楊麗君 吳永華 張俐

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000

人口壽命的延長(zhǎng)不可避免的導(dǎo)致了慢性退行性疾病發(fā)病率的增長(zhǎng)，尤其是與肌肉骨骼系統(tǒng)相關(guān)的疾病。肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是影響老年人群的常見(jiàn)疾病[1]，是危害老年人健康的一種病理狀態(tài)，使得老年人的生活質(zhì)量大打折扣[2,3]。他們都與重要疾病的發(fā)病率相關(guān)，因此導(dǎo)致相當(dāng)大的衛(wèi)生和社會(huì)成本[4]。骨質(zhì)疏松癥是一種普遍的疾病，影響著世界上各個(gè)種族和人群，尤其是老年婦女。它以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，由此增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。肌少癥被認(rèn)為是老年人功能受限和運(yùn)動(dòng)依賴(lài)的主要原因之一。有研究指出，肌纖維大小和數(shù)目的減少，尤其Ⅱ型纖維的優(yōu)先丟失與增齡相關(guān)的肌肉萎縮相關(guān)。肌量減少影響了平衡，導(dǎo)致身體搖晃增加，從而增加了跌倒風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)體跌倒、骨折后導(dǎo)致骨質(zhì)無(wú)法承受負(fù)重，最后由肌肉來(lái)承受，并隨后導(dǎo)致肌肉的損傷[5]。當(dāng)面臨對(duì)發(fā)病率和死亡率有潛在的災(zāi)難性影響的急性事件時(shí)，與年齡相關(guān)的骨骼和肌肉的減少達(dá)到頂點(diǎn)[6]。因此，弄清肌肉和骨骼之間的相互關(guān)系并進(jìn)行有效的干預(yù)、治療，可以打破這種惡性循環(huán)，更有效地減少跌倒和骨折率。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究對(duì)兩者概念、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)及治療等之間的相關(guān)關(guān)系以及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行一一綜述。

1 概念

隨著社會(huì)人口老齡化的到來(lái)，與增齡相關(guān)的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病越來(lái)越受到關(guān)注。2014年，中國(guó)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)指出[7]骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨質(zhì)量受損及骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥已明確定義，而肌少癥的研究起步較晚，且目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義標(biāo)準(zhǔn)。1989年“肌少癥”由Irwin Rosenberg首次提出，泛指增齡性的肌量減少和肌力下降，隨著對(duì)肌少癥認(rèn)識(shí)的演變，歐洲肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組、國(guó)際肌少癥工作組相繼進(jìn)行定義，2011年國(guó)際肌少癥工作組[8]將其定義為“與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和/或肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退”。有學(xué)者指出，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是年齡相關(guān)的肌肉和骨骼數(shù)量和質(zhì)量的下降，具有相同的病理生理基礎(chǔ)，對(duì)老年人的健康具有相同不良影響。最近，專(zhuān)家建議給肌少癥和骨質(zhì)疏松癥一個(gè)更具包含性的命名，比如“運(yùn)動(dòng)障礙綜合征”，它集發(fā)病機(jī)理于一體，且可將這兩種疾病作為一種疾病來(lái)治療[9]。Binkley等[10]在2009年提出“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的概念，前者指骨量減少且伴肌肉質(zhì)量和/或功能低下，后者指存在骨質(zhì)疏松癥的臨床或骨密度診斷且伴肌肉質(zhì)量和/或功能低下。這一概念可期望有助于鑒別骨折高危人群，從而合理應(yīng)用非藥物治療以及藥物治療，最終增強(qiáng)骨骼和肌肉功能，降低不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2 發(fā)病機(jī)制

肌少癥與骨質(zhì)疏松癥相互影響、緊密關(guān)聯(lián)的機(jī)制比較復(fù)雜，包括肌肉收縮力學(xué)負(fù)荷對(duì)骨骼機(jī)械力的影響，以及肌肉與骨骼間復(fù)雜精密內(nèi)分泌調(diào)控的生物學(xué)機(jī)制[11-13]。

力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)假說(shuō)描述了肌肉收縮作用直接對(duì)骨骼提供了一個(gè)機(jī)械刺激，促進(jìn)了骨生成[14]。在老年人群中，肌肉萎縮的地方不再能對(duì)骨骼形成有效的機(jī)械刺激，因而激活“停止使用模式”，導(dǎo)致了骨小梁生物力學(xué)能力的丟失，據(jù)Fielding等[8]表示，50歲后骨量大約以0.6 kg每10年的速度減少。在60歲之后，在骨內(nèi)膜骨吸收增加，骨膜附件薄弱導(dǎo)致皮質(zhì)萎縮，導(dǎo)致對(duì)垂直、扭轉(zhuǎn)、彎曲的抵抗力降低。與此同時(shí)，骨小梁高代謝轉(zhuǎn)換會(huì)導(dǎo)致水平骨小梁吸收和垂直骨小梁稀疏[15]。如此重要的骨量損失改變了肌肉的生物力學(xué)特性，導(dǎo)致肌肉形態(tài)和功能變化。

肌肉與骨骼均具有內(nèi)分泌功能，受多種因子共同調(diào)控，關(guān)系密切。如一些內(nèi)分泌激素(生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、糖皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素等)、生長(zhǎng)因子(胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、肌肉生成抑制素等)、細(xì)胞外基質(zhì)分子(酸性分泌蛋白、金屬蛋白酶-2等)、炎癥細(xì)胞因子(白介素-6、白介素-7等)、維生素 D等[16]，其中肌肉生成抑制素、白介素-6、白介素-7對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)的分解發(fā)揮著重要作用，其余因子對(duì)骨骼肌肉的合成發(fā)揮著重要影響。

此外，有研究指出，肌纖維大小和數(shù)目的減少，尤其是Ⅱ型纖維的優(yōu)先丟失與增齡相關(guān)的肌肉萎縮相關(guān)，且骨質(zhì)疏松患者Ⅱ型肌纖維萎縮優(yōu)先發(fā)生并廣泛存在，與骨量丟失的程度成正比[17]。Ⅱ型纖維的丟失顯著影響肌肉含量及強(qiáng)度，引起機(jī)體平衡能力減弱、步速減慢、身體搖擺性增加，從而增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。研究同時(shí)表明GH/IGF-1/PI3K/Akt信號(hào)通路也參與了骨質(zhì)疏松性相關(guān)肌肉減少癥的發(fā)生[17]。

由此可見(jiàn)，肌肉與骨骼受許多共同因素調(diào)控，最終導(dǎo)致老年人肌少癥與骨質(zhì)疏松癥患病率顯著增加，且常常共同存在。

3 臨床表現(xiàn)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

3.1 肌少癥

肌少癥缺乏特異的臨床變現(xiàn)，患者可表現(xiàn)為：活動(dòng)能力下降，日常動(dòng)作(如行走、坐立等)完成困難，甚至導(dǎo)致平衡障礙、易跌倒等；肌肉數(shù)量減少，易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或骨折；肌肉功能減退，活動(dòng)及握力明顯下降。肌少癥的診斷有賴(lài)于對(duì)肌肉質(zhì)量、力量和體力活動(dòng)能力的綜合評(píng)估[18]。通常，可采用雙能X線(xiàn)掃描法(DXA)(臨床常用)[19]、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、生物電阻抗法(BIA)測(cè)定人體成分來(lái)評(píng)估肌肉質(zhì)量，以此了解肌肉數(shù)量的多少。通過(guò)握力測(cè)量(最簡(jiǎn)單有效)[20]、膝彎曲/伸直試驗(yàn)等評(píng)估肌肉力量，以此測(cè)量力量的大小。簡(jiǎn)易體能狀況量表(SPPB)(如測(cè)定日常步速、觀(guān)察平衡能力及坐起站立的時(shí)間)來(lái)評(píng)估體力活動(dòng)能力。亞洲肌少癥工作組、歐洲肌少癥工作組、國(guó)際肌少癥工作組對(duì)“肌少癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不一致。目前亞洲肌少癥工作組推薦的各指標(biāo)診斷截點(diǎn)[18]：肌肉質(zhì)量以ASMI(四肢帶肌的質(zhì)量kg/身高2m2)為指標(biāo)，用DXA法測(cè)定的男性女性的截值分別為7.0 kg/m2，5.4 kg/m2，用BIA法測(cè)定的男性女性的截值分別為7.0 kg/m2，5.7 kg/m2。肌肉力量以握力為指標(biāo)，男性女性截值分別為26 kg，18 kg。體力活動(dòng)能力以日常步速為指標(biāo)，截值為0.8 m/s。當(dāng)我們通過(guò)相應(yīng)測(cè)量所得的數(shù)值低于以上數(shù)值時(shí)考慮肌肉減少癥。

3.2 骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)主要有周身疼痛、身高降低、駝背、脆性骨折及呼吸系統(tǒng)受影響等。世界衛(wèi)生組織(WHO) 發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)基于DXA的測(cè)定: 絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，骨密度值低于同性別、同種族健康成人骨峰值<1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下(骨量減少)；≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。張智海等[7]在2014年中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)指出由于黃種人峰值骨量低于白種人等原因，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)(OCCGS) 推薦使用低于峰值骨量≥2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或者骨量丟失≥25%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，國(guó)際臨床骨密度學(xué)會(huì)(ISCD)[21]及美國(guó)放射學(xué)院(ACR)[22]，建議腰椎QCT骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度絕對(duì)值≥120 mg/cm3屬正常，介于80～120 mg/cm3為骨量減少，骨密度絕對(duì)值≤80 mg/cm3為骨質(zhì)疏松。

3.3 肌少-骨量減少癥、肌少-骨質(zhì)疏松癥

目前國(guó)內(nèi)外大量研究表明肌少癥與骨量減少、骨質(zhì)疏松存在相關(guān)性。Pereira等[23]通過(guò)研究顯示與正常人比，肌少癥患者股骨頸骨密度顯著下降，髖部及股骨頸骨量顯著減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Verschueren 等[24]對(duì)679例來(lái)自英國(guó)曼徹斯特和比利時(shí)魯汶的40～79歲受試者進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究，表明肌少癥患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)肌少癥者增加2倍(OR=3.0；95%CI=1.6～5.8)。李喜鳳等[25]對(duì)562例重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院老年患者研究表明骨質(zhì)疏松與骨骼肌減少存在性別差異，老年男性骨骼肌減少與骨質(zhì)疏松存在明顯的相關(guān)性(P=0.002，OR=2.168)，而老年女性二者無(wú)明顯相關(guān)性。Go等[26]對(duì)年齡和體重指數(shù)進(jìn)行了校正后，使用Logistic回歸分析結(jié)果顯示骨量減少或骨質(zhì)疏松癥患者肌少癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，比值比和95%可信區(qū)間分別是2.06 (1.07～3.96)、3.49 (1.52～8.02)。由上可見(jiàn)，肌少癥與骨量減少、骨質(zhì)疏松彼此息息相關(guān)，這兩種疾病往往同時(shí)存在，在2009年，Binkley等[10]提出了“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的概念，前者是指骨量減少(T值<-1SD)且合并肌肉質(zhì)量和/或功能低下，后者指存在骨質(zhì)疏松癥的臨床或骨密度診斷(T值<-2.5SD)且合并肌肉質(zhì)量和/或功能低下。由于種族等差異，國(guó)內(nèi)外對(duì)肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，因此對(duì)“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不一致。Wang等[27]和Buehring等[28]在進(jìn)行“肌少-骨質(zhì)疏松癥”相關(guān)的研究時(shí)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)便是滿(mǎn)足T值<-2.5SD同時(shí)分別滿(mǎn)足亞洲、歐洲肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 干預(yù)及治療措施

骨骼和肌肉是緊密聯(lián)系的，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥之間通常存在許多共同危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制。比如隨增齡激素(生長(zhǎng)激素、性激素、維生素D等)、維生素D受體水平及活性、運(yùn)動(dòng)量等下降，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，使得肌量、肌力、骨量下降，導(dǎo)致軀體平衡力、骨支撐力降低，增加跌倒、骨折、殘疾甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)其進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、藥物治療，有助于延緩肌少癥、骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展，改善不良預(yù)后。

運(yùn)動(dòng)可以提高骨量、肌量和肌力，改善肌肉控制、平衡及協(xié)調(diào)，降低跌倒甚至骨折風(fēng)險(xiǎn)，有助于防治肌少癥及骨質(zhì)疏松癥[29-30]。運(yùn)動(dòng)的方式有很多種，如有氧鍛煉、阻力和力量鍛煉、全身振動(dòng)鍛煉、多模式鍛煉等，老年人運(yùn)動(dòng)方式的選擇需要因人而異，運(yùn)動(dòng)前做好全面的評(píng)估，采用主動(dòng)運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)，肌肉訓(xùn)練與康復(fù)相結(jié)合的手段，達(dá)到增加肌量和肌力，改善運(yùn)動(dòng)能力和平衡能力，進(jìn)而減少骨折的目的。

適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、蛋白質(zhì)和能量供給平衡作為多模式治療方案的一部分有助于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肌少癥[31]，富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食有助于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松[32]。由于年長(zhǎng)者代謝效率下降，因此蛋白質(zhì)的合成需要較年輕人更高的蛋白質(zhì)攝入量，目前推薦總蛋白攝入量應(yīng)為1～1.5 g/(kg·d)，且可在飲食中加入營(yíng)養(yǎng)均衡且富含亮氨酸的必需氨基酸混合物，以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[31]。鈣攝入可減緩骨的丟失改善骨礦化，我國(guó)老年人平均每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣量為500～600 mg，存在骨質(zhì)疏松時(shí)，絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg[32]。此外，應(yīng)使用足以提高VitD水平至超過(guò)100 nmol/L的VitD補(bǔ)充劑量作為輔助治療[31]。

目前，用于骨質(zhì)疏松癥的抗骨松藥物機(jī)制或以抑制骨吸收為主，或以促進(jìn)骨形成為主，也存在一些多重機(jī)制的藥物，以提高骨量和骨質(zhì)量，最終降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。主要包括雙膦酸鹽類(lèi)、降鈣素類(lèi)、雌激素類(lèi)、甲狀旁腺激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(lèi)、活性維生素D及其類(lèi)似物、鍶鹽、植物雌激素等[32]。此外，也已有多種藥物被證實(shí)可以延緩肌少癥進(jìn)展、改善肌肉功能，包括[33-35]活性維生素D、睪酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等等，尚有一些藥物仍在研究中。肌肉、骨骼由許多共同因素調(diào)控，因此，針對(duì)其共同的發(fā)病機(jī)制，把骨骼、肌肉作為一個(gè)整體，研制出相應(yīng)的干預(yù)及治療性藥物是未來(lái)發(fā)展的方向。

5 小結(jié)

從基礎(chǔ)科學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)，骨質(zhì)疏松和肌少癥有許多共同之處。作為一個(gè)單獨(dú)的實(shí)體，骨骼和肌肉被稱(chēng)為“骨骼肌肉單位”，即完整功能部件的組件不能單獨(dú)分析。因此，老年病人的治療必須同時(shí)包含骨質(zhì)疏松癥和肌少癥的診治，盡管目前國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，證實(shí)了兩者擁有某些共同的發(fā)病機(jī)制，那么針對(duì)這些共同發(fā)病機(jī)制研究出有效的治療藥物將是未來(lái)主要面臨的挑戰(zhàn)。