柳子川

靶向HER2藥物治療胃癌的研究

柳子川

胃癌屬于消化道惡性腫瘤, 死亡率排在惡性腫瘤的第二位。據(jù)最新的醫(yī)學(xué)突破性研究表明,胃癌患者預(yù)后生存質(zhì)量與病癥分型、腫瘤分型存有較為密切的聯(lián)系, 而人類表皮生長因子受體2(HER2)在其中就起著信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵作用。HER2小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體均可以起到活性調(diào)節(jié)的效果。多年來靶向HER2藥物治療胃癌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)多次證明, 單克隆抗體聯(lián)合一線的化療類藥物應(yīng)用到胃癌患者的臨床治療, 尤其是對(duì)于胃癌晚期患者, 可以對(duì)患者的生存期起到顯著改善效果。

人類表皮生長因子受體2；胃癌；靶向抑制

胃癌是臨床比較常見的一種惡性腫瘤, 在癌癥疾病類中的病死率高居第二［1］。關(guān)于胃癌的臨床治療, 主要是以手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)藥配合治療。盡管胃癌的死亡率比較高,但近些年隨著醫(yī)療技術(shù)水平的進(jìn)步、新細(xì)胞毒藥物的不斷問世, 在胃癌臨床診療領(lǐng)域, 也出現(xiàn)了一些新的相對(duì)有效的聯(lián)合化療方案。權(quán)威研究表明, 人類表皮生長因子受體(HER)家族中的HER2的表達(dá), 與惡性腫瘤的發(fā)生以及預(yù)后情況,關(guān)系比較密切。通過近些年的醫(yī)學(xué)研究與臨床大量實(shí)踐也逐漸證明了這一點(diǎn)。對(duì)此, 本文結(jié)合著國內(nèi)外以往的臨床試驗(yàn), 針對(duì)HER2陽性胃癌的應(yīng)用前景及其臨床治療方向簡要闡述。

1 HER家族結(jié)構(gòu)及HER2受體

HER屬于一種人體表皮生長因子, 在1962年被發(fā)現(xiàn),而結(jié)構(gòu)內(nèi)部相關(guān)受體則在1978年被發(fā)現(xiàn)［2］。關(guān)于HER家族,主要是由四大受體來組成, 分別是HER1、HER2、HER3、HER4。以上四種不同的受體, 在調(diào)控不同生物學(xué)行為這一層面, 包括人體組織細(xì)胞的增殖、分化與存活, 均可以相互聯(lián)系配合。換言之, 所有的受體均具備相同的功能結(jié)構(gòu), 因?yàn)樗鼈兿嗷ラg形成了一個(gè)胞外配體結(jié)合域。其中, 受體通過與配體結(jié)構(gòu)相互間發(fā)揮作用機(jī)制, 導(dǎo)致二聚體和異二聚體的形成, 繼而直接激活了信號(hào)傳導(dǎo)途徑。信號(hào)傳導(dǎo)途徑有兩條, 第一條是絲裂原活化蛋白激酶, 第二條是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶。其中, 磷脂酰肌醇3激酶和絲裂原活化蛋白激酶, 它們屬于HER家族中將各受體激活的最重要的兩個(gè)通路［3］。前者在結(jié)構(gòu)中所起到的功能效果, 即參與到細(xì)胞的有絲分裂活動(dòng)中去, 而后者在結(jié)構(gòu)內(nèi)部扮演的功能角色,主要是用來影響細(xì)胞的存活、凋亡。

在HER家族中, HER2正如其名, 屬于第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的受體。HER2受體在結(jié)構(gòu)組成上, 屬于一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為185的跨膜糖蛋白。該受體與患者胃部致癌之間存有很大的關(guān)系, 因?yàn)樗旧砭蛯儆谥掳┗蛑械囊粋€(gè)產(chǎn)物, 即C-erbB-2/neu 的產(chǎn)物。但與其他受體有所不同, HER2并沒有具體的配體, 因而在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也賦予了它一個(gè)別稱,叫做“孤兒受體”。也就是說, 在家族中它主要承擔(dān)和發(fā)揮著共同受體的作用。另外, 由于HER2受體在沒有配體存在時(shí), 主要呈現(xiàn)為活化態(tài)構(gòu)象, 所以也就成為了其他配體激活HER家族成員時(shí)首選的二聚化協(xié)同分子［4］。

2 HER2在胃癌中的表達(dá)水平及靶向HER2藥物的臨床應(yīng)用

關(guān)于HER2在胃癌治療領(lǐng)域的發(fā)展, 最早是在上世紀(jì)九十年代。在臨床胃癌患者中HER2過表達(dá)于1991年由Yonemura報(bào)道。也正是至此之后, 胃癌患者與HER2相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道越來越多。最初稱胃癌患者存在HER2基因擴(kuò)增或過表達(dá)的比例范圍為 7%～33%, 但值得思考的是, HER2表達(dá)也分不同的情況條件, 因?yàn)樗鼤?huì)因Lauren組織分型, 再或者是因?yàn)榛颊吣[瘤位置的不同。研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn), 腸型胃癌HER2表達(dá)較彌漫型或者混合型胃癌一般高出很多, 并且患者胃食管結(jié)合部也較腸胃其他位置處的胃癌表達(dá)率高。

對(duì)于靶向HER2藥物對(duì)胃癌患者的臨床治療, 雖然目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域在HER2藥物的相關(guān)試驗(yàn)中, HER2對(duì)胃癌患者預(yù)后的判斷作用尚無明確, 也缺失一些關(guān)鍵的依據(jù), 但不可否認(rèn)的是, 胃癌臨床治療領(lǐng)域已經(jīng)開始使用了靶向HER2藥物, 包括我國在內(nèi), 也加大了投入研發(fā)力度。就目前來看, 靶向HER2藥物可分為兩大類：①單克隆抗體；②酪氨酸激酶抑制劑。曲妥珠單克隆抗體是人體的免疫球蛋白, 所具備的功能作用就是對(duì)HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)合, 這種結(jié)合并不是隨意的結(jié)合, 而是有組織、有選擇性的高效結(jié)合。更重要的是, 在活動(dòng)的過程中并不影響HER/erbB家族中的其他信號(hào)分子的活性?？傊? 曲妥珠單克隆抗體對(duì)于胃癌具備一定的抑制作用, 具體表現(xiàn)為：阻斷HER2二聚體形成, 活化其所對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)；抑制HER2同源二聚體解體。不過, 也有試驗(yàn)研究報(bào)道顯示, PBMC能夠降低細(xì)胞半數(shù)抑制濃度［5］。另外, 對(duì)于酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于胃癌的治療, 它主要是通過抑制HER2和表皮生長因子受體實(shí)現(xiàn), 其中的拉帕替尼可以起到這種效果。具體來看, 可能是通過蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶旁路途徑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞, 使其在免疫球蛋白(G1)期停滯。近期, 拉帕替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明, 采用紫杉醇和紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼作為胃癌臨床二線治療方案, 相比較于之前的一些臨床試驗(yàn), 效果相對(duì)好很多。Satoh等［6］將260例患者作為研究試驗(yàn)對(duì)象, 嘗試著將卡培他濱和奧沙利鉑作為一線治療方案分為：①與拉帕替尼聯(lián)合；②不與拉帕替尼聯(lián)合。

3 討論

眾所周知, 胃癌的發(fā)生并不是在短期內(nèi)就能夠形成的,它實(shí)際上屬于一個(gè)多因素、多階段的復(fù)雜演變過程。從1991年開始, 在醫(yī)學(xué)界就針對(duì)HER2是否可以作為胃癌預(yù)后因子來看待, 基于這一醫(yī)學(xué)問題展開了長達(dá)二十多年的探究。發(fā)展到現(xiàn)在, 研究的熱點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)也轉(zhuǎn)移了多次, 目前主要研究曲妥珠單抗耐藥的機(jī)制以及如何解決胃癌曲妥珠單抗耐藥。如前文所述, 除了已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的臨床抑制效果之外, HER2也存有一定的副作用, 因?yàn)樗旧砭途邆湫呐K毒性, 很大程度上會(huì)影響患者心肌細(xì)胞的正常代謝, 導(dǎo)致患者常出現(xiàn)一些功能障礙［7］。另外, 對(duì)于患者的消化系統(tǒng)也同樣會(huì)造成一些不可預(yù)估的影響, 比如惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐等［8］, 均是由于HER2毒性所引起的。正因如此, 為今后醫(yī)學(xué)研究提供新的突破方向。

［1］ Jemal A, Bray F, Melissa M, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2):69-90.

［2］ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2004, 4(5):361-370.

［3］ Shepard HM, Brdlik CM, Schreiber H. Signal integration: a framework for understanding the efficacy of therapeutics targeting the human EGFR family. J Clin Invest, 2008, 118(11):3574-3581.

［4］ Park JW, Neve RM, Szollosi J, et al. Unraveling the biologic and clinical complexities of HER2. Clin Breast Cancer, 2008, 8(5):392-401.

［5］ 阮靜. 熒光納米探針及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的制備與在胃癌靶向成像與治療中的應(yīng)用研究. 上海交通大學(xué), 2012.

［6］ Satoh T, Bang Y, Wang J, et al. Interim safety analysis from TYTAN: a phase Ⅲ Asian study of lapatinib in combination with paclitaxel as second-line therapy in gastric cancer. Chicago: ASCO Annual Meeting, 2010.

［7］ 周塵飛, 張俊, 朱正綱. 靶向抑制Her2在胃癌治療中的應(yīng)用.世界華人消化雜志, 2010(34):3648-3655.

［8］ 冉文華, 張敬. 抗HER2靶向藥物治療胃癌的臨床研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述, 2015(10):1773-1777.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.12.076

2017-04-25］

510095 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科