何麗艷 何香花 龐國防 梁慶華 楊 澤 胡才友※

作者單位：1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 5300022.北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療

何麗艷1,2何香花1龐國防1梁慶華1楊 澤2胡才友1※

作者單位：1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 5300022.北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，是老年癡呆最常見的類型，臨床特征為隱襲起病，進(jìn)行性智能衰退，多伴有人格改變，病理特征為老年斑(senile plaque,SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)、海馬椎體細(xì)胞顆?？张葑冃约吧窠?jīng)元缺失。阿爾茨海默病的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，故治療也僅以對癥治療為主，因此需要探索發(fā)病機(jī)制，為治療提供新方向，這一領(lǐng)域尚有許多問題亟待解決。

阿爾茨海默病 發(fā)病機(jī)制 治療

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)通常稱為老年性癡呆，是癡呆最常見的一種形式，是一種起病隱匿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、認(rèn)知障礙、人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。AD不僅使患者日常行為能力嚴(yán)重受損，同時(shí)也給家庭帶來精神和經(jīng)濟(jì)上的雙重壓力，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2050年全球癡呆患者將達(dá)到1.14億，其中約一半為AD患者[1，2]。給全世界帶來越來越沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但迄今為止AD的病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為AD的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳、環(huán)境、代謝等多種因素。因此，治療上尚無特異性治療方法，基于以上背景，本文將對AD的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行綜述。

1.發(fā)病機(jī)制

1.1 β淀粉樣酶 阿爾茨海默病與腦內(nèi)β淀粉樣蛋白異常沉積有關(guān)，β淀粉樣蛋白的沉積是老年斑的主要形成原因，是引起AD的共同途徑[3]。β淀粉樣蛋白是在形成β淀粉樣前體蛋白過程中形成的，是后者的一個(gè)長約42個(gè)氨基酸的短片段。β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致老年斑及慢性炎性反應(yīng)的形成，β淀粉樣蛋白對它周圍的突觸和神經(jīng)元有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起神經(jīng)元功能的減退、神經(jīng)細(xì)胞壞死，進(jìn)而導(dǎo)致癡呆[4]。

1.2 tau蛋白 tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白(microtubule associated proteins,MAPs)，主要存在于軸突內(nèi)，正常的tau蛋白為一種含磷的蛋白質(zhì)，由位于17號染色體長臂(17q)的tau蛋白基因編碼，長度在100kb以上，有16個(gè)外顯子，其中11個(gè)參與編碼tau蛋白[5]。功能為促進(jìn)微管的形成和保持微管的穩(wěn)定性，主要分布于大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，AD患者腦中tau蛋白總量增多，主要為異常過度磷酸化的tau蛋白，tau蛋白過度磷酸化后，與微管蛋白的結(jié)合能力顯著下降，喪失了促進(jìn)微管組裝的功能，并且與正常tau蛋白競爭結(jié)合微管蛋白，導(dǎo)致微管解聚，而異常過度磷酸化的tau蛋白則聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)[6]。在神經(jīng)退行性變的早期，即可出現(xiàn)tau蛋白異常磷酸化，導(dǎo)致軸突運(yùn)輸缺陷、突觸缺失和神經(jīng)炎發(fā)生，而晚期病變則表現(xiàn)為NFTs大量形成，正常細(xì)胞功能喪失而導(dǎo)致AD的發(fā)生。同時(shí)，NFTs可能屏蔽了很多重要的功能性蛋白質(zhì)，使神經(jīng)元功能損傷加劇，導(dǎo)致癡呆[7,8]。

1.3 遺傳因素 阿爾茨海默病的遺傳變異范圍極為廣泛，還有很多未知領(lǐng)域。目前，全基因組相關(guān)性研究已逐漸成為探索AD等復(fù)雜疾病的有效工具。多年來對AD發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對早發(fā)性AD(EOAD)和晚發(fā)性AD(LOAD)的發(fā)生發(fā)展均起決定性作用。

與LOAD相關(guān)的主要有載脂蛋白E(APOE)基因型:載脂蛋白E的5個(gè)等位基因ε1～ε5由19號染色體編碼，ApoE基因定位于19號染色體長臂即19q13.2，19號染色體上的載脂蛋白E可以促進(jìn)Aβ的形成，降低Aβ清除，使乙酰膽堿合成減少，并可促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化[9]。ApoEε4基因主要與晚發(fā)性阿爾茨海默病顯著相關(guān)，研究表明，載脂蛋白ε4基因與Aβ的沉積和清除均密切相關(guān)[10]，AD的患病率與人體中的APOEε4基因數(shù)量呈正相關(guān)[11]。與EOAD相關(guān)的主要有早老素1(PS1)、早老素2(PS2)，突變的PS1基因可引起tau蛋白等細(xì)胞骨架蛋白間的相互作用異常，突變的PS2基因表達(dá)產(chǎn)物可使Aβ產(chǎn)生增多，并能協(xié)助Aβ激活凋亡相關(guān)酶等發(fā)生細(xì)胞凋亡[12]。其他可能導(dǎo)致AD的基因還有在21號染色體的APP基因，17號染色體上的微管相關(guān)蛋白tau基因(MAPT)，定位于8號染色體的CLU基因，位于在19號染色體的線粒體外膜轉(zhuǎn)移酶(TOMM)等。

1.4 膽堿能損傷 乙酰膽堿(Ach)是人類記憶的痕跡，膽堿能系統(tǒng)受損后，人類的學(xué)習(xí)和記憶等功能也相應(yīng)下降，一些研究表明，AD患者可見膽堿能神經(jīng)元丟失，且出現(xiàn)膽堿能缺陷[13，14]。

1.5 興奮性氨基酸毒性假說 谷氨酸是重要的神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸，正常情況下，谷氨酸與谷氨酸受體結(jié)合，參與調(diào)解多種形式的學(xué)習(xí)和記憶過程，在AD狀態(tài)下，谷氨酸過量的激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，可能是由于谷氨酸的快速興奮作用引起神經(jīng)元細(xì)胞膜的去極化，氯離子、鈉離子大量內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)晶體滲透壓增高，水內(nèi)流，致使細(xì)胞滲透性溶解，同時(shí)膜電位依賴式谷氨酸受體被激活，鈣離子大量內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[15]。

1.6 環(huán)境因素 空氣污染可產(chǎn)生炎性因子，影響血腦屏障，啟動(dòng)神經(jīng)免疫反應(yīng)，協(xié)同刺激腦部產(chǎn)生炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能異常及老年斑形成[16]。

1.7 金屬元素 鋁是多種酶的抑制劑，過量時(shí)能影響蛋白質(zhì)的合成與神經(jīng)遞質(zhì)釋放，能使腦內(nèi)酶的活性受到抑制，長期過量攝入的鋁可進(jìn)入腦內(nèi)取代鈣、鎂離子，同氨基酸鏈上的谷氨酸和精氨酸的羧基結(jié)合形成谷氨酸鋁鹽或精氨酸鋁鹽的穩(wěn)定復(fù)合物，沉積于大腦皮質(zhì)、海馬和杏仁核內(nèi)等部位，激發(fā)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，損傷神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而引起癡呆[17]。如鋅、鈉、銅、鐵等的過量和不足都可影響神經(jīng)細(xì)胞的代謝平衡，進(jìn)而促進(jìn)癡呆的發(fā)生[18]。

1.8 免疫炎癥反應(yīng) 神經(jīng)免疫炎癥既是AD的起因又是AD導(dǎo)致的后果。神經(jīng)免疫炎癥的特征性改變?yōu)樾∧z質(zhì)細(xì)胞過度激活分泌大量的促炎細(xì)胞因子。AD患者腦脊液及血清中促炎細(xì)胞因子水平明顯升高，其中以白細(xì)胞介素(IL)-1α，IL-1β，IL-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α為主[19]。

2.治療

目前尚無特效治療方法可以逆轉(zhuǎn)或阻止阿爾茨海默病的病情進(jìn)展，但早期在支持、對癥等綜合性治療策略基礎(chǔ)上進(jìn)行針對病因的干預(yù)治療，對延緩患者日常生活質(zhì)量迅速減退仍十分重要。目前，除了膽堿酯酶抑制劑以及非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(美金剛)外，仍無被公認(rèn)用于臨床的新型抗AD藥物。

2.1 一般支持治療 予擴(kuò)張血管、改善腦血液供應(yīng)、營養(yǎng)神經(jīng)和抗氧化等治療，常用的藥物有銀杏葉制劑、血管α受體阻滯劑、吡拉西坦等。

2.2 心理社會(huì)治療 是對藥物治療的補(bǔ)充。鼓勵(lì)早期患者參加各種社會(huì)活動(dòng)和日常生活活動(dòng)，盡量維持其生活自理能力，以延緩衰退速度，鼓勵(lì)家庭和社會(huì)對患者多予照顧和幫助，進(jìn)行康復(fù)治療和訓(xùn)練。AD通常病程為8～10年，但個(gè)體間存在很大的差異，有些患者可存活20年或者更久，患者多死于并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良、繼發(fā)感染、深靜脈血栓形成等，因此加強(qiáng)護(hù)理對阿爾茨海默病患者極其重要，而且對于大多數(shù)患者來說，本病后期都需要他人看護(hù)照料。

2.3 藥物治療 目前被認(rèn)可用于臨床的抗AD藥物主要有膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、石杉堿甲、加蘭他敏)及非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(美金剛)。

2.3.1 膽堿酯酶抑制劑：神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙(乙酰膽堿的合成、運(yùn)輸、釋放及攝取降低)在AD發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，可直接引起AD患者記憶力及學(xué)習(xí)能力下降。因此，膽堿療法具有重要意義，主要包括乙酰膽堿前體、膽堿受體激活劑和膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑是最常用的治療藥物，膽堿酯酶抑制劑通過抑制乙酰膽堿降解，增加乙酰膽堿在中央突觸的濃度，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能，改善AD患者癥狀。由于膽堿酯酶與淀粉樣蛋白斑形成有關(guān)，該酶的抑制劑也會(huì)對AD患者的病理改變有影響[20，21]。目前臨床上主要應(yīng)用第二代膽堿酯酶抑制劑，主要有鹽酸多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉丁、石杉堿甲、加蘭他敏，臨床實(shí)踐證明第二代膽堿酯酶抑制劑能改善患者記憶和認(rèn)知功能，提高患者生活質(zhì)量[22]。

2.3.2 NMDA受體拮抗劑：有觀點(diǎn)認(rèn)為阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)與有興奮作用的谷氨酸不斷激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體有關(guān)。因此，調(diào)控退化的谷氨酸能神經(jīng)元的突觸活性有望治療阿爾茨海默病，目前使用的美金剛是一種低親和力的非競爭性N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，當(dāng)突觸中內(nèi)源性谷氨酸低于正常水平時(shí)起激動(dòng)劑作用，而當(dāng)谷氨酸釋放過量時(shí)起拮抗作用，安全性和耐受性良好，可改善患者記憶和認(rèn)知功能障礙。

2.4 免疫治療 免疫干預(yù)是治療阿爾茨海默病的新方向之一。主要包括主動(dòng)免疫及被動(dòng)免疫，主動(dòng)免疫主要為應(yīng)用Aβ多肽疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，啟動(dòng)吞噬細(xì)胞清除抗原-抗體復(fù)合物，從而達(dá)到清除Aβ斑塊的目的。被動(dòng)免疫主要應(yīng)用Aβ抗體治療阿爾茨海默病，直接給阿爾茨海默病患者注射Aβ抗體，可避免老年人因免疫功能降低而影響治療效果，同時(shí)不引起T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其可控制性良好。目前研究的3個(gè)新抗體藥物為LY3002813,MEDI1814與Aβantibody Fab PEG[23]，具有較好的應(yīng)用前景，但目前仍無法廣泛用于臨床，尚需進(jìn)一步研究。

2.5 抗氧化劑 代表藥維生素E，通過消除活性氧或阻止其形成來阻止神經(jīng)細(xì)胞的退化，可消除自由基，保護(hù)其被氧化的物質(zhì)，減少過氧化脂質(zhì)的生成[24],但不能改善臨床癥狀[25]。

迄今為止AD的病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療上尚無特異性治療方法，目前的治療主要是盡量延緩癡呆的進(jìn)一步進(jìn)展，減輕精神癥狀等臨床癥狀，但均不能有效遏制阿爾茨海默病的進(jìn)展，即使給予治療，患者病情仍會(huì)逐漸進(jìn)展，無法逆轉(zhuǎn)，因此探討AD的發(fā)病機(jī)制，對AD患者的臨床前期進(jìn)行干預(yù)，延緩AD的發(fā)生值得更深入的研究。

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TreatmentandpathogenesisofAlzheimer’sdisease

(HELiyan1,2,HEXianghua1,PANGGuofang1,LIANGQinghua1,YANGZe2,HUCaiyou1.

1.GuangxiJiangbinhospital,Nanning530002;2.Beijinghospital,Beijing100730,China.)

Alzheimer’s disease (Alzheimer diseases,AD) is a common nervous system degenerative disease in the elderly,and it is the most common types of dementia.The clinical features include insidious onset,progressive mental deterioration,personality change.Pathologic characteristics as age spots (senile plaque,SP),nerve fiber entanglement (neurofibrillary tangles,NFTs),hippocampal cones particles vacuoles degeneration and loss of neurons.The etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease has not been fully elucidated,and symptomatic treatment is given priority to,therefore,to explore the pathogenesis,provide a new direction for treatment,and there are many problems to be solved in the area.

Alzheimer’s disease, pathogenesis, treatment

國家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408)，衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)，國家科技部十二五支撐計(jì)劃(2012BAI10B01,2015BAI06B00)，廣西自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目“LOAD關(guān)聯(lián)基因聯(lián)合檢測的效應(yīng)分析及其分子機(jī)理研究”(項(xiàng)目編號：2014GXNSFDA118028)

※為通訊作者

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.05.002

2017-7-15