計(jì)紫超，趙環(huán)宇（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730）

莫西沙星口服和靜脈制劑分別被123個(gè)和108個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用，用法均為每日一次，每次400 mg，適用于治療呼吸道感染（社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、急性細(xì)菌性鼻竇炎），有些國(guó)家，也可適用于盆腔炎性疾病、復(fù)雜和簡(jiǎn)單的皮膚和軟組織感染以及復(fù)雜腹腔感染[1]。莫西沙星是第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、半衰期長(zhǎng)、體內(nèi)活性和生物利用度高、更少或更晚引起細(xì)菌耐藥等特點(diǎn)，臨床使用日漸廣泛，但其引發(fā)的藥品不良反應(yīng)（ADR）病例也逐漸增加[2]。藥物通過靜脈直接入血，起效快，同時(shí)藥液的微粒、濃度、滲透壓、pH值等因素都是導(dǎo)致ADR發(fā)生的重要原因[3]。我院始建于1886年，是一所以眼科學(xué)、耳鼻咽喉科學(xué)為國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科的大型綜合三甲醫(yī)院。醫(yī)院設(shè)有59個(gè)臨床和醫(yī)技科室，開放病床1574張。筆者通過對(duì)我院2014年1 月– 2016年12月靜脈滴注莫西沙星所致ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，旨在探討莫西沙星所致ADR的特點(diǎn)，為臨床合理使用莫西沙星提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院自2014年1月– 2016年12月共收到自發(fā)呈報(bào)的ADR報(bào)表641例，其中靜脈滴注莫西沙星所致ADR共計(jì)66例，占全院ADR報(bào)表的10.30%。上述報(bào)告均按國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的要求，填寫ADR報(bào)告表，并通過網(wǎng)絡(luò)呈報(bào)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心。

1.2 方法

采用回顧性研究的方法，對(duì)我院66例靜脈滴注莫西沙星所致ADR報(bào)告按照患者性別、年齡、用藥情況、不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。ADR 因果關(guān)系根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。ADR嚴(yán)重程度分級(jí)根據(jù)衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

66例ADR報(bào)告中，男性35例，女性31例。年齡最小28歲，最大94歲，平均年齡（67.33±20.12）歲。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

2.2 莫西沙星用法用量

66例ADR報(bào)告中，給予先靜脈滴注再口服序貫治療1例（1.52%），所有口服和靜脈滴注莫西沙星給藥劑量均為0.4 g，qd。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間

66例ADR報(bào)告中，首次使用即發(fā)生不良反應(yīng)15例（22.73%）。持續(xù)用藥2 次及以上發(fā)生不良反應(yīng)51例（77.27%）。最早出現(xiàn)癥狀者為首次給藥10 min后，最遲為給藥2周后。ADR發(fā)生時(shí)間及構(gòu)成比詳見表2。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases

表2 66例莫西沙星所致ADR發(fā)生時(shí)間及構(gòu)成比Tab 2 The occurrence time and ratio of 66 ADRs induced by moxifloxacin

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

將66例ADR按累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，累及神經(jīng)系統(tǒng)ADR最多（31.87%），其次為皮膚及其附件（26.09%）。見表3。

表3 66例莫西沙星所致ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 ADR-involved systems/organs and clinical manifestations of 66 ADRs induced by moxifloxacin

2.5 ADR報(bào)告類型及轉(zhuǎn)歸

66例ADR報(bào)告類型：一般的64例，嚴(yán)重的2例。轉(zhuǎn)歸：治愈19例，好轉(zhuǎn)47例。引發(fā)嚴(yán)重ADR的相關(guān)藥品、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸見表4。

表4 引發(fā)嚴(yán)重ADR相關(guān)藥品、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸Tab 4 Related drugs, clinical manifestation and outcome of severe ADRs

3 討論

3.1 ADR與性別和年齡的關(guān)系

本調(diào)查結(jié)果表明，66例ADR報(bào)告中，男性多于女性（35 : 31），但男女比例無明顯差異；60歲以上患者發(fā)生ADR比例最高（69.70%）。老年人身體機(jī)能衰退、同時(shí)患有多種疾病、用藥情況復(fù)雜，因此成為ADR的高發(fā)人群。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體出現(xiàn)生理和病理的病變，老年人的腎小球?yàn)V過率、腎小管的排泄和重吸收功能減退。有研究表明，老年人的腎功能僅為年輕人的1/2，導(dǎo)致對(duì)藥物的排泄減慢。其次老年人脂肪堆積比年輕人高，脂溶性的藥物更容易在老年人體內(nèi)蓄積，更易導(dǎo)致中毒，而莫西沙星是脂溶性藥物，易通過血腦屏障，從而產(chǎn)生中樞毒性作用[4]。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間

本調(diào)查結(jié)果表明，66例ADR報(bào)告多發(fā)生于用藥1 ～ 10 d以內(nèi)（75.76%），最短者第一次輸注10 min即出現(xiàn)瘙癢、靜脈炎。據(jù)報(bào)道[5]喹諾酮類藥物的過敏反應(yīng)是較為常見的不良反應(yīng)之一，大多數(shù)喹諾酮類藥物都有不同程度皮膚反應(yīng)，其臨床主要表現(xiàn)為紅斑、蕁麻疹、皮疹和瘙癢，其發(fā)生率為0.2% ～ 3.0%，多于用藥后3 d左右出現(xiàn)，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為喉頭水腫、剝脫性皮炎、藥疹、過敏性休克，甚至可導(dǎo)致死亡。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

本研究結(jié)果顯示ADR報(bào)告累及系統(tǒng)/器官的損害以神經(jīng)系統(tǒng)最多（31.87%），臨床主要表現(xiàn)為精神障礙、言語混亂、定向障礙、頭暈、幻覺、譫妄等，有文獻(xiàn)[6]報(bào)道出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性及精神障礙的時(shí)間最短為5 min，長(zhǎng)則7 d以上，但在服藥30 min ～ 3 d的時(shí)間段出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性及精神障礙的概率明顯增加（63.93%）。文獻(xiàn)[7]報(bào)道其發(fā)生機(jī)制可能為：莫西沙星含有氟原子，具有一定的脂溶性，易通過血-腦脊液屏障，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，另外R7位上氨基吡咯烷或哌嗪基，與GABA的A型受體部分結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GABA，抑制GABA的活性，從而使患者產(chǎn)生神經(jīng)精神癥狀。莫西沙星致神經(jīng)精神癥狀的臨床表現(xiàn)多樣，多發(fā)于患有動(dòng)脈硬化癥及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇）的老年患者，一方面因?yàn)槟魃承侵饕?jīng)肝膽代謝和清除（可達(dá)51%），經(jīng)腎和經(jīng)腸清除率分別為20%和25%，而老年人的腎血流量為年輕人的40% ～ 50%，對(duì)藥物的排泄也相應(yīng)減少，若按常規(guī)劑量給藥，易發(fā)生藥物的體內(nèi)蓄積，組織中藥物濃度增加而出現(xiàn)ADR；另一方面老年人腦血管阻力增加，腦血流量減少，腦內(nèi)膽堿受體的數(shù)目也相應(yīng)減少，由于老年人對(duì)中樞抑制藥物的反應(yīng)較敏感，故易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的ADR。

本研究中ADR累及系統(tǒng)/器官以皮膚及其附件損害位列第2位（26.09%），其臨床表現(xiàn)常見有皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢等，部分病例伴有發(fā)熱疼痛及靜脈炎等癥狀。皮膚損害易于被護(hù)士觀察和鑒別，不易誤診，因而報(bào)告較多，該類不良反應(yīng)在及時(shí)停藥后可以恢復(fù)。

本調(diào)查顯示，ADR報(bào)告累及肝膽系統(tǒng)發(fā)生率位居第3位（14.49%），肝功能損害可使轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等生化指標(biāo)升高，莫西沙星藥品說明書中提示老年人使用莫西沙星不必調(diào)整用藥劑量。賈王平等[8]報(bào)道莫西沙星致肝損害在不同年齡段無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與莫西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡的影響相關(guān)，但對(duì)莫西沙星致肝損害的性別因素進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，男性患者較女性患者更易出現(xiàn)肝損害，分析可能與男性患者生活習(xí)慣不規(guī)律、飲食偏好、飲酒較多等導(dǎo)致肝功能狀態(tài)不良以及脂肪肝有關(guān)，原因尚需進(jìn)一步證實(shí)。這一結(jié)論與本調(diào)查結(jié)果相一致，本調(diào)查結(jié)果顯示10例引起肝功能損害的ADR報(bào)告中，男性患者7例，女性患者3例。尹成芳[9]曾報(bào)道肝損害的原因在于莫西沙星主要通過肝臟代謝，而代謝過程不依賴細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)，約有22%原藥以及5%左右的葡萄糖醛酸結(jié)合物由尿液排出，25%左右由糞便排出，其代謝物不排除對(duì)肝臟具有毒性。

3.4 嚴(yán)重ADR分析

66例ADR中，1例患者靜脈滴注莫西沙星致藥物性肝損害，該患者于2014年9月5日考慮肺部炎癥可能性大，予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，ivgtt，qd，3 d）抗感染治療。輸液前肝功能正常。9月18日患者TB 53.4 μmol.L-1，DB 21.8 μmol.L-1，AST 355 U.L-1，ALT 137 U.L-1，γ-GT 285 U.L-1，LDH 328 U.L-1，查體發(fā)現(xiàn)患者皮膚鞏膜輕度黃染。于9月19日開始行保肝治療：予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，ivgtt，qd）聯(lián)合雙環(huán)醇片（50 mg，tid），9月28日復(fù)查肝功能：TB 27.1 μmol.L-1，DB 6.0 μmol.L-1，ALT 44 U.L-1，AST 27 U.L-1，ALP 70 U.L-1，γ-GT 250 U.L-1，LDH 156 U.L-1。于9月29日停用保肝治療，患者好轉(zhuǎn)出院。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第35期通報(bào)了在莫西沙星的嚴(yán)重病例中，肝膽系統(tǒng)損害的構(gòu)成比相對(duì)較高。莫西沙星所致肝損害病例共計(jì)62例，占總報(bào)告數(shù)的2.0%，其中嚴(yán)重病例15例，占肝損害病例的24.2%，患者肝損害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1 ～ 2 d，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國(guó)外的藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道。在我國(guó)，莫西沙星片劑和注射劑的說明書已經(jīng)更新，禁用于有嚴(yán)重肝損害的患者。因此，醫(yī)生在開具莫西沙星時(shí)要詳細(xì)詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評(píng)估患者的肝功能狀況，權(quán)衡用藥利弊。

66例ADR中，1例患者因重癥肺炎、病毒性肺炎可能性大于2016年2月1日開始使用磷酸奧司他韋膠囊（75 mg，bid）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，ivgtt，qd）。2月4日15 : 55患者突然出現(xiàn)四肢抽搐、躁動(dòng)、譫妄狀態(tài)，意識(shí)不清、呼之不應(yīng)，查體不配合，BP 135/80 mm Hg，HR 122次.min-1，R 24次.min-1。立即停藥，予多參數(shù)心電示波監(jiān)護(hù)，面罩吸氧，開放靜脈，予壓舌板預(yù)防舌咬傷，給予肌注苯巴比妥鈉0.1 g及分次靜注地西泮50 mg。16 : 25患者抽搐、躁動(dòng)、譫妄逐漸好轉(zhuǎn)，意識(shí)逐漸恢復(fù)，呼之可應(yīng)。心電示波顯示竇性心率，BP 140/90 mm Hg，HR 101次.min-1，R 22次.min-1。16 : 35患者意識(shí)恢復(fù)，四肢無抽搐，無躁動(dòng)、譫妄，可正確回答問題，心電示波顯示竇性心率，BP 145/90 mm Hg，HR 81次.min-1，R 20次.min-1。后患者病情平穩(wěn)，生命體征穩(wěn)定，于2月16日出院。梁宇等[10]報(bào)道莫西沙星導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)多見，其中以煩躁易怒、譫妄、幻覺、亂語等精神行為異常及失眠、頭痛、頭暈、癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)，一般經(jīng)停藥及對(duì)癥處理后癥狀即可消失，但也有莫西沙星致癲癇發(fā)作患者死亡的病例報(bào)道。

綜上所述，靜脈滴注莫西沙星致不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，雖多輕微、可逆，仍需警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。莫西沙星所致上述不良反應(yīng)，需引起廣大醫(yī)護(hù)人員足夠重視，建議使用本品前應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史、用藥史，用藥過程中應(yīng)密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥，必要時(shí)對(duì)癥治療，避免發(fā)生嚴(yán)重不良后果，確保患者用藥安全。

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案例分析欄目介紹

案例分析欄目主要刊登關(guān)于典型病例的用藥選擇、藥品不良反應(yīng)個(gè)案、藥物濫用誤用等對(duì)臨床合理用藥具有借鑒意義的稿件。在病例臨床資料中，應(yīng)包括患者基本信息、既往病史、臨床檢查與診斷、治療情況、處理與預(yù)后等。討論部分應(yīng)參考2015年以后的相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)藥品與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)與分析、不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、防范措施、用藥注意事項(xiàng)、個(gè)體化用藥及對(duì)臨床的警示意義等進(jìn)行深入分析。案例分析類文章均需提供盡量詳細(xì)的中英文摘要。