張建中

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科

·專家視角·

特應(yīng)性皮炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展及評價

張建中

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科

任何一種需要建立診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病，一定是有多種表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病等。特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種異質(zhì)性疾病，該病也稱特應(yīng)性濕疹（atopic eczema，AE），其異質(zhì)性首先是皮損表現(xiàn)多種多樣，有屈側(cè)皮炎、手足皮炎、癢疹樣皮疹、泛發(fā)性濕疹等，其次，患者還可能有其他特應(yīng)性疾病，如過敏性鼻炎、哮喘，還可伴有外周血嗜酸性粒細胞升高、血清IgE水平升高、抗原特異性IgE陽性等，家族成員中也常有過敏性疾病史。正是由于這種復(fù)雜性和異質(zhì)性，使得制定AD診斷標(biāo)準(zhǔn)成為必要。國際上第一個AD診斷標(biāo)準(zhǔn)是1980年的Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)，在之后的30多年里，已有十多個診斷標(biāo)準(zhǔn)相繼發(fā)表，每個標(biāo)準(zhǔn)各有特點。現(xiàn)對目前國際上幾個主要AD診斷標(biāo)準(zhǔn)做一簡要回顧與評價。

一、Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)

1979年，在奧斯陸召開了AD國際研討會，Hanifin和Rajka于1980年總結(jié)了該會議成果，首次提出了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。該標(biāo)準(zhǔn)包括4條基本特征和23條次要特征：基本特征：①瘙癢；②典型的皮疹形態(tài)和分布：成人屈側(cè)苔蘚化或條狀表現(xiàn)，嬰兒和兒童面部及伸側(cè)受累；③慢性或慢性復(fù)發(fā)性皮炎；④個人或家族特應(yīng)性疾病史（哮喘、過敏性鼻炎和AD）。

次要特征：①干皮癥；②魚鱗病/掌紋癥/毛周角化癥；③即刻型（Ⅰ型）皮試反應(yīng)；④血清IgE增高；⑤早年發(fā)??；⑥皮膚感染傾向（特別是金黃色葡萄球菌和單純皰疹）/細胞介導(dǎo)免疫受損；⑦非特異性手足皮炎傾向；⑧乳頭濕疹；⑨唇炎；⑩復(fù)發(fā)性結(jié)膜炎；?Dennie?Morgan 眶下褶痕；?圓錐角膜；?前囊下白內(nèi)障；?眶周黑暈；?蒼白臉/面部紅斑；?白色糠疹；?頸前皺褶；?出汗時瘙癢；?羊毛與脂類溶劑不耐受；?毛周隆起；?食物過敏；?病程受環(huán)境/情緒因素影響；?白色劃痕征/延遲發(fā)白。

符合基本特征中3條或3條以上，加次要特征中3條或3條以上即可診斷。Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)實際上是AD幾乎所有臨床表現(xiàn)的匯總，達27條之多，從中選出了4條基本特征。該標(biāo)準(zhǔn)對AD的診斷產(chǎn)生了深遠影響，被歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會/美國過敏、哮喘與免疫學(xué)會（EAACI/AAAAI）指南［2］以及歐洲皮膚性病學(xué)會特應(yīng)性皮炎工作小組（ETFAD/EADV）指南［3］推薦。有學(xué)者認為，Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)是AD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。有研究顯示，Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為87.9%～96.0%，特異性為77.6%～93.8%［4］。這一標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容成為制定其他AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要參考。但由于該標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容較多，不易記憶，部分特征出現(xiàn)頻率并不高（如圓錐角膜，前囊下白內(nèi)障），有的主觀成分較多或特異性稍差（羊毛與脂類溶劑不耐受、病程受環(huán)境/情緒因素影響），有的難以界定（如細胞介導(dǎo)免疫受損），因此主要用于臨床研究。

二、康-田標(biāo)準(zhǔn)

1986年，我國康克非和田潤梅兩位學(xué)者對Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂，提出了康-田標(biāo)準(zhǔn)［5］，內(nèi)容如下。基本特征：①瘙癢性、慢性、復(fù)發(fā)性皮炎在嬰兒、孩童期主要分布于面及四肢伸曲側(cè)，表現(xiàn)為炎性、滲出性、濕疹性皮損，青少年后主要分布于四肢屈面及（或）伸面，表現(xiàn)為苔蘚化；②個人或家庭中的遺傳過敏史（哮喘、過敏性鼻炎、AD）。次要特征：遺傳相關(guān)：①早年發(fā)??；②干皮癥/魚鱗病/掌紋癥。免疫異常相關(guān)：③Ⅰ型反應(yīng)有關(guān)的：過敏性結(jié)膜炎/食物過敏/外周血嗜酸性粒細胞增高/血清IgE增高/Ⅰ型皮試反應(yīng)陽性；④免疫缺陷相關(guān)：皮膚感染傾向（金黃色葡萄球菌和單純皰疹）/細胞免疫損傷。生理及/或藥理學(xué)異常相關(guān)：⑤面部蒼白/白色皮劃痕/乙酰膽堿延遲發(fā)白；⑥毛周隆起/非特異性手足皮炎/眶周黑暈。凡具有基本特征者或基本特征中第1項加次要特征中任何3項者（每1項中任何一點）可診斷為AD。

該標(biāo)準(zhǔn)對Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)的基本特征進行了合并，刪減了一些特異性不高的次要特征，并根據(jù)遺傳、免疫、生理和/或藥理學(xué)改變將次要特征進行了分類，因此較Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)更有條理性，便于臨床操作。該標(biāo)準(zhǔn)是第一個由我國學(xué)者提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于推動我國AD研究發(fā)揮了重要作用，但該標(biāo)準(zhǔn)的項目仍然較多，達17項。此外，對于AD的診斷規(guī)定了兩種情況，第一種是滿足兩條基本特征，第二種是1條基本特征加3條次要特征，這樣不易記憶和應(yīng)用，因此，也主要用于臨床研究和流行病學(xué)研究。

三、Williams標(biāo)準(zhǔn)

1994年，英國特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)工作小組對Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)進行了進一步簡化，提出了Williams標(biāo)準(zhǔn)［6?8］，也稱英國標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容如下：必須具有皮膚瘙癢史，加以下5條中的3條或3條以上：①屈側(cè)皮膚受累史，包括肘窩、腘窩、踝前或頸周（10歲以下兒童包括頰部）；②個人哮喘或過敏性鼻炎史（或4歲以下兒童的一級親屬特應(yīng)性疾病史）；③全身皮膚干燥史；④可見屈側(cè)濕疹；⑤2歲前發(fā)?。?歲以下兒童不適用）。

Williams標(biāo)準(zhǔn)保留了Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)基本特征中的瘙癢、個人/家族特應(yīng)性疾病史及屈側(cè)皮炎，基本舍棄了次要特征（僅包含1項，即可見的屈側(cè)濕疹）。該標(biāo)準(zhǔn)僅6條，內(nèi)容簡單，敏感性與特異性均較高，發(fā)表后皮膚科臨床研究以及流行病學(xué)調(diào)查等應(yīng)用較多。但該標(biāo)準(zhǔn)過于強調(diào)“屈側(cè)皮炎”和“2歲前發(fā)病”，使得在成人AD的診斷中敏感性有所降低。

四、兒童哮喘與過敏國際研究協(xié)作組（The International Study of Asthma and Allergies in Child?hood，ISAAC）標(biāo)準(zhǔn)

1995年，ISAAC提出了基于問卷的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，該問卷針對13～14歲以及6～7歲兩個年齡組患兒提出了兩個不同問卷，作為AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

ISAAC標(biāo)準(zhǔn)要求符合以下3條即可確診AD：①持續(xù)6個月以上的瘙癢性皮疹；②近12個月內(nèi)瘙癢性皮疹史；③瘙癢性皮疹的典型部位。該標(biāo)準(zhǔn)以患者為中心設(shè)計，簡單方便，容易理解和操作，適合大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，也在很多兒童AD流行病學(xué)研究中得到了應(yīng)用。但該標(biāo)準(zhǔn)僅針對兒童，對于成人是否適用目前尚未得到驗證。

五、日本皮膚病學(xué)會（Japanese Dermatological Association，JDA）標(biāo)準(zhǔn)

JDA于1994年制定了日本AD標(biāo)準(zhǔn)，只選取了Hanifin&Rajka標(biāo)準(zhǔn)基本特征中的3條，完全摒棄了次要標(biāo)準(zhǔn)［10］，該標(biāo)準(zhǔn)于2008年進行了部分修訂［11］，修訂后的JDA標(biāo)準(zhǔn)共3條：①瘙癢；②皮損的典型皮疹和分布；③慢性或慢性復(fù)發(fā)性病程（嬰兒期病程超過2個月，兒童期、青春期及成人期病程超過6個月）。除上述3條外，JDA標(biāo)準(zhǔn)增加了輔助診斷、合并癥和鑒別診斷，劃分了7個臨床類型。輔助診斷為：①家族史（支氣管哮喘，過敏性鼻炎和/或過敏性結(jié)膜炎，特應(yīng)性皮炎）；②合并癥（支氣管哮喘，過敏性鼻炎和/或過敏性結(jié)膜炎）；③毛囊性丘疹（雞皮疙瘩）；④血清IgE增高。

JDA標(biāo)準(zhǔn)是目前最為簡便的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但該標(biāo)準(zhǔn)有些寬泛，對“atopy”這一特征重視不夠，雖然把家族史、本人其他特應(yīng)性疾?。ê喜Y）和IgE升高放到“輔助性診斷”內(nèi)容中，但這些重要內(nèi)容畢竟被排除在3條標(biāo)準(zhǔn)之外，因此特異性受到一定質(zhì)疑。

六、千禧年標(biāo)準(zhǔn)

1998年，Bos等提出了千禧年標(biāo)準(zhǔn)［12］。該標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)了特異性IgE的重要性，具體內(nèi)容如下。

必要條件:存在過敏原特異性IgE：曾經(jīng)存在、現(xiàn)在可見的或預(yù)計會出現(xiàn)的；外周血（RAST，ELISA）或皮膚中存在（皮內(nèi)試驗）。臨床特征：①濕疹的典型分布及形態(tài)學(xué)特點：嬰兒、兒童或成人型；如果分布不典型，需排除其他疾病（汗皰疹，接觸性皮炎，接觸性蕁麻疹）；②瘙癢；③慢性或慢性復(fù)發(fā)性病程。千禧年標(biāo)準(zhǔn)要求患者符合必要條件以及3條臨床特征中的2條或2條以上即可診斷。千禧年標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)了AD發(fā)病相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)IgE的重要意義，是第一個將實驗室檢查作為必要條件的標(biāo)準(zhǔn)。

七、張氏標(biāo)準(zhǔn)

2016年，基于對2 662例中國慢性濕疹/AD患者的研究，借鑒國際上現(xiàn)有的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出了AD診斷的“中國標(biāo)準(zhǔn)”［13］（張氏標(biāo)準(zhǔn)）。該標(biāo)準(zhǔn)包括3條：①病程＞6個月的對稱性濕疹；②特應(yīng)性個人史和/或家族史；③血清總IgE升高和/或外周血嗜酸性粒細胞升高和/或過敏原陽性（過敏原特異性IgE檢測2級或2級以上陽性），第1條加上第2條或第3條即可診斷。其中，特應(yīng)性個人史是指曾經(jīng)或現(xiàn)在患過敏性鼻炎、哮喘或過敏性結(jié)膜炎等特應(yīng)性疾??；特應(yīng)性家族史是指3代以內(nèi)的親屬中有濕疹/AD、過敏性鼻炎、過敏性哮喘或過敏性結(jié)膜炎等病史；需排除藥疹、高IgE綜合征、WAS、嗜酸性粒細胞增多綜合征及皮膚淋巴瘤等疾病。

張氏標(biāo)準(zhǔn)的特點是僅有3條，簡便易記，便于臨床應(yīng)用，此外加入了實驗室檢查項目，使診斷有了客觀評價指標(biāo)。通過在2 662例成人皮炎/濕疹患者的應(yīng)用，該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性高于Hanifin標(biāo)準(zhǔn)、Williams標(biāo)準(zhǔn)，缺點是僅適用于成人和青少年，且需要進行實驗室檢查。目前國內(nèi)多家醫(yī)療單位正在對該標(biāo)準(zhǔn)進行驗證。

八、評價

以上是目前國際上主要的幾個AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。從濕疹、神經(jīng)性皮炎、Hebra癢疹、素質(zhì)性濕疹到特應(yīng)性皮炎，100多年來，人們對AD的認識逐步深化，從最初的臨床形態(tài)描述到與遺傳的關(guān)系再到與IgE、嗜酸性粒細胞的關(guān)系，繼而與Th2和皮膚屏障功能的關(guān)系，一步步接近AD的實質(zhì)。體現(xiàn)在診斷上不斷有新標(biāo)準(zhǔn)提出，30多年來共提出了十多個標(biāo)準(zhǔn)，總的趨勢是逐步簡化，可見AD的診斷還沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”。有學(xué)者甚至提出“有經(jīng)驗的專家的診斷是最好的標(biāo)準(zhǔn)”這樣的觀點［4］。

對于任何一種異質(zhì)性疾病，制定診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的，一方面是為了臨床診斷的一致或基本一致，另一方面也要盡可能反映疾病的本質(zhì)。因此在制定標(biāo)準(zhǔn)中，既要有臨床指標(biāo)，也要有實驗室指標(biāo)。在這一點上，千禧年標(biāo)準(zhǔn)和張氏標(biāo)準(zhǔn)可能更有特色。

在我國教科書中，濕疹和特應(yīng)性皮炎為并列的兩個疾病，我國有的學(xué)者認為濕疹和特應(yīng)性皮炎是兩種疾病，也有的學(xué)者認為，濕疹中的大部分患者就是特應(yīng)性皮炎，這種學(xué)術(shù)觀點的差異和爭論是正常的，不同觀點只有不斷交流、碰撞，才能夠逐步接近和達到一致。國際上也將皮炎（濕疹）分為“特應(yīng)性”（主要以IgE介導(dǎo)）和“非特應(yīng)性”，其中“非特應(yīng)性”皮炎可能就是我國部分專家認為的“濕疹”。大部分學(xué)者認為，AD的診斷一定要反映“atopy”這一特點，有些標(biāo)準(zhǔn)對這一條注意不夠，易引起質(zhì)疑。有一點需指出，我國教科書中的濕疹與國外教科書中的濕疹也有差異，我國的濕疹是一個疾病診斷，而國外的濕疹主要是指有滲出傾向的皮疹和海綿形成等病理變化的描述。

由于AD的異質(zhì)性，人們嘗試在診斷的基礎(chǔ)上進一步劃分亞型，如以年齡劃分為嬰兒AD、兒童AD、成人AD，以有無皮膚外器官受累分為單純性AD和混合性AD，以有無IgE升高或抗原特異性IgE陽性分為外源性AD和內(nèi)源性AD等，甚至還有根據(jù)臨床遺傳學(xué)標(biāo)志進一步分型的，這樣有利于對AD的精細認識和診斷，也有利于AD的個體化治療。

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張建中，Email：rmzjz@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.01.025

2016?12?25）

（本文編輯：吳曉初）