△通信作者