王 丹，王燕萍，張 帆，張建萍，武新安（.西安市第一醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7000；.蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000）

1 病例概況

患者，女性，71歲，入院前半年無明顯誘因出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)伴惡心、嘔吐，當?shù)卦\所給予對癥處理，癥狀有所緩解。此后每月間斷出現(xiàn)上述癥狀，在當?shù)卦\所治療（具體治療不詳），于入院前1周上述癥狀加重且頻繁發(fā)作，以“急性膽管炎”收住我院。

入院查體：T 36.3 ℃，P 79次.min-1，R 18次.min-1，BP 150/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），右上腹壓痛，余無特殊。入院實驗室檢查：血生化：AST 73 U.L-1，ALT 165 U.L-1，白蛋白38.9 g.L-1，總膽紅素18.3 μmol.L-1，直接膽紅素9.5 μmol.L-1，間接膽紅素8.8 μmol.L-1，腎功能正常；血常規(guī)：WBC 6.82×109.L-1，N% 63.8%。

既往史：1996年因膽囊結石行膽囊切除術，1999年因膽總管結石行膽總管探查+T管引流，2004年因膽總管結石伴急性膽管炎行膽總管探查+T管引流。既往用藥史不詳，否認藥物、食物過敏史。

入院診斷：急性膽管炎。出院診斷：右肝管多發(fā)結石；肝門部膽管炎性狹窄；急性膽管炎。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后禁食水、胃腸減壓，給予頭孢美唑抗感染，泮托拉唑鈉預防應激性潰瘍以及腸外營養(yǎng)支持。第4天行膽總管探查、T型管引流、腹腔引流術，術后給予止血及肝水解肽、門冬氨酸鳥氨酸保肝治療。第5天，患者神志清，精神一般，實驗室檢查：WBC 15.66×109.L-1，N% 87.5%，AST 89 U.L-1，ALT 94 U.L-1，ALB 27.1 g.L-1。第7天，患者神志清，精神差，惡心明顯，給予甲氧氯普胺對癥治療。實驗室檢查：WBC 11.98×109.L-1，N% 94.9%，AST 31 U.L-1，ALT 51 U.L-1，ALB 26.8 g.L-1，停用保肝藥物。第9天患者突然出現(xiàn)呼吸困難，伴惡心、嘔吐，胸悶、氣短，經(jīng)積極治療后癥狀無改善，且進行性加重，轉入ICU。血常規(guī)示：WBC 13.81×109.L-1，N% 87.8%，肝腎功能正常。停用頭孢美唑，給予美羅培南抗感染治療。第11天患者一般情況可，轉回普外科。血常規(guī)示：WBC 10.52×109.L-1，N% 89.4%，給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。第17天實驗室檢查：WBC 6.13×109.L-1，N% 76.5%；停用抗菌藥物。第18天患者一般情況可，恢復良好，予以出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 抗感染治療

3.1.1 初始治療方案 急性膽管炎是指肝、內外膽管的急性炎癥，常見的病因有：膽道結石、膽管良性狹窄、膽道惡性腫瘤以及先天性膽道畸形等各種引起膽道梗阻的因素[1]。根據(jù)《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南》[2]，在選擇經(jīng)驗性治療的抗菌藥物時需綜合考慮所選抗菌藥物抗菌譜、急性膽管炎的嚴重程度、有無肝腎疾病、患者近期（1年內）使用抗菌藥物史，當?shù)刂虏【捌淠退幥闆r、抗菌藥物在膽汁中的濃度。輕度急性膽管炎常由單一的腸道致病菌，如大腸桿菌感染所致，應使用單一抗菌藥物治療。首選第一代或二代頭孢菌素（如頭孢替安等）或氟喹諾酮類藥物（如莫西沙星等）。由于目前腸道細菌普遍產(chǎn)生β-內酰胺酶，對青霉素類和頭孢唑啉耐藥，推薦使用β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦等?？咕幬镏委? ～ 3 d后可停藥。中度、重度急性膽管炎常為多重耐藥菌感染，首選含β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑、第三代和第四代頭孢菌素、單環(huán)類藥物。入院后臨床醫(yī)師初始給予頭孢美唑抗感染治療，頭孢美唑為頭霉素類抗菌藥物，抗菌活性與第二代頭孢菌素相近，對G+、G-及厭氧菌均有一定作用，對β-內酰胺酶較穩(wěn)定，可以覆蓋可能致病菌，但該例患者為中度急性膽管炎，頭孢美唑從抗菌強度、膽汁濃度等方面評估其作為初始治療并非首選。

3.1.2 治療方案調整 患者于入院后第9天突發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），轉入ICU。ARDS可由多種疾病誘發(fā)，該患者存在膽管梗阻，已行4次手術，慢性膽道感染近2個月，一般狀況差，術后膽道引流為綠色膿液?；撔阅懼诟邏合卵啬懝苣媪魃闲卸鸶蝺饶懝苎谆蚰懝苤車?，肝-膽血屏障被破壞，細菌和毒素大量反復入血，并釋放大量的炎性遞質，導致肺泡不張，處于少氣或無氣狀態(tài)，通氣/血流比例下降，生理性靜、動脈分流增加而致頑固的低氧血癥[3]。腸源性多菌種聯(lián)合協(xié)同感染產(chǎn)生大量強毒性的細菌毒素，是引起本病嚴重感染癥狀、休克和多器官功能衰竭綜合征（multiple organ disfunction syndrome，MODS）的重要原因[4]。此時頭孢美唑已使用了10 d，感染未得到有效控制，血常規(guī)示：WBC 13.81×109.L-1，N%87.8%。膽汁培養(yǎng)：陰性。根據(jù)指南[2]推薦，如果首選藥物無效，可改用碳青霉烯類藥物，如美羅培南1.0 ～3.0 g.d-1，亞胺培南西司他丁1.5 ～ 3.0 g.d-1。臨床藥師建議抗感染治療選擇碳青霉烯類藥物，我院碳青霉烯類藥物有亞胺培南西司他丁和美羅培南，二者抗菌譜相似，與亞胺培南西司他丁相比，美羅培南在C-1β位引入甲基，從而增加了對腎脫氫肽酶（DPH-1）的穩(wěn)定性，不需與酶抑制劑合用，腎毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性降低；C-2位有二甲基胺?；量┩榱蜴I，增加了對革蘭陰性菌的抗菌活性[5-7]。因此，從安全性及抗革蘭陰性菌作用強度來考慮，臨床藥師建議選擇美羅培南（0.5 g，q 8 h）抗感染治療，臨床醫(yī)師同意并采納藥師意見。

入院后第11天，患者病情穩(wěn)定，從ICU轉入普通病房，此時患者白細胞較前有所下降（WBC 10.52 ×109.L-1），盡管美羅培南抗菌譜廣，抗革蘭陰性菌強，但為了避免長期應用廣譜抗菌藥物導致的二重感染，臨床藥師建議降階梯治療，將抗菌藥物更換為頭孢哌酮舒巴坦，頭孢哌酮舒巴坦為β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，對G-菌作用較強，且主要經(jīng)膽汁排泄，對于膽道感染有較好的效果。臨床醫(yī)師采納藥師意見。

3.2 應激性潰瘍的預防

該患者入院后給予泮托拉唑預防應激性潰瘍（stress ulcer，SU）。SU是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、危重疾病等嚴重應激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。因而預防SU是搶救重癥病人的一個不可忽視的環(huán)節(jié)。然而對于應激性潰瘍的預防用藥，臨床存在過度使用的情況。根據(jù)《應激性潰瘍專家防治建議》（2015版）[8]，具有以下一項高危情況者應使用預防藥物：1）機械通氣超過48 h；2）凝血機制障礙（INR ＞ 1.5，血小板＜ 50×109.L-1或部分凝血酶原時間＞正常值2倍）；3）原有消化道潰瘍或出血病史；4）嚴重顱腦、頸脊髓外傷；5）嚴重燒傷（燒傷面積＞ 30%）；6）嚴重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；7）各種困難、復雜手術；8）急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；9）ARDS；10）休克或持續(xù)低血壓；11）膿毒癥；12）心腦血管意外等；13）嚴重心理應激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等。若同時具有以下任意兩項危險因素時也應考慮使用預防藥物：1）ICU住院時間＞ 1周；2）糞便隱血持續(xù)時間＞ 3 d；3）大劑量使用糖皮質激素（劑量＞氫化可的松250 mg.d-1）；4）合并使用非甾體類抗炎藥。推薦在原發(fā)病發(fā)生后以標準劑量PPI靜脈滴注，q 12 h，至少連續(xù)3 d，當患者病情穩(wěn)定可耐受腸內營養(yǎng)或已進食、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房后改為口服用藥或逐漸停藥。應激性潰瘍的預防用藥使用過度會導致不良反應及藥物間相互作用發(fā)生率的增加，給患者造成一定的經(jīng)濟負擔，同時研究發(fā)現(xiàn)質子泵抑制劑（PPI）的使用與艱難梭菌感染有關[9]，抑酸藥的使用會增加肺部感染的風險，這可能是由于胃內pH ＜ 3.5時，相當于無菌狀態(tài)，不利于細菌生長，而當胃腸道pH ＞ 4時，增加了革蘭陰性菌的定植[10-11]。另外PPI的使用或許會損害中性粒細胞的功能[12]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也曾發(fā)出警告：大劑量或長期使用質子泵抑制劑類藥物可能會增加髖骨、腕骨及脊柱骨折的風險[13]。因此，SU預防用藥應針對高危人群，而不應作為常規(guī)用藥?；颊呖蛇M食或耐受腸內營養(yǎng)時即可停藥，不宜長時間用藥。該患者屬SU高危人群，有預防用藥指征。對于停藥指征的把握，臨床藥師建議：患者從ICU轉回普通病房后，可自主進食，即可停藥。臨床醫(yī)生同意并采納該意見。

3.3 保肝治療

患者入院時轉氨酶異常，行膽總管探查、T型管引流、腹腔引流術，術后給予保肝治療。圍手術期肝臟功能損害原因可分為：（1）患者原發(fā)肝功能不全進一步病變損害；（2）患者肝臟的病變行肝臟手術所致?lián)p害；（3）麻醉處理引起肝功能損害；（4）與肝臟無關的其他臟器手術所致?lián)p害。肝功能不全患者的圍手術期并發(fā)癥很高，死亡率也高，所以圍手術期肝臟功能保護極為重要。圍手術期肝功能保護既要保護原有肝功能狀況，又要避免或減輕手術、麻醉創(chuàng)傷帶來的損害[14]。因此考慮患者肝功能受損，術后應積極給予保肝治療，以減輕后期手術帶來的損害。肝水解肽能促進蛋白質合成、減少蛋白質分解，促進正常肝細胞的增殖和再生。門冬氨酸鳥氨酸主要成分為L-鳥氨酸-L-天冬氨酸，通過加速鳥氨酸循環(huán)來加強肝臟細胞的解毒功能，天冬氨酸能參與肝細胞內核酸的合成，有利于修復被損傷的肝細胞。二者聯(lián)合應用有協(xié)同作用，建議兩藥聯(lián)用。經(jīng)過保肝治療，患者肝功能逐漸恢復，于入院第7天復查肝功能：AST 31 U.L-1，ALT 51 U.L-1，停用保肝藥物。

綜上，在1例急性膽管炎患者的治療過程中，臨床藥師參與了治療方案的制訂，在感染控制不佳的情況下，對抗菌藥物的選擇提出了合理的意見，并與臨床醫(yī)生積極溝通，臨床醫(yī)師同意并采納。同時針對臨床普遍存在的應激性潰瘍的預防問題，臨床藥師建議：預防用藥應針對高危人群，不應作為常規(guī)用藥，并且不宜長時間用藥，應嚴格把握預防用藥指征及停藥指征。建議臨床藥師在臨床工作中應充分發(fā)揮專業(yè)所長，加強與醫(yī)生、護士和患者之間的交流，以提高藥物治療的安全性和有效性。

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