李飛揚，陶芳標

(安徽醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學系，安徽 合肥 230032)

紐約上州兒童出生隊列研究

李飛揚，陶芳標

(安徽醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學系，安徽 合肥 230032)

紐約上州兒童研究(Upstate Kids Study)主要聚焦出生前因素(母親孕前健康及不孕不育治療)與兒童生長發(fā)育的關聯(lián)。該研究以出生證明登記為起點來建立隊列，并隨訪至兒童期結束，較好地闡明了孕前健康及不孕不育治療對兒童生長發(fā)育的影響，提高了人們對影響兒童生長發(fā)育因素的新認識，并提出可能可行的干預措施。

出生隊列；輔助生殖；粗大運動；生長發(fā)育

紐約上州兒童研究(Upstate Kids Study)是近年(2008-2010)發(fā)起的一項出生隊列研究。該研究主要關注出生前因素：母親孕前健康，包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病以及不孕不育的治療等與兒童生長發(fā)育的聯(lián)系。其運用出生證明登記為起點來建立隊列人群，并隨訪至兒童期結束，旨在明確孕前健康及不孕不育治療與兒童生長發(fā)育的聯(lián)系，提高人們對影響兒童生長發(fā)育出生前因素的認識，并提出可能可行的干預措施，從而促進兒童健康地生長發(fā)育[1]。

1研究背景

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，不孕不育治療的技術也在提高，各種各樣新興的不孕不育治療技術不斷出現(xiàn)。社會上有著生殖存在缺陷人們對這些技術的認可接受度在增高，而醫(yī)療衛(wèi)生部門提供技術的可及性也在提高[2]，因而每年通過不孕不育治療而出生的新生兒逐年增加[3]。由此學者對不孕不育治療的出生結果提出疑問，近20年對不孕不育技術與子代健康關聯(lián)的研究增多，但還存在以下不足[1]：①研究的規(guī)模小，樣本量不夠大；②隨訪時間短，多局限于出生的結果，如出生缺陷、出生體重等，而涉及長隨訪時間，如兒童期生長發(fā)育的相關報道較少；③隨著不孕不育治療技術的新興與發(fā)展，現(xiàn)有的文獻成果并不能完全覆蓋這些技術；④方法學差異較大，導致研究結果之間的聯(lián)系及參考度降低，故對兒童健康進行評估、孕產(chǎn)婦健康特征確定所需的一致而權威方法學尚缺乏。為了引起人們重視出生前的因素對兒童生長發(fā)育的影響，由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)兒童健康與發(fā)育研究所(NICHD)人口健康研究部(Division of Intramural Population Health Research，DIPHR)發(fā)起，于2008-2010年，調(diào)查了201 063名在紐約上州地區(qū)出生登記的兒童，并通過母親匯報孕前的暴露史，跟蹤4、8、12、18、24、36月齡兒童的生長發(fā)育指標，旨在發(fā)現(xiàn)潛在的影響兒童生長發(fā)育的出生前因素，闡明生命早期干預措施，兼顧兒童生長發(fā)育的監(jiān)測。

2研究方法概述

2.1樣本的選取

選取2008年7月至2010年5月在紐約上州分娩的母親，共201 063例。納入標準：紐約上州當?shù)鼐用?包括57個鄉(xiāng)鎮(zhèn))。暴露組：紐約市的5個分支地區(qū)接受過不孕不育治療者(n=4 024)；對照組：以1:3的比例，按母親地理位置特征和分娩胎數(shù)、頻數(shù)匹配作為“非暴露人群”，即對照組(n=14 555)。

若遇到雙胎，則隨機選擇其中一胎作為樣本。以上組成本次研究的主隊列；而對多胎(三胎及以上)將會編入另一個子隊列，以相同方式隨訪并加問一些特殊問題。

2.2研究方法

2.2.1隨訪情況

由紐約州健康部門進行隨訪，隨訪從2008年9月開始，直至2010年10月結束，通過郵寄知情同意書和研究手冊等獲得隨訪人群，即2008年9月時2～4月齡兒童的母親(n=18 479)，并在隨后兩周進行對話隨訪，篩選合格的研究對象。隨訪的內(nèi)容包括：①在當?shù)胤置?，并登記入特定的服務區(qū)；②能用英語或西班牙語溝通；③兒童目前存活。

2.2.2調(diào)查表情況

調(diào)查表1收集母親信息，內(nèi)容包括：母親用藥、生育史，孕期生活方式，社會經(jīng)濟學特征，是否使用藥物幫助懷孕；調(diào)查表2收集出生信息，內(nèi)容包括：出生特征，如胎齡、身材大小、吮吸測試、健康狀況等；調(diào)查表3收集兒童發(fā)育行為，使用年齡和階段問卷(age and stages questionnaires，ASQ)評估兒童在8、12、18、24、30、36個月時的生長發(fā)育，使用修訂嬰幼兒孤獨癥量表(母親版)(modified checklist for autism in toddlers，M-CHAT)評定18、24個月兒童自閉癥，采用ASQ評估4～6年級閱讀水平及5大發(fā)展領域(溝通，粗大和精細運動，社會人格，解決問題等能力)等。

2.2.3不孕不育治療方案的確定

母親的社會統(tǒng)計學特征與選擇不孕不育治療方案(出生證明登記或母親匯報)有聯(lián)系，大部分因社會經(jīng)濟學特征不同而選擇不同的治療方案。這些特征包括：年齡，BMI，教育，健康保險，婚姻狀況，種族。確定方式：出生證明登記或母親匯報。對不孕不育治療方案匯報的一致性和靈敏度性進行分析[4]。

3對紐約上州兒童研究的主要成果

出生前因素(母親孕前健康及不孕不育治療)與子女健康狀況的相關性是近年兒少病因?qū)W研究的焦點之一，但多關注的是出生結局，很少有研究關注到與兒童期生長發(fā)育的關聯(lián)。紐約上州兒童出生隊列研究是近年來為數(shù)不多的關于不孕不育治療與兒童生長發(fā)育的大規(guī)模流行病學調(diào)查研究。

3.1不孕不育治療女性的子女3年內(nèi)的生長發(fā)育情況

Yeung等[5]研究顯示，女性采用不孕不育治療不會導致子女出現(xiàn)發(fā)育問題，調(diào)整比值比(aOR)為1.33，95%可信區(qū)間(CI)為0.94～1.89；而當同時評估單胎和雙胎妊娠時，研究人員發(fā)現(xiàn)采用輔助生殖技術(ART)的女性會增加子女出現(xiàn)發(fā)育問題的風險(aOR：1.81，95%CI：1.21～2.72)；調(diào)整新生兒體重等變量后，研究人員發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)減弱(aOR：1.26，95%CI：0.82～1.93)。就使用方式流行率分層分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)排卵誘導/宮腔內(nèi)人工受精等，其中單胎(aOR：1.00，95%CI：0.57～1.77)、雙胎(aOR：1.30，95%CI：0.76～2.21)和ART(單胎aOR：1.38，95%CI：0.78～2.43；雙胎aOR：1.58，95%CI：0.94～2.65)方式也不會導致子女出現(xiàn)發(fā)育問題。其研究結論是不論父母采用何種方法治療不孕不育，這些生育方式都不會導致子女在3歲以內(nèi)出現(xiàn)發(fā)育問題。類似結果也與先前Hediger等[6]的結論一致。

Yeung等[7]研究顯示，單胎且沒有通過不孕不育治療的母親所生育的子女(n=2 471)設為對照，單胎通過不孕不育治療的母親所生育的子女，其中433例通過輔助生殖技術，535例通過誘導排卵/人工受精(ovulation induction/intrauterine insemination，OI/IUI)，1例未知方式。兩者單胎在體格生長上沒有不同。然而在雙胞胎中，通過不孕不育治療母親所生子女在幼兒期的體重增長稍低于對照組122g，身長也稍低于對照組。在生后3年的觀察中，雙胎且接受過不孕不育治療的母親所生育的子女與雙胎未接受過不孕不育治療的母親所生子女的平均身長體重沒有區(qū)別，但也有研究發(fā)現(xiàn)因追趕生長，雙胎且接受不孕不育治療的母親所生育的子女在生后4個月(aOR：1.08，95%CI：1.00～1.16)的體重快速增加[8]。

3.2新生兒脂肪因子水平與早產(chǎn)兒/小于胎齡兒的關系

Yeung等[9]對2 397例單胎和1 240例雙胎采用干血紙片(dried blood spots，DBS)測量脂肪因子水平，通過多元Logistic回歸估計OR值，探討脂肪因子水平與出生結果之間的聯(lián)系,研究顯示，單胎、脂肪因子低的胎兒比單胎、脂肪因子高的更易早產(chǎn)(aOR：3.26，95%CI：1.99～5.34)和小于胎齡兒(SGA)(aOR：1.81，95%CI：1.18～2.77)，同樣的結論也在雙胎中觀察到。抵抗素(resistin)與早產(chǎn)有關聯(lián)，且僅在單胎觀察到(Q1 vs Q5：2.08，95%CI：1.20～3.62)，脂肪酶的關聯(lián)在調(diào)整前后不一致。得出的結論是新生兒脂肪因子與出生結果有關聯(lián)，尤其是脂肪因子水平低與早產(chǎn)和SGA之間的關聯(lián)。Yeung等[10]同樣對新生兒DBS檢測的可行性進行分析，結果提示這種方法父母同意率高且材料易獲取。

3.3粗大運動作為評價兒童生長的指標情況

Ghassabian等[11]研究599例兒童(314例單胎，259例雙胎，26例三胎)的母親反饋子女在4、8、12、18、24個月時的粗大運動完成情況，在4歲時運用巴特爾發(fā)育量表-2(Battelle Developmental Inventory，Second Edition，BDI-2)進行發(fā)育行為評價。研究顯示，在調(diào)整模型中完成動作的年齡每增加1個標準差，BDI-2分數(shù)變化值—偏回歸系數(shù)B(B per SD of age)為-21.9，95%CI為-41.5～-2.2，單胎較晚獨立行走預示著較低的BDI-2分數(shù)。輔助行走的年齡與不同的適應能力(B：-5.3，95%CI：-9.0～-1.6)和認知能力(B：-5.9，95%CI：-11.5～-0.4)均呈負相關。當研究限制于雙胎時，在調(diào)整懷孕年齡和出生體重后，學會動作年齡與BDI-2分數(shù)無統(tǒng)計學顯著關聯(lián)。這些結果提示完成粗大運動的年齡對兒童生長發(fā)育有預測作用，但在雙胎中這種聯(lián)系減弱。

3.4母親患糖尿病、高血壓與子女粗大運動發(fā)育的關系

Ghassabian等[12]的研究顯示，在調(diào)整協(xié)變量之后(包括孕前BMI)，患有妊娠期糖尿病的母親所生育的子女學會獨立坐所需時間更長，其風險比(HR)為0.84，95%CI：0.75～0.93，而攙扶走路(HR：0.88，95%CI：0.77～0.98)和獨自行走(HR：0.88，95%CI：0.77～0.99)所需時間更長，這種結果同樣在患有糖尿病母親所生育的子女中觀察到?；既焉锲诟哐獕杭膊〉哪赣H所生育的子女學會獨自行走所需的時間更長，在調(diào)整生育年齡和出生體重后關聯(lián)沒有改變?；加袊乐馗哐獕杭膊〉哪赣H所生育的子女需要更長時間完成這些動作，但調(diào)整圍產(chǎn)期因素后，兩者無統(tǒng)計學聯(lián)系。即在排除母親肥胖的影響后，孕期暴露于妊娠期糖尿病或高血壓疾病的胎兒神經(jīng)發(fā)育可能受到影響，出生后需要更長時間完成一系列粗大運動。Ghassabian等[13]還關注到孕期暴露于高血壓疾病與兒童孤獨癥發(fā)生風險之間的聯(lián)系，2013年發(fā)表的鹿特丹一代人研究(Generation R study)出生隊列研究結果顯示，孕期暴露于高血壓疾病會增加子女患孤獨癥的風險。

3.5母親體質(zhì)量指數(shù)與子女粗大運動的關系

Wylie等[14]的研究顯示：在調(diào)整孕期及出生特征后，相對于較瘦或正常的母親(BMI<25kg/m2)所生育的子女，肥胖母親(BMI>30kg/m2)所生育的子女更慢學會獨立坐(HR：0.91，P=0.03)和用手及膝蓋爬(HR：0.86，P<0.001)；懷孕年齡越大的母親所生育的子女學會這些動作越快。研究結論認為：母親孕前肥胖使子女需要更長時間學會坐和爬，可能歸因于復雜的宮內(nèi)環(huán)境或減少的身體戶外活動[15-17]。

這些研究集中提示，目前的不孕不育治療方式不會影響兒童生后3年內(nèi)的生長發(fā)育；而其他出生前因素，如母親患糖尿病、高血壓、肥胖(包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、孕期肥胖)，子女的粗大運動發(fā)育延遲；脂肪因子水平低則易致子代發(fā)生早產(chǎn)和SGA。

4啟示

4.1研究結果的啟示

紐約上州出生隊列首次報道了粗大運動的年齡可作為兒童生長發(fā)育的一個重要評價指標，可以預測兒童的認知能力、適應能力。同時發(fā)現(xiàn)，粗大運動的年齡與個人/社會能力或交流能力沒有聯(lián)系。兒童生長發(fā)育受許多生后因素的影響，如營養(yǎng)素攝入、喂養(yǎng)方式[18]、環(huán)境等都可造成兒童生長發(fā)育異常，故研究過程需匹配可能的影響因素，以排除混雜因素對研究結果的干擾。

該研究目前只進展到兒童期，后續(xù)隨訪還在研究不孕不育治療、產(chǎn)前因素和青春期心理、性發(fā)育，成年時期的慢性非傳染性疾病之間的聯(lián)系。

該研究充分利用出生證明登記建立出生隊列來評估生殖相關損害和生殖相關治療與兒童生長發(fā)育之間的聯(lián)系是可行的樣本框架。鼓勵現(xiàn)有的生殖治療登記與新興可行的非生殖輔助技術治療策略相結合。用根據(jù)母親社會統(tǒng)計學特征進行多重采樣的策略來減小不能有效被呈現(xiàn)年齡小、學歷低、未婚、經(jīng)產(chǎn)婦等社會特征，或者考慮運用人口來源來調(diào)整權重。

4.2對我國開展類似研究的啟示

我國作為發(fā)展中國家，近年來輔助生殖技術的運用率也在升高。目前我國這類大型前瞻性出生隊列研究為數(shù)不多，故從紐約上州兒童出生隊列研究中得到的啟示如下：①完善我國出生登記系統(tǒng)。美國紐約上州研究中運用到出生登記系統(tǒng)，既能有效獲得信息，又保證了信息的穩(wěn)定性和可靠性，而目前我國并未完善；②暴露與解決的復雜性。一個暴露可以有多種結局，一個結局與多個危險因素關聯(lián)，同時，結局又可以成為后續(xù)發(fā)育行為的預測因素，如上述粗大運動對4歲時發(fā)育行為的評分預測作用。這提示研究者在利用出生隊列開展研究是需要同時盡可能多地收集暴露因素和結局變量，以提供更多的病因?qū)W線索；③制定統(tǒng)一規(guī)范的研究方案和測量技術。目前該類研究的結果之間存在差異，可能的原因是不同地區(qū)出生登記系統(tǒng)和研究測量方式存在差異，故應研究并制定統(tǒng)一的規(guī)范的適于我國醫(yī)療衛(wèi)生條件與社會經(jīng)濟的研究方案和測量技術，以便日后相關研究之間相互參照；④增加樣本量。樣本量要足夠大，使得研究結果可信度更高，資料的偏倚較小，結果更穩(wěn)定可靠，減少在少數(shù)人群跟蹤失訪后對結果的影響；⑤隨訪時間應足夠長。紐約上州出生隊列隨訪至生后2～4年，可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)出生缺陷，同時也能評價適應能力、個人與社會能力、認知能力等；⑥嚴格的質(zhì)量控制。要對因變量-不孕不育治療有明確定義，對自變量-子女健康狀況有準確可行的評估標準，并對其他可能的混雜因素準確記錄；⑦數(shù)據(jù)采集需全面。從孕前到孕期再到兒童期，每項因素多而精的選??；⑧研究目的多樣且意義豐富。不僅要研究不孕不育治療與兒童健康的聯(lián)系，還可監(jiān)測兒童生長及進行早期干預；⑨研究人群的確定。明確定義，要有嚴格的納入標準和排除標準。

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[專業(yè)責任編輯：于學文]

A birth cohort study on upstate KIDS

LI Fei-yang, TAO Fang-biao

(DepartmentofWomenandChildrenHealthCare,SchoolofPublicHealth,AnhuiMedicalUniversity,AnhuiHefei230032,China)

Upstate kids study mainly focuses on the relevance between maternal factors (pre-pregnancy health and infertility treatment) and early childhood development. The study assessed the utility of a birth certificate registry for developing a population cohort, followed up till the end of childhood.The study well explained the effect of pre-pregnancy health and infertility treatment on early childhood development, which raised people’s awareness of factors affecting early childhood development and put forward possible feasible intervening measures.

birth cohort; assisted reproduction; gross motor; growth and development

2016-10-11

國家自然科學基金資助項目(81330068)

李飛揚(1993-)，女，安徽醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學系，在讀研究生，主要從事生命早期環(huán)境暴露與兒童健康的研究。

陶芳標，教授/博導。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.041

R179

A

1673-5293(2017)04-0484-03