吳雨祺 鄭宇斐 張言政 胡福良

（浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，杭州310058）

蜂蜜中抗菌活性物質(zhì)的研究進(jìn)展

吳雨祺 鄭宇斐 張言政 胡福良

（浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，杭州310058）

蜂蜜作為外用殺菌藥物曾有著悠久的應(yīng)用史，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，蜂蜜在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用逐步減少。近年來，隨著病菌抗藥性的不斷提高以及蜂蜜對耐藥病菌有效的殺菌作用，人們重新產(chǎn)生了將蜂蜜用于醫(yī)療領(lǐng)域的興趣。但是，由于我們對蜂蜜抗菌物質(zhì)組成及其作用機(jī)制缺乏了解，嚴(yán)重阻礙了蜂蜜在醫(yī)學(xué)上的有效應(yīng)用。本文綜述了近年來在這一方面的相關(guān)研究，包括蜂蜜的抗菌活性成分的鑒定，以及這些抗菌活性物質(zhì)可能的抗菌作用機(jī)制，以期為蜂蜜抗菌活性的進(jìn)一步研究與應(yīng)用提供參考。

蜂蜜；抗菌活性物質(zhì)；作用機(jī)制

蜂蜜有著廣為人知的抗菌功效，在古代，就曾被廣泛運(yùn)用于傷口的處理與保護(hù)[1]。近現(xiàn)代更是有大量的科學(xué)研究都指出蜂蜜可以有效地抑制致病菌的增殖[2-5]，顯示蜂蜜在醫(yī)療抗菌領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用價(jià)值。但是隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，因其抗菌機(jī)制不明確以及現(xiàn)代抗生素的不斷發(fā)展等多種原因，蜂蜜逐漸被抗生素所替代。近年來，隨著抗生素研發(fā)的放緩和細(xì)菌抗藥性的不斷提升，將蜂蜜重新應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域又受到了人們的關(guān)注，而蜂蜜對耐藥菌的有效抑菌效果[6,7]更進(jìn)一步提升了人們的興趣。為了探明蜜蜂抗菌成分的作用機(jī)制，以便將蜂蜜更好地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，近年來大量學(xué)者對蜂蜜的抗菌組分及其作用機(jī)制進(jìn)行了深入的探索與研究。本文對相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為蜂蜜抗菌活性成分的進(jìn)一步研究與應(yīng)用提供參考。

1 蜂蜜的理化性質(zhì)

成熟蜂蜜的理化性質(zhì)就決定了蜂蜜是一種非常不適合細(xì)菌生長和繁殖的物質(zhì)。糖類是成熟蜂蜜的主要成分，以果糖和葡萄糖為主，占蜂蜜總重量的約80%，高濃度的糖類成分使得成熟蜂蜜有著極高的滲透壓，極度不利于微生物的生長與繁殖。此外，成熟的蜂蜜中還含有以葡萄糖酸為主的多種有機(jī)酸，使得成熟蜂蜜的pH值偏酸性（3.4至6.1）[8]，能有效抑制細(xì)菌生長。

但是大量的研究都發(fā)現(xiàn)，成熟過程中的蜂蜜或大比例稀釋后的成熟蜂蜜，仍保留有一定程度的抑菌能力，這意味著除了高滲透壓和低pH值這些理化因素外，蜂蜜一定還有其他的抗菌手段。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜜中的多種抗菌活性物質(zhì)對蜂蜜的抗菌活性有著重要的作用。

2 蜂蜜中的抗菌活性物質(zhì)

2.1 H2O2

過氧化氫（H2O2）是蜂蜜中第一個(gè)被鑒定出來的抗菌物質(zhì)，蜂蜜中的H2O2主要由蜜蜂摻入花蜜中葡糖氧化酶生成[9]。H2O2被認(rèn)為可以保證蜂蜜在未成熟前不會因微生物的原因腐壞變質(zhì)。隨著蜂蜜成熟度的提高，葡糖氧化酶會逐步失活，但隨著蜂蜜重新被稀釋又能再次激活[10]。有研究指出，在將成熟蜂蜜稀釋到原蜜濃度30~50%時(shí)，H2O2有著最高的累積速率量[11]。

不同蜜源和產(chǎn)地的蜂蜜中的含量有著顯著差異，有的蜂蜜甚至不含有H2O2（比如新西蘭麥盧卡蜂蜜）[12,13]，造成這一現(xiàn)象的原因尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為可能是由于來自植物花蜜的H2O2導(dǎo)致蜂蜜中H2O2含量有差異[14]；也有觀點(diǎn)認(rèn)為來自植物的葡糖氧化酶導(dǎo)致了這一差異[14]；有學(xué)者則認(rèn)為可能是來自植物的過氧化氫酶降解了蜂蜜中的H2O2[15]，但到目前為止沒有在蜂蜜中檢出過氧化氫酶的報(bào)道。

2.2 甲基乙二醛

采自麥盧卡樹（Leptospermum scoparium）的麥盧卡蜂蜜因其良好的抗菌活性聞名于世，Molan等[3]最早報(bào)道了麥盧卡蜂蜜的抗菌活性物質(zhì)，并將其命名為“獨(dú)麥素”（unique manuka factor,UMF），但是當(dāng)時(shí)并不能確定是何種物質(zhì)。

2008年，Mavric等[16]通過檢測發(fā)現(xiàn)麥盧卡蜂蜜中含有濃度很高的抗菌物質(zhì)甲基乙二醛（methylglyoxal, MGO）（38~761 mg/kg）；進(jìn)一步體外抑菌試驗(yàn)顯示，MGO抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的MIC為1.1 mM，麥盧卡蜂蜜被稀釋至原蜜濃度的15~30%時(shí)，其相應(yīng)的MGO濃度為1.1~1.8 mM時(shí)也表現(xiàn)出抑菌活性，這表明麥盧卡蜂蜜的抗菌活性與MGO密切相關(guān)。

針對麥盧卡蜂蜜中MGO來源的研究顯示，麥盧卡蜂蜜中的MGO是源自麥盧卡花蜜中的二羥基丙酮（dihydroxyacetone,DHA）[17]，這一轉(zhuǎn)變過程隨著蜂蜜的儲存緩慢自發(fā)進(jìn)行而不需酶的參與。新鮮的麥盧卡蜂蜜中含有較低濃度的MGO和較高含量的DHA，隨著儲存時(shí)間的延長，DHA的含量逐漸降低而MGO的含量逐漸升高，且麥盧卡花蜜中只能檢測到DHA而檢測不到MGO的存在[18]。

為了研究MGO的作用機(jī)制，Rabie等[19]將不同濃度的MGO作用于大腸桿菌和枯草芽孢桿菌。當(dāng)暴露于接近MIC濃度的MGO時(shí)，細(xì)菌的菌毛和鞭毛會受損，并且數(shù)量會明顯減少，此外在高濃度下還能觀察到明顯的細(xì)胞膜損傷。Roberts等[20]的研究也指出麥盧卡蜂蜜能抑制鞭毛相關(guān)基因的表達(dá)。Henriques等[21]用麥盧卡蜂蜜處理銅綠假單胞菌后用掃描式電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)菌結(jié)構(gòu)完整性、形狀和表面結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化，并且發(fā)現(xiàn)細(xì)菌胞體的大量破碎和溶解，確定麥盧卡蜂蜜對銅綠假單胞菌有抑制作用。Maddocks等[22]研究發(fā)現(xiàn)麥盧卡蜂蜜能夠抑制釀膿鏈球菌細(xì)胞膜的形成并且減少其兩種纖維連接蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制作用。綜合目前的研究，MGO能破壞或抑制細(xì)菌鞭毛和菌毛的產(chǎn)生，降低病菌的粘附能力和運(yùn)動(dòng)能力，在高濃度下還能導(dǎo)致細(xì)菌溶解，進(jìn)而抑制病菌的生長與繁殖。

有研究指出，MGO對蜂蜜中的蛋白質(zhì)和多肽（比如產(chǎn)生過氧化氫的葡萄糖氧化酶）的結(jié)構(gòu)和功能有著不利的影響[23]，這很有可能是麥盧卡蜂蜜中檢測不到H2O2的主要原因。

2.3 植物源多酚類物質(zhì)

除了轉(zhuǎn)化自DHA的MGO外，蜂蜜中來自植物的多酚類物質(zhì)也表現(xiàn)出了一定的抗菌活性。María Inés Isla等[24]使用氯仿∶乙酸乙酯（4.4∶0.6）為展開劑，將阿根廷蜂蜜樣本和從中提取的多酚類物質(zhì)在薄層色譜上展開，然后在薄層色譜板上覆蓋培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)菌，16 h后觀察細(xì)菌的生長情況并與蜂蜜薄層色譜展開的圖譜進(jìn)行比較，在培養(yǎng)基上能看到多個(gè)抑菌圈，并且這些抑菌圈的位置與蜂蜜中多酚類物質(zhì)展開后的位置一致，其中一個(gè)抗菌組分被鑒定為松屬素。

2.4 抗菌肽和王漿主蛋白

除了來自植物的抗菌物質(zhì)外，蜜蜂自體分泌的抗菌活性物質(zhì)也在蜂蜜中起著重要的作用。

抗菌肽是無脊椎動(dòng)物的一種重要的先天免疫系統(tǒng)，蜜蜂具有多種抗菌肽，并且這些抗菌肽的抗菌譜有著一定的差異，共同構(gòu)成了一個(gè)廣譜的抗菌系統(tǒng)[25]。防御素-1（Defensin-1）是蜜蜂的一種重要的抗菌肽，主要作用于革蘭氏陽性菌[26]，在血淋巴、胸唾腺[27]和蜂王漿[28]中均有檢出。Kwakman等[29]于2010年首次在醫(yī)用級蜂蜜Revamil蜂蜜中檢測到了防御素-1的存在，而在麥盧卡蜂蜜中沒有檢出這一抗菌肽。

蜂王漿和蜂蜜的防御素-1主要來自于工蜂的咽下腺[29]，但有研究指出，在不同蜂王漿和蜂蜜樣品中防御素-1的含量有著明顯的差異[12,26]?？紤]到防御素-1能有效作用于幼蟲芽孢桿菌，有學(xué)者懷疑防御素-1的分泌與蜜蜂蜂群美幼病的患病情況有關(guān)[15]。

Brudzynski等[30]于2015年發(fā)現(xiàn)蜂蜜中糖基化的王漿主蛋白（major royal jelly protein,MRJP）也起著抗菌作用。他們首先使用伴刀豆球蛋白A親和色譜分離得到了蜂王漿中的糖蛋白組分，并且確定這些蛋白有著高效的抑制細(xì)菌生長和殺菌作用，這些糖蛋白能特異性地連接和聚集細(xì)菌細(xì)胞并非特異性地造成細(xì)菌細(xì)胞膜穿透，同時(shí)表現(xiàn)出濃度和時(shí)間依賴性。針對這些糖蛋白的進(jìn)一步分離和質(zhì)譜鑒定顯示起著主要作用的是糖基化的MRJP-1。MRJP-1的序列中包括了多個(gè)抗菌肽（Jelleins-1、Jelleins-2和Jelleins-4），這些抗菌肽可能是MRJP-1具有抗菌功能的重要原因[31]。

Brudzynski等[32]還同時(shí)將多種臨床上的耐藥性菌株用于檢測蜂蜜糖蛋白成分的抗菌活性，他們從多個(gè)不同的蜂蜜樣品中提取了糖蛋白成分用于檢測。結(jié)果顯示，這些糖蛋白組分有著一致的抗菌功效并且能有效抑制多種耐藥菌株的生長與繁殖。

3 不同抗菌成分對不同菌株的作用

蜂蜜中多樣而復(fù)雜的抗菌活性物質(zhì)也導(dǎo)致不同蜂蜜對不同微生物的作用效果有著一定的差異。Kwakman等[12]比較了兩種醫(yī)用級蜂蜜Revamil蜂蜜和麥盧卡蜂蜜的殺菌效果，結(jié)果顯示這兩者對病菌的殺滅能力有著明顯的差異。雖然兩種蜂蜜在24 h內(nèi)都能完全殺滅測試細(xì)菌，但Revamil蜂蜜能在2 h內(nèi)殺滅枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌，而麥盧卡蜂蜜只對枯草芽孢桿菌表現(xiàn)出這樣的快速殺菌能力。很明顯，這一差異是由這兩種蜂蜜中抗菌活性成分的不同造成的。

為了進(jìn)一步明確這些抗菌活性成分在蜂蜜抗菌中起到的作用，有學(xué)者使用多種方法逐步去除了蜂蜜中的抗菌活性成分H2O2、MGO和防御素-1，通過過氧化氫酶處理去除H2O2，使用醛酮變位酶消除MGO，利用抗體結(jié)合的方法去除防御素-1，并將處理后的產(chǎn)物作用于多種病菌進(jìn)行了檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組（稀釋蜂蜜）和空白組（人工配制的糖水）相比，消去任一抗菌活性物質(zhì)都會導(dǎo)致蜂蜜的抗菌活力下降，但是不同的抗菌活性成分對不同菌株的抗菌效果影響有差異；H2O2對大多數(shù)的受測病菌都有著良好的殺菌效果，但不能有效作用于枯草芽孢桿菌；MGO也表現(xiàn)出了廣譜抗菌性；防御素-1的抗菌效力則主要出現(xiàn)在幾種耐藥性病菌上[29]。

4 展望

近年來，細(xì)菌的耐藥性不斷提高，甚至出現(xiàn)了超級細(xì)菌，因此尋找新的抗菌藥物的需求迫在眉睫。蜂蜜不但是一種有效的廣譜抗菌物質(zhì)，有報(bào)道還指出，蜂蜜具有使耐藥細(xì)菌恢復(fù)對抗生素敏感性的功能[33]。無論是單獨(dú)使用還是和抗生素配合，都有著極高的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。通過進(jìn)一步的廣泛深入研究，我們不但能為解決當(dāng)下困擾醫(yī)學(xué)界的細(xì)菌耐藥性問題提供一個(gè)解決方案，也能為蜂蜜產(chǎn)業(yè)提供一個(gè)新的發(fā)展方向與思路。為了能合理高效地將蜂蜜應(yīng)用于醫(yī)學(xué)治療，國內(nèi)外學(xué)者對蜂蜜中抗菌物質(zhì)的鑒別和定性做出了卓有成效的貢獻(xiàn)，同時(shí)對這些抗菌活性物質(zhì)的作用機(jī)制進(jìn)行了一定的探索，但是相關(guān)的研究仍不完善，還有很多值得進(jìn)一步深入研究的問題。

目前相關(guān)的研究主要集中在醫(yī)用級蜂蜜麥盧卡蜂蜜和Revamil蜂蜜上，僅有少數(shù)國外研究將目光集中在本土產(chǎn)蜂蜜。我國作為一個(gè)產(chǎn)蜜大國，出產(chǎn)多種地理來源和蜜源不同的優(yōu)質(zhì)蜂蜜，而這些蜂蜜的抗菌能力、內(nèi)含的抗菌物質(zhì)還有待進(jìn)一步的探索與明確，進(jìn)而使中國產(chǎn)蜂蜜也能應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。

針對蜂蜜中抗菌活性物質(zhì)的機(jī)理研究雖然已取得了一定的進(jìn)展，但是相關(guān)研究仍顯不足，特別是對蜂蜜中來自蜜蜂的抗菌成分，對這些物質(zhì)的來源、作用機(jī)制、影響分泌的因素等仍缺乏相應(yīng)的研究。

此外，蜂蜜抗菌能力的評估方法也有待進(jìn)一步的完善。有研究發(fā)現(xiàn)在不同的培養(yǎng)方法下，同一種蜂蜜對白色念珠菌的抗菌效果有著明顯的差異，在使用肉湯稀釋法和瓊脂稀釋法時(shí)有著良好的抗菌活性，但使用瓊脂擴(kuò)散法時(shí)卻沒有抑制生長的效果。這顯示不同的試驗(yàn)方法可能會顯著影響蜂蜜抗菌效果的顯現(xiàn)，進(jìn)而影響對其抗菌效力的判斷。因此，如何對蜂蜜的抗菌能力進(jìn)行評價(jià)也是一個(gè)亟待解決的問題。

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Research progress on antibacterial substances in honey

Wu Yuqi,Zheng Yufei,Zhang Yanzheng,Hu Fuliang
(College of Animal Sciences,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China)

Since ancient times,honey has been used for treatment and prevention of wound infections,with the advent of antibiotics,the clinical application of honey was abandoned in modern medicine.But in recent years, antibiotic resistance is increasing worldwide and the potent activity of honey against antibiotic-resistant bacteria resulted in renewed interest for its application.However,the incomplete knowledge of the antibacterial compounds involved and the variability of antibacterial activity become the major obstacles for applicability of honey in medicine. This review will elaborate on the antibacterial compounds in honey,by summarizing recent researches about activity of these individual compounds,their antimicrobial mechanism and contribution to the complex antibacterial activity of honey.We aim to provide insights for further study about antibacterial substances in honey and further application in medical.

honey;antibacterial substances;antibacterial mechanism

國家蜂產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項(xiàng)（CARS-45）

胡福良，E-mail:flhu@zju.edu.cn