郭雨龍，劉 爽

·新進(jìn)展·

動脈粥樣硬化與干燥綜合征的關(guān)系：現(xiàn)有證據(jù)及可能機(jī)制

郭雨龍1*，劉 爽2

動脈粥樣硬化(AS)是一種炎性疾病，與自身免疫性疾病關(guān)系密切。干燥綜合征(SS)是以外分泌腺受累為特征的自身免疫性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)SS患者的AS風(fēng)險顯著升高，但其中具體機(jī)制尚未清楚。本綜述總結(jié)現(xiàn)有研究證據(jù)，以明確SS與AS之間的相關(guān)性，并提出可能的機(jī)制。

動脈粥樣硬化；干燥綜合征；危險因素

郭雨龍，劉爽.動脈粥樣硬化與干燥綜合征的關(guān)系：現(xiàn)有證據(jù)及可能機(jī)制[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(12)：1523-1526.[www.chinagp.net]

GUO Y L,LIU S.Association between atherosclerosis and Sjogren′s syndrome:evidence and possible mechanisms[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1523-1526.

1.DepartmentofCardiovascularMedicine,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China

2.DepartmentofRheumatologyandImmunology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,china

*Correspondingauthor:GUOYu-long,Attendingphysician;E-mail:kktury8859@163.com

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)主要累及大、中動脈，常見的受累血管有冠狀動脈、顱內(nèi)動脈、頸動脈等，可引起血管腔狹窄，導(dǎo)致相應(yīng)的組織器官缺血。自20世紀(jì)以來，AS發(fā)病率逐年升高，致死、致殘率在全世界范圍內(nèi)均居首位[1]。AS的病因尚未完全明確，現(xiàn)在的觀點認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異常以及慢性炎性反應(yīng)是其形成的主要機(jī)制[1]。多種因素可造成血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷，氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,oxLDL)通過受損內(nèi)皮細(xì)胞沉積于血管壁，其可作為抗原激活免疫系統(tǒng)。單核細(xì)胞聚集至內(nèi)皮下，分化為巨噬細(xì)胞，吞噬沉積的oxLDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，釋放大量的炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素(interleukin,IL)等，進(jìn)一步激活淋巴細(xì)胞參與血管壁炎癥的發(fā)生發(fā)展。同時，在多種細(xì)胞因子作用下，平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖并遷移至血管內(nèi)皮下，與脂質(zhì)、炎性細(xì)胞共同促成AS斑塊形進(jìn)[1-2]。

本文創(chuàng)新點：

本文納入相關(guān)研究較為全面，除了陽性結(jié)果的研究之外，陰性結(jié)果的研究也有納入，因此對于干燥綜合征與動脈粥樣硬化之間關(guān)系的總結(jié)比較可信、全面；在機(jī)制探索方面，首先提出了B細(xì)胞功能紊亂在其中的可能機(jī)制，并探討了血脂代謝及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂在其中的可能機(jī)制，對進(jìn)一步研究有很好的指導(dǎo)意義。

1 AS的危險因素

Framingham心臟研究顯示，AS的傳統(tǒng)危險因素主要包括高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖、吸煙、高齡等[1]，這些因素均可作為內(nèi)皮細(xì)胞受損的始動因素參與AS的形成，但是在臨床實踐中，僅控制了這些傳統(tǒng)危險因素，AS仍無法得到完全有效地控制[2]，這就說明仍有其他尚未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)危險因素存在。越來越多的研究表明，血管壁的炎性反應(yīng)也是AS極為關(guān)鍵的一環(huán)，多種免疫細(xì)胞及炎性細(xì)胞均參與了該病的發(fā)生發(fā)展，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及其分泌的TNF、IL等[3-5]。因此，除了上述傳統(tǒng)危險因素之外，能引起或加重血管壁炎癥的疾病，也是AS的危險因素。

自身免疫性疾病是機(jī)體對自身組織抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)引起組織病理損傷的一類疾病，可以引起慢性炎癥狀態(tài)。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)等，可累及多種器官和組織。流行病學(xué)研究顯示，SLE及RA患者的心血管疾病發(fā)病率明顯升高，心肌梗死是SLE及RA患者的主要死因之一，這可能與自身免疫反應(yīng)促進(jìn)血管壁炎癥、加快AS的進(jìn)程有關(guān)，其中多種炎性細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子相互作用，但確切的機(jī)制尚不明確[6-8]。干燥綜合征(SS)也是一種常見的自身免疫性疾病，以口干、眼干為主要臨床表現(xiàn)，其常見受累器官有外分泌腺、肺、神經(jīng)系統(tǒng)，SS患者同樣有增加心血管疾病的風(fēng)險[9]。

2 AS與SS的關(guān)系

2015年國外一項隊列研究顯示，與健康對照組相比，SS患者的腦血管事件(2.5%和1.4%,P=0.005)及心肌梗死(1.0% 和0.4%,P=0.002)發(fā)生率均明顯升高[9]。一些針對亞臨床AS的研究也顯示SS是其獨立危險因素[10-12]。SABIO等[10]研究納入44例SS女性患者及78例健康者，發(fā)現(xiàn)SS女性患者的脈搏波速度(PWV)明顯加快(P=0.030)。ATZENI等[11]研究得出類似結(jié)論，與健康對照組相比，pSS患者的左、右側(cè)PWV均明顯加快(左8.9 m/s和6.9 m/s；右8.8 m/s和6.9 m/s)，研究還發(fā)現(xiàn)pSS患者的冠狀動脈血流儲備(CFR)顯著降低〔2.70(2.40，3.06)和3.20(2.90，3.33)，P<0.001〕。另有研究發(fā)現(xiàn)，SS患者的頸動脈、股動脈內(nèi)膜中層增厚，其厚度與血液循環(huán)中的抗干燥綜合征抗原A抗體(SSA)滴度呈正相關(guān)[12]，且隨著SS病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能受損[13-14]。還有研究指出，SS早期就存在動脈壁的功能性損傷，隨疾病進(jìn)展可進(jìn)一步出現(xiàn)血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞受損[15]。RACHAPALLI等[16]納入25例pSS患者及25例匹配對照，測量所有入組者踝肱指數(shù)(ABI)，發(fā)現(xiàn)pSS組中ABI<1者更多(20%和4%)，且pSS病程越長ABI越低。

然而，也有研究得出相反的結(jié)論。CHIANG等[17]的大規(guī)模隊列研究納入4 276例pSS患者，按1∶10匹配對照，平均隨訪3.7年，得出pSS患者與對照組缺血性卒中發(fā)生率無顯著差異(3.17/1 000和3.90/1 000)，多因素分析顯示pSS并未增加缺血性腦卒中的風(fēng)險〔校正HR=0.84,95%CI(0.63，1.12),P=0.244〕。ZARDI等[18]納入18例pSS患者及18例對照，發(fā)現(xiàn)pSS患者與對照組的頸動脈內(nèi)膜中層厚度并無顯著差異，認(rèn)為對于病程為6.5年的pSS患者，免疫反應(yīng)的改變及慢性炎癥狀態(tài)并不影響血管損傷的進(jìn)展。

與SLE及RA相比，目前關(guān)于SS與AS關(guān)系的研究數(shù)據(jù)尚少，且其關(guān)聯(lián)仍有爭議，但是，結(jié)合SS的自身免疫機(jī)制及上述部分研究結(jié)果，可以推測SS是AS的危險因素，并且，SS也是研究早期AS的一個很好的模型，下面將進(jìn)一步探討SS導(dǎo)致AS的可能作用機(jī)制。

3 可能機(jī)制

3.1 B細(xì)胞功能紊亂 SS患者的器官受累多以淋巴細(xì)胞浸潤為主要病理表現(xiàn)，B細(xì)胞功能紊亂是SS的重要特征，以B細(xì)胞異常增殖及其所導(dǎo)致的高丙種球蛋白血癥為突出表現(xiàn)[19]。已有研究表明，SS存在B細(xì)胞激活因子(BAFF)過度表達(dá)，BAFF可以促進(jìn)B細(xì)胞異常活化、成熟、增殖，且可減少其凋亡，BAFF可能是導(dǎo)致SS患者發(fā)生B細(xì)胞功能紊亂、異常增殖的重要因子；另外，B細(xì)胞激活因子受體(BAFF-R)表達(dá)可介導(dǎo)BAFF發(fā)揮其調(diào)控B細(xì)胞的作用，BAFF-R在SS的疾病進(jìn)展中也有重要作用[20]。另一方面，關(guān)于B細(xì)胞與AS關(guān)系的研究較少，目前的觀點認(rèn)為，在AS中不同類型B細(xì)胞的作用不同，固有免疫系統(tǒng)的B1細(xì)胞分泌抗oxLDL的抗體，阻斷oxLDL攝取及泡沫細(xì)胞形成，有抗AS作用，而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的B2細(xì)胞卻有促AS作用[21]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，BAFF-R缺失可特異性地耗竭B2細(xì)胞而保留B1a細(xì)胞，減緩AS的發(fā)生發(fā)展[22]，此外，抗BAFF-R單克隆抗體的應(yīng)用也可引起相似效應(yīng)[23]。根據(jù)上述研究可以推測，在SS患者中上調(diào)的BAFF、BAFF-R可導(dǎo)致B1、B2細(xì)胞功能失調(diào)，從而促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展。針對B細(xì)胞的藥物，CD20單克隆抗體可使B1、B2細(xì)胞耗竭，對AS治療效果不明，而BAFF-R抗體已在動物實驗中被發(fā)現(xiàn)能特異性地使B2細(xì)胞耗竭、B1a細(xì)胞保留，從而預(yù)防AS[23]，但在臨床應(yīng)用上，其是否能預(yù)防患者AS的發(fā)生，也還需要進(jìn)一步的臨床試驗來證明。

3.2 血脂代謝紊亂 RA與SLE已經(jīng)被充分證實為AS的獨立危險因素，在RA與SLE致AS的過程中，除了疾病自身的炎性機(jī)制之外，RA、SLE對血壓、血脂的影響也間接加速了AS的進(jìn)展[24]。研究發(fā)現(xiàn)，SS同樣對心腦血管疾病的傳統(tǒng)危險因素具有一定影響，尤其是血脂，這也是其促AS的可能途徑[12,25]。VAUDO等[12]研究報道，與對照組相比，pSS患者的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著降低〔(1.3±0.3)和(1.5±0.5),P<0.02〕，且抗SSA/干燥綜合征抗原B抗體(SSB)陽性者的總膽固醇及HDL-C更低。LODDE等[25]研究pSS患者的血脂代謝情況發(fā)現(xiàn)，pSS患者的總膽固醇(P<0.05)及HDL-C(P<0.05)均較對照組降低，抗SSA陽性與低總膽固醇相關(guān)(P=0.02)，抗SSB陽性與低HDL-C相關(guān)(P<0.05)。以上兩個研究均發(fā)現(xiàn)，血清IgG水平在HDL-C降低的SS患者中顯著升高，這些結(jié)果證實了pSS患者存在血脂異常與SS特異的自身抗體有關(guān)，且SS患者的高丙種球蛋白血癥可能與HDL-C降低有關(guān)，這也從側(cè)面提示了SS患者可能存在抗HDL-C自身抗體。然而，VAUDO等[12]研究顯示，頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加與降低的HDL-C無關(guān)，而是與抗SSA滴度有關(guān)，因此在SS促AS的作用中，可能免疫介導(dǎo)的機(jī)制占主要作用，而其對血脂的負(fù)面影響僅為次要作用。2009年國內(nèi)一項回顧性研究得出，pSS患者的HDL-C及載脂蛋白A1均顯著降低，SS病程長、腮腺腫大、紅細(xì)胞沉降率增快等與血脂異常有關(guān)，隨訪研究發(fā)現(xiàn)，單獨或聯(lián)合應(yīng)用潑尼松、免疫抑制劑治療，隨著病情減輕血脂可恢復(fù)正常[26]。

綜上所述，SS患者的血脂異常以HDL-C降低為主，HDL-C的主要作用是將外周膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝，其已被證實對心血管有保護(hù)作用。HDL-C降低是心血管事件的獨立預(yù)測因素，因此這是SS促AS的可能途徑之一，然而其中很多機(jī)制尚不明了。為明確SS出現(xiàn)血脂異常的機(jī)制以及其對AS發(fā)生發(fā)展的作用，還需要更多基礎(chǔ)實驗及臨床研究來進(jìn)一步證實。

3.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂 目前觀點認(rèn)為，AS的早期改變是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，此后一系列進(jìn)展才導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄、相應(yīng)器官缺血[2]。已有研究證實，RA及SLE患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能下降最早影響血管舒張功能，內(nèi)皮來源的舒血管因子一氧化氮減少，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子高表達(dá)，在可溶性ICAM-1、VCAM-1等黏附分子介導(dǎo)下，炎性細(xì)胞黏附、穿過并沉積至內(nèi)皮下，導(dǎo)致動脈內(nèi)膜增厚[27-30]。PIRILDAR等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，SS患者血管內(nèi)皮依賴舒張功能顯著降低〔(3.0±0.4)%和(4.2±0.3)%；P=0.012〕，但是并未發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷與SS特異的自身抗體有關(guān)。GERLI等[15]研究納入了45例女性SS患者及59例對照，檢測了內(nèi)皮依賴的血流介導(dǎo)舒張功能(FMV)及內(nèi)皮非依賴硝酸鹽介導(dǎo)舒張功能(NMV)、黏附分子ICAM-1及VCAM-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SS患者FMV與對照組無顯著差異〔(7.4±3.6)%和 (7.7±1.9)%,P=0.65〕，但NMV顯著降低〔(8.1±3.5)%和(10.3±2.1)%,P<0.001〕，可溶性VACM-1顯著升高〔(1 238±304)ng/ml和(1 023±121)ng/ml,P=0.04〕，且NMV與可溶性VACM-1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.38,P=0.001)、與白細(xì)胞計數(shù)呈正相關(guān)(r=0.26,P=0.03)，抗SSA/SSB陽性者NMV更低，結(jié)果提示，SS患者早期即存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，這可能是SS促AS的機(jī)制之一，而SS引起的慢性炎癥狀態(tài)及免疫改變雙重作用導(dǎo)致了這樣的結(jié)果。BARTOLONI等[14]的一項研究揭示，SS患者血液循環(huán)中內(nèi)皮微顆粒(EMP)〔(450±150)個/μl和(231±110)個/μl,P<0.001〕及內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)〔(226±181)個/ml和(69±53)個/ml,P<0.001〕均較健康對照顯著升高，EMP與SS病程呈正相關(guān)(ρ=0.5,P<0.01)，而EPC卻與病程呈負(fù)相關(guān)(ρ=-0.5,P<0.01)，說明在SS疾病早期內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)功能是代償性增強(qiáng)的，隨SS進(jìn)展內(nèi)皮前體儲備耗竭、從而出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是較為公認(rèn)的AS的始動因素，傳統(tǒng)危險因素高脂血癥、高血壓、高血糖等均可以在疾病早期引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)粥樣硬化病變，根據(jù)現(xiàn)有研究，SS也同樣可在早期引起血管內(nèi)皮損傷，且與此后出現(xiàn)的AS有關(guān)[27-29]，這個方向需要進(jìn)一步研究來明確其具體機(jī)制，在將來有可能成為新的臨床治療靶點。

4 小結(jié)

越來越多的研究表明，AS是一種炎性疾病，其與自身免疫性疾病關(guān)系密切。為預(yù)防心腦血管疾病，降低病死率，心血管醫(yī)生不能僅關(guān)注傳統(tǒng)危險因素，還必須重視其他導(dǎo)致慢性炎癥的疾病，如自身免疫性疾病。SS作為一種常見的自身免疫性疾病，其與AS的關(guān)系越來越受到關(guān)注，雖然目前研究數(shù)據(jù)遠(yuǎn)少于SLE及RA，但已有比較充分的證據(jù)證實其與心血管疾病有關(guān)，并且，SS患者一般炎癥活動較輕，是一個很好的研究早期AS的疾病模型，這個領(lǐng)域值得投入更多的基礎(chǔ)及臨床研究，以幫助臨床醫(yī)生更深入了解AS的發(fā)病機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：郭雨龍負(fù)責(zé)提煉總結(jié)查閱的文獻(xiàn)并成文，劉爽負(fù)責(zé)選題、查閱文獻(xiàn)及文章修改。

本文無利益沖突。

本文不足：

關(guān)于動脈粥樣硬化與干燥綜合征關(guān)系的機(jī)制探討，由于時間及精力關(guān)系，筆者未進(jìn)一步查閱學(xué)位論文及會議論文，僅是總結(jié)已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，這可能限制了探討的深入性。

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(本文編輯：崔莎)

Association between Atherosclerosis and Sjogren′s Syndrome:Evidence and Possible Mechanisms

GUOYu-long1*,LIUShuang2

Atherosclerosis(AS) is an inflammatory disease,which is well associated with autoimmune diseases.Sjogren′s syndrome(SS) is a common systemic autoimmune disease characterized by exocrine gland involvement.Some researches indicated that SS is associated with increased risk of AS.However,the exact mechanisms are unknown.We summarized the available study evidence,in order to identify the association between SS and AS,and to propose the possible mechanisms.

Atherosclerosis;Sjogren′s syndrome;Risk factors

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.023

2016-10-09；

2017-02-24)

1.650032云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

2.650032云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

*通信作者：郭雨龍，主治醫(yī)師；E-mail:kktury8859@163.com