劉 惠 馬瑞欣* 王 孌

（青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266003）

· 文章綜述 ·

糖尿病腎病與炎性反應的研究進展

劉 惠 馬瑞欣* 王 孌

（青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266003）

糖尿病腎病是終末期腎功能衰竭的主要原因之一，DN的病理生理過程與多種因素有關(guān)，包括代謝紊亂、血流動力學紊亂、氧化應激和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活。近年來，大量研究表明炎性反應參與了DN的發(fā)病機制，本文簡述了參與DN發(fā)生發(fā)展過程的炎性細胞如巨噬細胞、淋巴細胞及細胞因子，最后闡述了JAK/STAT通路的激活及其發(fā)揮的作用。

糖尿病腎??；炎性細胞；細胞因子；通路

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的發(fā)生與多種因素有關(guān)[1]，如年齡、性別、吸煙、高血壓和高尿酸血癥等。越來越多的研究表明，DN與慢性亞臨床-低度炎癥狀態(tài)相關(guān)[2]。

1 巨噬細胞

巨噬細胞是單核吞噬細胞系中高度分化、成熟的細胞，由血液中單核細胞遷入組織后分化而成。參與DN進展的巨噬細胞主要有兩個亞型：M1型和M2型。M1型由Th1細胞激活產(chǎn)生，能夠通過增加白細胞介素、腫瘤壞死因子和干擾素γ等細胞因子表達及產(chǎn)生大量的活性氧化物來增強炎性反應；M2型由Th2細胞激活產(chǎn)生，能夠通過抗炎因子的表達來促進組織的修復、重塑和新生血管的形成。巨噬細胞具有致炎和抗炎雙重作用，而這種作用取決于巨噬細胞在不同組織微環(huán)境中的活化狀態(tài)，并最終導致腎臟疾病的發(fā)展[3]。

2 細胞因子

2.1 白細胞介素

2.1.1 白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）：臨床研究表明，DN患者體內(nèi)IL-6的水平明顯高于糖尿病非腎病患者，且IL-6的濃度與炎癥和組織損傷呈正比，提示IL-6參與了DN的發(fā)生發(fā)展。其作用機制如下：IL-6可促進ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、前列腺素E2、血小板活化因子等炎性因子的合成和釋放，使炎性細胞聚集和黏附，造成腎小球損傷；還可刺激系膜細胞產(chǎn)生氧自由基，使過氧化脂質(zhì)代謝物增多，造成細胞內(nèi)膜和基底膜損傷，并產(chǎn)生蛋白尿，促進DN的發(fā)生和發(fā)展。

2.1.2 白細胞介素18（interleukin-18，IL-18）：IL-18是一種強效的炎性細胞因子，可促進血管內(nèi)皮細胞釋放干擾素γ、合成IL-1和TNF-α等炎性因子、上調(diào)ICAM-1的表達及細胞凋亡。DN患者的血清和尿液中IL-18可促進炎性細胞增殖并產(chǎn)生和釋放一系列細胞因子，加劇炎性細胞在腎小球內(nèi)的積聚。

2.2 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）：TNF-α是由浸潤細胞如單核細胞、巨噬細胞以及腎臟的多種細胞分泌的具有多種效應的細胞因子。TNF-α導致DN的可能機制有：①對腎細胞的直接細胞毒性作用，直接誘導腎損傷、細胞凋亡和壞死；②激活第二信使、轉(zhuǎn)錄因子、生長因子和細胞黏附分子等，這些因子在DN發(fā)病機制中均起著決定性作用；③促進炎性細胞浸潤腎臟組織和細胞外基質(zhì)在腎小球系膜細胞內(nèi)堆積；④刺激系膜細胞產(chǎn)生氧自由基，造成細胞內(nèi)膜損傷，導致腎小球血流動力學紊亂和血管內(nèi)皮細胞通透性增加，促進白蛋白尿的產(chǎn)生。

2.3 ICAM-1：正常情況下，ICAM-1很少表達或不表達，當受到炎性因子和內(nèi)毒素等刺激后，ICAM-1可在血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、胸腺上皮細胞等細胞表面表達，促進炎癥的發(fā)生與發(fā)展。Sugimoto等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的腎小球內(nèi)皮細胞和系膜細胞內(nèi)ICAM-1的表達增加，其增加水平與糖尿病小鼠腎小球單核-巨噬細胞的浸潤程度平行。此外，ICAM-1和血管細胞黏附分子-1均參與了白細胞黏附血管壁并滲透到內(nèi)膜的過程，白細胞浸潤至內(nèi)膜后就產(chǎn)生蛋白水解酶，導致組織器官的損傷或分化成泡沫細胞并促進動脈粥樣硬化的進程。

2.4 NFκB（nuclear factor，NFκB）：NFκB是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種靶基因，包括黏附分子、趨化因子、一氧化氮合酶和其他與炎癥相關(guān)的分子，均參與了DN的發(fā)病機制。細胞因子、氧自由基、細菌或病毒的產(chǎn)物等均可激活NFκB。在DN患者中NFκB是各種因素之間相互作用的樞紐，多種路徑如RAAS的激活、糖基化終產(chǎn)物的積累和NADPH依賴的氧化應激均可使腎組織結(jié)構(gòu)改變和功能異常。趨化因子和黏附分子的上調(diào)是通過激活依賴NF-κB通路和非依賴NFκB通路，使近端腎小管細胞超濾過蛋白負荷。

3 JAK/STAT通路

通過動物模型和臨床實驗對DN的研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球和腎小管間質(zhì)細胞中存在JAK/STAT通路。JAK蛋白位于細胞內(nèi)，是非受體酪氨酸激酶，負責轉(zhuǎn)導細胞因子介導的信號。JAK蛋白自身的磷酸化可誘導構(gòu)象發(fā)生改變，并且通過進一步磷酸化而激活STAT轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)導細胞內(nèi)的信號。激活的STAT分子與受體解離，形成二聚體并易位到細胞核內(nèi)，并在細胞核內(nèi)激活多種靶基因。JAK/STAT信號傳導途徑是位于細胞表面的受體和細胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄之間的一個重要連接系統(tǒng)。研究表明，JAK/STAT通路參與了DN的發(fā)病過程，在DN的發(fā)病機制中起著重要作用。

4 總 結(jié)

糖尿病是一種嚴重的全球健康問題。最近的研究結(jié)果表明，炎性反應是公認導致DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。未來的治療將聚焦在炎性反應，包括炎性細胞因子、氧化應激指標、JAK/STAT通路或NFκB。此外，還需深入研究來進一步認識糖尿病的炎性反應是如何與其他致病因素相互作用，將有助于我們找到治療人類DN的新策略。

[1] Gaballa M,Farag M.Predictors of Diabetic Nephropathy[J].Eur J Med,2013,8(8):287-296.

[2] 張巍,于為民,任小軍.糖尿病腎病的炎性反應[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52(9):157-160.

[3] 郭銀鳳,宋志霞,周敏,等.活性維生素D通過調(diào)節(jié)糖尿病腎病大鼠巨噬細胞M1及M2表型活化防治足細胞損傷[J].中華腎臟病雜志,2014,30(6):429-436.

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