安勝男，張婉璐，任文靜，付桂英（解放軍307醫(yī)院藥學部，北京 100073）

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR），是指用藥后出現與用藥目的無關、與預期效果不一致的反應[1]。即使是在合理用藥水平較高的美國，也有30%的住院患者發(fā)生藥品不良反應，嚴重不良反應發(fā)生率約10.9%[2]。世界衛(wèi)生組織的一項調查表明，全球有1/3的患者死于不合理用藥，而不是疾病本身。因發(fā)生ADR導致患者入院的比例約占總體住院率的0.6% ～ 36%[3]。由于醫(yī)學發(fā)展的局限性，許多藥品的不良反應在審批時難以完全了解，尤其是中藥注射劑的廣泛使用，不良反應也相對增加[4]。因此在藥品上市后，可以根據上報的ADR來及時發(fā)現和控制藥品安全風險。據CFDA發(fā)布數據顯示，2016年，我國共收到報告ADR/ADE 143萬份，較2015年有所增長，其中，新的和嚴重的ADR/ADE 42.3萬份，僅占報告總量的29.6%。上報的ADR報告中，85.6%來自醫(yī)療機構，藥品經營企業(yè)占12.8%，藥品生產企業(yè)占1.4%。臨床用藥過程中ADR的發(fā)生較為廣泛，及時有效的評價和監(jiān)測對于保障安全用藥至關重要[5]。

本研究根據本院不良反應監(jiān)測管理系統上報的數據，對所有上報的ADR報告進行回顧性分析，從患者個體差異、藥品分類和報告嚴重程度、轉歸等角度進行匯總與分析，旨為ADR評價和安全用藥提供依據。

1 資料和方法

采用回顧性分析方法，利用我院ADR監(jiān)測管理系統，收集2012年5月– 2017年5月我院上報的ADR報告，包括門診和住院的患者。對所發(fā)生的ADR進行評價，匯總ADR的分布因素，包括年齡、性別、藥物種類、系統損害部位程度和轉歸等，并從藥學角度對新的、嚴重和中藥注射液的ADR進行匯總分析。

2 結果

2.1 基本情況

765例ADR報告中，男性286例，女性479例，年齡大于70歲患者比例高達22.09%，詳見表1。全院ADR上報例數最高的科室分別是急診科（20.05%），呼吸內科（19.66%），藥學部（17.30%），腎內科（7.73%）和消化內科（5.37%）。近5年全院ADR上報人職業(yè)分布醫(yī)生共計629例，藥師131例，護士5例，其他5例，且藥師上報ADR的數量逐年升高，與臨床藥師密切參與臨床工作有關。

表1 不良反應上報基本情況Tab 1 The basic situation of reporting adverse reactions

2.2 藥物分布

全院ADR上報頻次最高的藥物種類分別是抗生素、人工合成抗菌藥、抗腫瘤藥、抗真菌藥、營養(yǎng)支持用藥和肝臟輔助用藥，其中抗生素和人工合成抗菌藥共計365例（47.71%），排名前5位的藥品分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉（62例）、鹽酸莫西沙星注射液（59例）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（49例）、注射用乳糖酸阿奇霉素（32例）和注射用頭孢美唑鈉（29例）?？鼓[瘤用藥共46例（6.01%），包括吉西他濱（8例）、順鉑（7例）和多西他賽（5例）；抗真菌用藥共計39例（5.10%），主要包括注射用伏立康唑28例；營養(yǎng)支持類藥物包括腸內營養(yǎng)乳劑（TPF-T）和結構脂肪乳注射液等共計32例（4.18%）；肝臟輔助用藥主要是保肝藥，涉及注射用復方甘草酸苷、雙環(huán)醇和異甘草酸鎂等共計21例（2.75%）。

另外，本研究關于同一藥品出現在不同器官部位的不良反應也進行統計，結果顯示，發(fā)生ADR涉及部位較多且表現廣泛的分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、乳糖酸阿奇霉素、頭孢美唑鈉、注射用伏立康唑和亞胺培南西司他丁鈉。詳見表2。

2.3 嚴重等級和轉歸

不良反應報告等級為嚴重的患者共計18例，涉及15種不同的藥品。18例患者中男性12例，女性6例，平均年齡57歲，其中有2例不良反應在藥品說明書中無記載，包括紫杉醇注射液致潰瘍性口炎和注射用蘭索拉唑致過敏性休克。其它出現的嚴重不良反應在說明書或文獻中均有報道，具體見表3。

表2 同一藥品ADR表現頻次較高的信息Tab 2 Information on the higher frequency of ADR performance of the same drug

表3 嚴重不良反應信息分布Tab 3 Information distribution of serious adverse reactions

另本研究發(fā)現2例新的一般的不良反應，分別是輸注抗人T細胞豬免疫球蛋白后患者出現心前區(qū)不適、體重增加、氧飽和度下降，醫(yī)生對此情況進行停藥處理，后好轉；除此之外，患者使用注射用奧沙利鉑后出現胰腺炎和胰腺外分泌病型糖尿病，醫(yī)生立即停止輸注奧沙利鉑并予以鹽酸苯海拉明40 mg肌肉注射抗過敏并吸氧，后經治療好轉。

2.4 中藥注射劑的不良反應

近年來，中藥注射劑的安全性飽受爭議，本研究針對中藥注射劑的ADR進行統計，結果顯示，共計26例患者，男性5例，女性21例，平均年齡54歲。所有患者均采用靜脈滴注方式輸注，輸液后出現ADR的平均時間約153 min，出現ADR后均即刻停藥，ADR表現均逐漸減輕或好轉，其中4例患者重復應用出現ADR藥品后又出現相同的不良反應；剩余22例患者無再次使用此藥品記錄。具體見表4。

3 討論

藥源性疾病已成為世界范圍內的第四位死亡原因，即使是在合理用藥水平較高的美國，也有30%的住院患者發(fā)生ADR。因此，正確客觀的評價藥物發(fā)生的不良反應及其處理至關重要。本研究收集我院近5年不良反應報告共計765例，近5年ADR上報的總數基本呈下降趨勢，分析原因可能與臨床對ADR上報的重視程度不夠；另外一方面可能與近年來臨床藥師參加臨床查房普及藥品知識有關，對過敏體質和用藥復雜患者給予合理的用藥意見，同時統計結果表明藥師上報ADR數量逐年增多。

抗感染藥物相關的ADR已逐漸被臨床所重視，特別是嚴重ADR，是除了治療效果之外，與患者預后情況密切相關的因素之一[6-7]。臨床藥師對上報頻次較高的藥物進行統計，涉及種類最多當屬抗感染藥物，其中乳酸左氧氟沙星氯化鈉、鹽酸莫西沙星注射液和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液居多，同時同一種藥品發(fā)生不良反應涉及的器官居多者是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、鹽酸莫西沙星注射液、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。

其次是抗腫瘤藥共計46例，包括吉西他濱和多西他賽等，由于抗腫瘤藥物本身大多存在治療窗窄的特點，低劑量使用也會產生ADR，同時腫瘤患者身體狀態(tài)較差，嚴重者可能導致患者各個器官出現衰竭[8]，因本院是腫瘤專科醫(yī)院，因此在評價腫瘤藥品ADR時應著重區(qū)別患者疾病表現和藥品引發(fā)的ADR。臨床藥師建議腫瘤患者在藥物治療前應做常規(guī)檢查，包括血生化和血常規(guī)等，以便與化療后患者指標作比較。

抗真菌藥物中的注射用伏立康唑發(fā)生ADR的頻次也相對較高，除了常見的皮疹外，對視力的影響也較多，包括失明、畏光和飛蠅幻視等，因此對于有原發(fā)眼部疾病的患者還應注意使用此藥物的劑量和用藥后防范措施。營養(yǎng)支持藥物包括腸內營養(yǎng)乳劑（TPF-T）和結構脂肪乳注射液共計32例，與營養(yǎng)支持途徑（腸內和腸外）無明顯比例關系，使用營養(yǎng)支持的患者大多為腫瘤或老年患者，給藥速度過快往往會造成患者惡心、胸悶、寒戰(zhàn)等[9]，出現過敏性休克的患者可能與脂肪乳中含大量大豆蛋白有關[10]。建議臨床上使用營養(yǎng)支持類藥品時要在控制滴速基礎上密切觀察患者的反應，縮短用藥時間。保肝藥主要涉及注射用復方甘草酸苷、雙環(huán)醇和異甘草酸鎂等共計21例，所有不良反應均為非特異性不良事件。

嚴重不良反應報告數量及比例是影響ADR監(jiān)測系統敏感度的重要指標[11]，本研究共收集18例嚴重不良反應，涉及15種藥品，男性高于女性，所有患者經及時搶救后病情多為好轉或治愈，其中注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給患者造成不可逆轉的重型紅斑型后遺癥。由于本院腫瘤患者居多，化療藥物多以靜脈給藥為主，這也是容易引起嚴重ADR的原因之一。另出現2例新的不良反應，抗人T細胞豬免疫球蛋白引起心前區(qū)不適、體重增加、氧飽和度下降和注射用奧沙利鉑后出現胰腺炎和胰腺外分泌病型糖尿病。對于此類ADR，藥師應盡早評價，快速上報，并查閱相關藥品知識對ADR后續(xù)進行處理。

表4 中藥注射劑ADR情況Tab 4 The ADR situation of traditional Chinese medicine injection

本研究結果顯示，中藥注射劑所致ADR發(fā)生率女性多于男性，與之前報道結果相近[12-13]。發(fā)生ADR的時間基本在1 h之內，發(fā)生時間短暫，建議臨床密切觀察。分析其產生不良反應的原因，藥師角度認為中藥注射劑本身含有多種成分，含量復雜，有效成分難以定量，在檢測的環(huán)節(jié)很難去界定熱源等問題；其次在中藥領域中只有確切的標準來檢測藥物中主要成分，而對附屬物例如糖苷等的檢測缺乏準確依據；在醫(yī)療機構等實際運用的環(huán)節(jié)可能也出現問題；ADR的發(fā)生還與患者個體差異關系密切，過敏體質患者更容易發(fā)生ADR[14]。藥師建議對于中藥注射劑應單獨使用，在使用過程中應進行溶解或稀釋，謹慎與其他藥物混合配伍使用，嚴格按照藥品說明書的要求合理用藥。

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《中國藥物應用與監(jiān)測》雜志2018年征訂啟事

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