孫曉紅 李洪濤 李嘉儀 李鑫陽(yáng) 安思訓(xùn)

(北華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 132013)

中性粒細(xì)胞凋亡與炎癥損傷的關(guān)系①

孫曉紅 李洪濤 李嘉儀 李鑫陽(yáng) 安思訓(xùn)

(北華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 132013)

中性粒細(xì)胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，在機(jī)體非特異性免疫防御中起重要作用。正常生理情況下PMN的增殖與凋亡保持動(dòng)態(tài)平衡，既有利于機(jī)體的防御反應(yīng)，又有利于炎性反應(yīng)的消散。但在嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒血癥、燒傷、缺血再灌注等條件下，PMN 過度激活、聚集于靶組織、釋放大量毒性介質(zhì)及產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，超過防御需要、持續(xù)過度的炎性反應(yīng)會(huì)造成正常組織細(xì)胞的損傷。PMN的數(shù)量、功能及存活時(shí)間會(huì)影響炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程及轉(zhuǎn)歸。適時(shí)抑制PMN過強(qiáng)的效應(yīng)或促進(jìn)其凋亡則有利于減輕機(jī)體損傷。目前，以PMN過度浸潤(rùn)為特征、免疫系統(tǒng)控制失調(diào)產(chǎn)生的非特異性炎癥，與哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性肺損傷、牙周炎、結(jié)核病及急性心肌梗死等多種疾病有關(guān)。因此了解PMN凋亡機(jī)制，適度地調(diào)控PMN凋亡，對(duì)于治療創(chuàng)傷、控制炎癥具有重要意義。本文就中性粒細(xì)胞凋亡及凋亡抑制在炎癥中的作用等進(jìn)行綜述。

1 中性粒細(xì)胞凋亡和清除

PMN屬終末分化細(xì)胞，正常生理情況下分化成熟后24 h內(nèi)啟動(dòng)自發(fā)性凋亡。細(xì)胞凋亡是一種特殊的細(xì)胞死亡類型，是在基因控制下的主動(dòng)性程序化死亡，其啟動(dòng)與進(jìn)展是基因調(diào)控、受體識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同結(jié)果。PMN除了自發(fā)性凋亡外，在激素、脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)- α等多種因素的作用下，可發(fā)生凋亡的加速或延遲[1]。

PMN的凋亡主要包括外源性途徑(即死亡因子受體途徑)和內(nèi)源性途徑(即線粒體途徑)。外源性途徑主要由死亡因子受體介導(dǎo)，死亡因子受體屬于TNF受體超家族，包括TNFR1、TRAIL-R和CD95/FAS，與相應(yīng)的配體(TNF-α、TRAIL和FAS-ligand)結(jié)合后，向細(xì)胞內(nèi)部傳遞凋亡信號(hào)，誘導(dǎo)PMN凋亡。內(nèi)源性途徑主要是線粒體介導(dǎo)，線粒體內(nèi)膜的通透性改變形成通透性轉(zhuǎn)變孔道，導(dǎo)致線粒體功能發(fā)生變化，介導(dǎo)PMN凋亡。PMN的凋亡過程包括胞外刺激、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化等，最終形成細(xì)胞凋亡的典型變化，其核心環(huán)節(jié)是胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[2,3]。在PMN凋亡信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳遞過程中， 半胱天冬酶(Caspase)蛋白處于細(xì)胞凋亡下游，caspase蛋白的表達(dá)是各種細(xì)胞凋亡機(jī)制的最后共同通路。Caspase是白細(xì)胞介素(IL) -1β 轉(zhuǎn)化酶家族的總稱，IL-1β 轉(zhuǎn)化酶能活化 IL-1β，又能裂解細(xì)胞內(nèi)維持結(jié)構(gòu)和功能的基質(zhì)蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PMN能表達(dá)Caspase-1、Caspase-3、Caspase-4、Caspase-8和Caspase-9等。死亡因子受體途徑被激活后，可進(jìn)一步激活下游Caspase-8、Caspase-3通路；線粒體途徑被激活后，可進(jìn)一步激活下游Caspase-9、Caspase-3通路。在PMN凋亡及凋亡加速過程中有Caspase-3、Caspase-8的顯著活化，而在凋亡延遲的PMN中，有Caspase-3、Caspase-9活性受抑制或下降?？梢?，Caspase-3是死亡因子受體途徑或線粒體途徑致細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和交匯點(diǎn)，是凋亡信號(hào)的執(zhí)行者。

PMN凋亡是機(jī)體限制自身炎癥反應(yīng)的一種重要方式，凋亡的PMN被吞噬細(xì)胞清除是炎癥消散的關(guān)鍵。凋亡的PMN會(huì)有內(nèi)在生化改變及細(xì)胞表面分子標(biāo)志物的變化，這是吞噬細(xì)胞特異性識(shí)別和清除的基礎(chǔ)。吞噬細(xì)胞在吞噬凋亡的PMN后產(chǎn)生和釋放的是多種抑炎介質(zhì)，這種凋亡和清除間的動(dòng)態(tài)平衡既防止過度激活的PMN釋放炎性細(xì)胞因子等加重炎癥反應(yīng)，又避免凋亡抑制的PMN繼發(fā)性壞死后釋放毒性內(nèi)容物而加重周圍組織損傷[4]。

2 中性粒細(xì)胞凋亡抑制在炎癥損傷中的作用

PMN凋亡是一個(gè)受多基因調(diào)節(jié)和眾多細(xì)胞因子參與及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控的復(fù)雜過程，與PMN 凋亡抑制相關(guān)的調(diào)控因素包括凋亡相關(guān)基因及凋亡抑制因子的表達(dá)、Caspase-3 活性降低、Fas/FasL信號(hào)途徑抑制、p38MAPK信號(hào)途徑抑制、ERK信號(hào)途徑激活及核因子-κB活化等。PMN凋亡抑制導(dǎo)致存活時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)增加組織損傷的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致炎癥遷延不愈。所以，PMN凋亡抑制是多種非特異性炎癥發(fā)生的機(jī)制及炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展、加重的原因，通過檢測(cè)PMN的凋亡抑制情況，可以反映原發(fā)病病情程度、預(yù)示疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。

2.1凋亡相關(guān)基因的表達(dá)與PMN凋亡抑制 PMN凋亡相關(guān)基因多達(dá)數(shù)十種，其中B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族蛋白是細(xì)胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用的一類蛋白質(zhì)，在線粒體途徑中起著重要的調(diào)控作用。Bcl-2家族包括抗凋亡基因Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL等及促凋亡基因Bax、Bid、Bak、Bim等。目前一致認(rèn)為，PMN不表達(dá)重要的抗凋亡蛋白Bcl-2，可表達(dá)生存期較短的抗凋亡蛋白 Mcl-1、Bcl-xL及A1，可持續(xù)表達(dá)促凋亡蛋白Bax、Bid、Bak和Bad[5]。通過抗、促凋亡基因的平衡調(diào)節(jié)，抑制或促進(jìn)PMN凋亡。Mcl-1主要位于線粒體外膜，抑制線粒體中細(xì)胞色素C的釋放，抑制細(xì)胞凋亡。Bax蛋白可在線粒體膜上形成新的通道，影響線粒體膜的通透性及線粒體膜對(duì)其他因子的反應(yīng)性，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，Caspase-9激活，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bcl-2蛋白能抑制細(xì)胞凋亡，當(dāng)?shù)鞍譈ax與Bcl-2形成異源二聚體時(shí)，使Bcl-2的抗凋亡能力喪失，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；當(dāng)?shù)鞍譈ax形成同源二聚體時(shí)，則抑制細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)：子癇前期患者M(jìn)cl-1mRNA表達(dá)顯著增加和Caspase-3活化抑制是PMN凋亡延遲的重要機(jī)制，PMN凋亡延遲導(dǎo)致其活性增加，進(jìn)一步介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，參與了子癇前期的病理生理過程[6]；LPS是一種重要的致炎因子，可用于多種炎癥細(xì)胞模型及動(dòng)物模型的建立，其機(jī)制之一是LPS能降低中性粒細(xì)胞內(nèi)Bax蛋白的表達(dá)，抑制PMN凋亡，影響炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度及發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程[7]。以上分析說(shuō)明，抗凋亡基因高表達(dá)，促凋亡基因低表達(dá)，均會(huì)導(dǎo)致PMN凋亡受到抑制而和炎癥的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。

2.2凋亡抑制因子Survivin的表達(dá)與PMN凋亡抑制 Survivin 是目前已知的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，是凋亡抑制蛋白家族的成員之一，在成熟PMN中高表達(dá)。Survivin主要通過抑制Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游的Caspase-3、Caspase-7活性，發(fā)揮抗凋亡作用[8]。而且隨著炎癥程度的加重，Survivin表達(dá)水平逐漸升高，其表達(dá)水平與炎癥的活躍程度顯著相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn)：重癥急性胰腺炎模型大鼠PMN凋亡率降低，且凋亡率與Survivin蛋白和mRNA表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)，表明Survivin通過抑制PMN凋亡導(dǎo)致重癥急性胰腺炎的發(fā)生與發(fā)展[10]。

2.3Caspase-3活性降低與PMN凋亡抑制 Caspase-3是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，處于凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路的核心位置[11]。而且Caspase-3活性可在凋亡PMN上檢測(cè)到，并與形態(tài)和生化變化同步。Caspase-3通常以無(wú)活性的前體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化及各種因素相互作用產(chǎn)生的凋亡信號(hào)將其激活后，可激活DNA酶，介導(dǎo)細(xì)胞染色體DNA碎裂等，啟動(dòng)凋亡。在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，炎性因子分泌的異常，其激活受到抑制，不能正常調(diào)節(jié)PMN凋亡，難以促進(jìn)炎癥的消退。另外，LPS、粒細(xì)胞集落刺激因子等可使Caspases和IL-1β在PMN上表達(dá)增加，使PMN凋亡表達(dá)趨緩[12]。研究證實(shí)：膽道梗阻大鼠外周血PMN表達(dá)Caspase-3活性由術(shù)后1 d至10 d持續(xù)性下降，PMN凋亡率隨時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)行性減少，說(shuō)明Caspase-3活性降低導(dǎo)致的PMN 凋亡抑制參與了梗阻性黃疸的炎癥反應(yīng)過程，并與炎癥反應(yīng)的持續(xù)和加強(qiáng)有關(guān)[13]；子癇前期患者Caspase-3活化下調(diào)，其活化量與PMN凋亡率相一致，Caspase-3活化抑制導(dǎo)致的PMN凋亡延遲，參與了子癇前期的疾病發(fā)展過程[6]。

2.4Fas/FasL信號(hào)途徑抑制與PMN凋亡抑制 Fas屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，是一種膜結(jié)合蛋白，F(xiàn)asL屬于腫瘤壞死因子家族成員，為Ⅱ型跨膜糖蛋白。Fas與FasL結(jié)合可進(jìn)一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族、p53等凋亡相關(guān)基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。中性粒細(xì)胞通過表達(dá)Fas和FasL，調(diào)控細(xì)胞凋亡，保持?jǐn)?shù)量的穩(wěn)定。Fas在組織細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞中廣泛表達(dá)，sFas是血漿可溶性的Fas，是由于Fas基因的插入缺失所致，sFas使得正常Fas存在也難以進(jìn)行凋亡作用。IL-8可通過抑制Fas和FasL的結(jié)合，抑制PMN凋亡。研究發(fā)現(xiàn)：膿毒癥患者血清外源性凋亡途徑蛋白sFas濃度增加，PMN凋亡減少，病情嚴(yán)重時(shí)凋亡減少更加明顯，且凋亡率與血清sFas呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清sFas濃度增加導(dǎo)致的PMN凋亡抑制與疾病的發(fā)生及病情嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。

2.5p38MAPK信號(hào)途徑抑制及ERK信號(hào)途徑激活與PMN凋亡抑制 絲裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK) 是一組細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)、p38MA PK等。MAPK信號(hào)通路是多級(jí)激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，真核細(xì)胞中已確定出 4 條MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中，p38MAPK及ERK信號(hào)途徑和PMN的凋亡密切相關(guān)。p38MAPK是MAPK家族中的重要組成部分，細(xì)胞外的放射線、紫外線、促炎因子等，可使p38MAPK活化促進(jìn)PMN凋亡。ERK途徑主要參與細(xì)胞的增生和分化，細(xì)胞因子GM-CSF、G-CSF、IL-8等可激活ERK途徑抑制PMN凋亡，使用ERK特異性抑制劑可以促進(jìn)PMN凋亡。這兩條途徑相互調(diào)節(jié)，共同制約著PMN的最終生物學(xué)效應(yīng)。另外，p38MAPK和ERK共同參與了LPS對(duì)PMN凋亡的調(diào)控，p38MAPK促進(jìn)PMN凋亡，而ERK抑制PMN凋亡。研究表明：免疫調(diào)節(jié)劑1，25(OH)2D3通過活化p38MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)慢性阻塞型肺疾病PMN凋亡[15]；IL-17在體外對(duì)結(jié)核病患者PMN凋亡具有雙重調(diào)控作用，高濃度時(shí)促進(jìn)凋亡，低濃度時(shí)抑制凋亡，抑制作用與ERK途徑激活有關(guān)，所以控制結(jié)核炎癥反應(yīng)的延遲應(yīng)考慮ERK途徑對(duì)IL-17的作用[16]。

2.6核因子-κB活化與PMN凋亡抑制 核因子-κB (Nuclear factor-κB,NF-κB) 蛋白家族是有多效性的核轉(zhuǎn)錄因子，是多個(gè)信號(hào)通路的交匯點(diǎn)。NF-κB能介導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)及炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄、調(diào)控與凋亡相關(guān)基因(如Bcl-2家族成員)的表達(dá)來(lái)參與PMN凋亡的調(diào)控，NF-κB 的激活可抑制多種細(xì)胞凋亡，因而NF-κB在急性炎癥反應(yīng)中的中心調(diào)節(jié)作用備受關(guān)注。細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、LPS等相關(guān)刺激均與NF-κB的活化有關(guān)，促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF及TNF-α等可抑制PMN凋亡，抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13等可促進(jìn)PMN凋亡[17]。持續(xù)活化、凋亡延遲的PMN，可合成和分泌多種細(xì)胞因子，在PMN內(nèi)部及其他細(xì)胞間形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，促炎與抗炎因子間的平衡被打破、炎癥因子產(chǎn)生失控是導(dǎo)致炎癥失控的重要原因之一；另外，凋亡延遲的PMN可激活NF-κB，進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-1β、IL-8、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，引起瀑布效應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)：LPS致急性肺損傷大鼠支氣管肺泡灌洗液中PMN凋亡率明顯降低，而 NF-κB抑制劑組凋亡率增加，說(shuō)明 NF-κB的活化導(dǎo)致的PMN凋亡延遲參與了急性肺損傷的發(fā)生過程，且抑制NF-κB的活化可使PMN的凋亡加快[18]；羊水栓塞肺損傷家兔TNF-α、IL-1β的表達(dá)顯著升高，PMN凋亡率降低，說(shuō)明TNF-α、IL-1β介導(dǎo)的炎性反應(yīng)及PMN凋亡抑制，使肺部炎性反應(yīng)升級(jí)而加重肺損傷[19]。IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的促炎細(xì)胞因子，由不具有生物活性的母體蛋白合成，需要被Caspase-1裂解為具有活性的成熟蛋白[20]，通過調(diào)控促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白、TNF-α以及激活NF-κB等抑制PMN的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)： IL-18可以延遲酒精中毒和燒傷患者外周血PMN 的凋亡而加重病情[21]；在重癥急性胰腺炎模型大鼠血清中IL-18含量升高，PMN的凋亡率與IL-18的含量呈負(fù)相關(guān)，與胰腺病理評(píng)分亦呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明IL-18參與了重癥急性胰腺炎大鼠PMN的凋亡延遲作用[22]；百草枯(Paraquat,PQ )中毒致肺損傷大鼠血清TNF-α水平升高，支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)量顯著增加，肺組織中PMN大量浸潤(rùn)，NF-κB抑制劑干預(yù)組均降低，提示炎癥因子的合成及NF-κB活化是PMN 凋亡延遲、引起大量PMN 在肺內(nèi)聚集、持續(xù)發(fā)揮作用而引起肺損傷的主要機(jī)制[23]。

3 中性粒細(xì)胞凋亡抑制性炎癥損傷的治療

目前，對(duì)非特異性炎癥還沒有特效藥物來(lái)治療，臨床上應(yīng)用的抗炎藥物如腎上腺皮質(zhì)激素類與非甾體類等，只能緩解癥狀，且毒副作用大。所以，新的治療策略旨在有效阻止或逆轉(zhuǎn) PMN大量活化，包括抑制促炎因子的釋放、促進(jìn)抑炎因子的釋放、促進(jìn)Caspase-3激活、抑制NF-κB活化及與凋亡抑制相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑等，這為篩選新的抗非特異性炎癥藥物提供了廣闊的前景。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：氨基水楊酸類制劑能降低結(jié)腸炎模型組大鼠血清 IL-8水平及抑制PMN凋亡，減輕炎癥反應(yīng)和黏膜損傷[24]；奧曲肽治療急性胰腺炎患者7 d 后外周血 IL-8和TNF等的表達(dá)明顯降低，PMN凋亡率顯著增加，提示其治療機(jī)制是抑制炎癥因子的釋放及糾正PMN凋亡延緩[25]；使用免疫調(diào)節(jié)劑1，25(OH)2D3治療2型糖尿病伴牙周炎患者，TNF-α、IL-1β、IL-6及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平降低，PMN凋亡率升高，說(shuō)明1，25(OH)2D3能抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)及改善PMN凋亡延遲[26]。聯(lián)合使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與大承氣湯可降低重癥急性胰腺炎模型大鼠TNF-α與IL-6水平而使IL-10含量升高，促炎因子的減少及抗炎因子的升高，能改善大鼠胰腺組織損傷，有利于病情治療[27]。烏司他丁治療重癥急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶水平、胰腺組織病理學(xué)評(píng)分均降低，Caspase-3和 Caspase-8活性明顯增高，與PMN凋亡增加一致，提示烏司他丁可明顯增高Caspase-3和 Caspase-8活性，促進(jìn)PMN凋亡，減輕炎癥反應(yīng)[28]；PQ可促進(jìn)活性氧類物質(zhì)產(chǎn)生、NF-κB活化及抑制Caspase-3表達(dá)，抑制PMN凋亡，這種效應(yīng)可被活性氧類物質(zhì)抑制劑及NF-κB抑制劑逆轉(zhuǎn)，這為PQ中毒的治療提供了新的思路[29]。以上分析說(shuō)明，與中性粒細(xì)胞凋亡抑制相關(guān)的炎性因子、基因及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等都可作為抗炎藥物篩選的新靶點(diǎn)。

綜上分析，PMN凋亡直接影響著炎癥的進(jìn)展情況，炎癥部位的PMN只能以凋亡或繼發(fā)性壞死的方式被清除，而凋亡是對(duì)周圍組織損傷最小的清除途徑。PMN凋亡是受多種外界因素作用、多種基因參與、涉及眾多細(xì)胞因子及多條凋亡途徑等的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，PMN凋亡抑制是多種炎癥損傷的發(fā)生、發(fā)展及病情加重的機(jī)制，適時(shí)對(duì)中性粒細(xì)胞的凋亡過程進(jìn)行調(diào)控，對(duì)炎癥的控制會(huì)達(dá)到較好的效果。所以，研究中性粒細(xì)胞凋亡機(jī)制對(duì)臨床抗炎藥物的研發(fā)、非特異性炎癥性疾病的治療具有重大意義。

[1] O′Neill LAJ. Innate immunity:squelching anti-viral signalling with NLRX1[J].Curr Biol,2008,18(7):R302-R304.

[2] Wood LG,Garg ML,Gibson PG. A high-fat challenge increases airway inflammation and impairs bronchodilator recovery in asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2011,127(5):1133-1140.

[3] Scott HA,Gibson PG,Garg ML,etal. Airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma[J].Eur Respir J,2011,38(3):594-602.

[4] Abraham E.Neutrophils and acute lung injury[J].Crit Care Med,2003,31(4):S195-199.

[5] Akgul C,Moulding DA,Edwards SW. Molecular control of neutrophil apoptosis[J]. Febs Lett,2001,487(3):318-322.

[6] 黃艷君,壽華鋒,劉小利,等. 子癇前期患者外周血中性粒細(xì)胞凋亡及Mcl-1、caspase-3表達(dá)的研究[J].中國(guó)婦幼保健,2008,23(27):3881-3883.

[7] 高 燕,葉迎春,王 栩,等. TLR 激動(dòng)劑對(duì)中性粒細(xì)胞 Bax蛋白表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2011,38(21):4451-4453.

[8] Kanwar RK,Cheung CH,Chang JY,etal. Recent advances in anti-survivin treatments for cancer[J].Curr Med Chem,2010,17(15):1509-1515.

[9] Ferrario A,Luna M,Rucker N,etal. Pro-apoptotic and anti-inflammatory properties of the green tea constituent epigallocatechin gallate increase photodynamic therapy responsiveness[J].Lasers Surg Med,2011,43(7):644-650.

[10] 朱樹養(yǎng),陳衛(wèi)昌,蔡篤雄. 重癥急性胰腺炎外周血中性粒細(xì)胞凋亡及其調(diào)控機(jī)制的研究[J].中華胰腺病雜志,2006,6 (5):277-280.

[11] Twomey C,Mccarthy JV. Pathways of apoptosis and importance in development[J].J Cell Mol Med,2005,9(2):345-359.

[12] Baines KJ,Simpson JL,Bowden NA,etal. Differential gene expression and cytokine production from neutrophils in asthma phenotypes[J].Eur Respir J,2010,35(3):522-531.

[13] 鄧雪松,倪 勇,王成友,等. Caspase-3 活性改變對(duì)膽道梗阻大鼠中性粒細(xì)胞凋亡的影響[J].安徽醫(yī)學(xué),2012,33(12):1620-1623.

[14] 酈珊珊,黃培志,童朝陽(yáng),等. 不同程度膿毒癥患者外周血中性粒細(xì)胞凋亡率改變及其機(jī)制的探討[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2008,15(5):712-714.

[15] Yang H,Long F,Zhang Y,etal. 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 induces neutrophil apoptosis through the p38 MAPK signaling pathway in chronic obstructive pulmonary disease patients[J].PLoS One,2015,10(4):e0120515,1-10.

[16] 姜麗娜,姚春艷,金齊力,等. 白細(xì)胞介素 17對(duì)結(jié)核病患者中性粒細(xì)胞凋亡的影響[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2014,30(8):833-836.

[17] Elbim C,Estaquier J. Cytokines modulate neutrophil death[J].Eur Cytokine Netw,2010, 21(l):1-6.

[18] 王紅嫚,薛關(guān)生,萬(wàn)義增,等. NF-κB抑制劑PDTC對(duì)大鼠急性肺損傷中性粒細(xì)胞凋亡的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,22(13):2755-2756.

[19] 岳 艷,劉伯毅. TNF-α、IL-1β及中性粒細(xì)胞凋亡在妊娠家兔羊水栓塞肺損傷中的作用[J].湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2014,33(1):4-6.

[20] Gracie JA,Robertson SE,Mcinnes IB. Interleukin-18[J].J Leukoc Biol,2003,73(2):213-224.

[21] Akhtar S,Li X,Kovacs EJ,etal. Interleukin-18 delays neutrophil apoptosis following alcohol intoxication and burn injury[J].Mol Med,2011,17(1-2):88-94.

[22] 吳彥彥,許蘭濤. 白介素-18在急性胰腺炎大鼠中性粒細(xì)胞凋亡中的作用[J].世界華人消化雜志,2012,20(2):140-144.

[23] 劉建輝,孫志平,馬玉騰,等. 百草枯中毒致大鼠急性肺損傷時(shí)NF-κB抑制劑對(duì)中性粒細(xì)胞凋亡的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2009，38(3):282-284.

[24] 賀文成,李 瑾,周 瑞,等. 5-ASA對(duì)TNBS結(jié)腸炎大鼠血中性粒細(xì)胞凋亡及血清IL-8水平的影響[J].世界華人消化雜志,2009,17(13):1297-1302.

[25] 陶 博,辛慶鋒,胡建鵬. 奧曲肽對(duì)急性胰腺炎患者外周血中性粒細(xì)胞凋亡和炎癥因子的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2017,15(1):52-53.

[26] 閆艷梅,唐亞平,賀 濤,等. 1,25(OH)2D3對(duì)2型糖尿病伴牙周炎患者中性粒細(xì)胞凋亡及炎性介質(zhì)表達(dá)的影響[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2017,3(33):269-272.

[27] 孫發(fā)律,李會(huì)朋,滕勇生,等. 大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合大承氣湯對(duì)重癥急性胰腺炎模型大鼠的保護(hù)作用及機(jī)制[J].世界華人消化雜志,2015,23(26):4167-4176.

[28] 田 偉,武 飚,張 章,等. 重癥急性胰腺炎大鼠外周血中性粒細(xì)胞凋亡的變化及烏司他丁的干預(yù)作用[J].中國(guó)藥物與臨床,2014,14(6):732-735.

[29] 秦開秀,李醇文,方 艷,等. 百草枯對(duì)活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2015,31(2):111-114.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.034

R392.1

A

1000-484X(2017)12-1907-04

①本文為吉林省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(2014201)、北華大學(xué)省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目(2016-199100282)和北華大學(xué)博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目(199500031)。

孫曉紅(1968年-)，女，博士，副教授，主要從事分子病原學(xué)及免疫學(xué)方面的研究,E-mail:sunxiaohong68@126.com。

及指導(dǎo)教師：安思訓(xùn)(1969年-),男,副教授,主要從事應(yīng)用解剖學(xué)方面的研究，E-mail:649588687@qq.com。

[收稿2017-09-13 修回2017-10-23]

(編輯 張曉舟)