謝婷婷，王東曉（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高，調(diào)查顯示，在癌癥患者中肺癌是導(dǎo)致死亡的首要原因[1]。自1971年Folkman首先提出腫瘤抗血管生成理論，抗血管生成藥物已成為研究熱點(diǎn)[2-3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國自主研發(fā)的新型血管內(nèi)皮抑制劑，具有廣譜抗腫瘤血管生成活性。2005年9月被SFDA批準(zhǔn)上市，2006年被《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）》收錄[4]。筆者通過對1例化療聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）肺癌患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對其中存在的超說明書用藥及藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行深入探討，為臨床合理使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液提供參考。

1 病例概況

患者，男性，58歲。因“確診肺腺鱗癌2個(gè)月”于2016年6月20日入院?；颊哂?016年4月3日體檢發(fā)現(xiàn)左上肺結(jié)節(jié)，2016年4月7日行胸部CT檢查，考慮為：1）左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能。2016年4月18日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理結(jié)果回報(bào)：考慮腺鱗癌可能性大，基因檢測結(jié)果提示EGFR、ALK、c-MET、ROS-1均為野生型。于2016年4月28日行多西他賽（100 mg）+卡鉑（0.4 g）化療。2016年5月22日超聲檢查提示：雙腋下及雙腹股溝區(qū)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，雙側(cè)頸部及雙鎖骨上窩多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，于2016年5月25日給予吉西他濱（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+卡鉑（0.4 g，d1）+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度，30 mg，d1-7）方案化療，過程順利。2016年5月27日胸部CT檢查回報(bào)：與前片（2016年4月7日）對比，1）考慮左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前有縮?。?）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結(jié)節(jié)，較前相仿。2016年6月13日外院PET-CT示：左肺上葉前段胸膜下高代謝結(jié)節(jié)，考慮周圍型肺癌，縱隔5、6區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左肺門、縱膈4L及7區(qū)、左鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移待除外，左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)為行下一周期化療入院?；颊呔駹顟B(tài)一般，體力下降，食欲、睡眠均正常，體質(zhì)量無明顯變化，大小便正常。

既往高血壓5年，自服降壓藥物（藥物不詳），血壓控制穩(wěn)定；糖尿病4年，自服降糖藥物（藥物不詳），血糖控制可；吸煙35年，每日約40支，現(xiàn)未戒煙，無飲酒史。否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36 ℃，P 82次.min-1，R 18次.min-1，BP 138/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高：162 cm，體質(zhì)量：79 kg，體表面積：1.91 m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，正常面容。自主體位，神志清醒，查體合作。雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及少量爆裂音，未聞及明顯濕性啰音及胸膜摩擦音。心率82次.min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛。

輔助檢查：胸部CT（2016年5月27日）：與前片（2016年4月7日）對比，1）考慮左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前有縮?。?）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結(jié)節(jié)，較前相仿；3）雙肺間質(zhì)性改變，肺氣腫，相仿。

入院診斷：1）肺腺鱗癌（T3N3M0 Ⅲb期 EGFR、ALK、c-MET、ROS-1均為野生型）；2）雙側(cè)頸部及雙鎖骨上窩多發(fā)、低回聲結(jié)節(jié)，雙腋下及雙腹股溝區(qū)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)性質(zhì)待查；3）雙肺間質(zhì)性改變；4）肺氣腫；5）脂肪肝；6）室間隔輕度增厚左室舒張功能輕度減低；7）左腎囊腫。

2 治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者肺腺鱗癌診斷明確，入院后積極完善相關(guān)檢查，評估病情變化。血常規(guī)、血生化未見明顯異常，肺部CT提示：與前片（2016年5月23日）對比：1）考慮左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前相仿。2）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結(jié)節(jié)，較前相仿。3）雙肺間質(zhì)性改變，肺氣腫，相仿。于2016年6月22日給予第3次化療：吉西他濱（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+重組人血管內(nèi)皮抑制素（30 mg，d1-7）+卡鉑（0.4 g，d1），同時(shí)給予注射用雷貝拉唑、注射用鹽酸托烷司瓊止吐，多烯磷酯酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽保護(hù)肝功能，注射用氨磷汀保護(hù)正常細(xì)胞及止痛、提高免疫力、補(bǔ)充營養(yǎng)等對癥支持治療。

藥師認(rèn)真審閱患者的用藥醫(yī)囑，對患者的化療方案、重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的用藥方案進(jìn)行深入分析、評價(jià)，發(fā)現(xiàn)存在重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液超說明書用藥現(xiàn)象。進(jìn)一步查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并重點(diǎn)針對重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的超說明書用藥進(jìn)行相應(yīng)的用藥監(jiān)護(hù)，同時(shí)就相關(guān)用藥信息積極與醫(yī)生反復(fù)溝通，建議嚴(yán)格按照重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液說明書推薦用法用量規(guī)范用藥。醫(yī)生表示重點(diǎn)關(guān)注，并協(xié)同藥師將目前用藥方案詳細(xì)告知患者，為保持與化療方案同步（7 d療程），結(jié)合既往用藥經(jīng)驗(yàn)、并在尊重患者意愿的基礎(chǔ)上，未更改重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的用藥方案。繼續(xù)監(jiān)測患者化療過程順利，化療第3天患者體溫37.1℃，無其他明顯不適，未予特殊處理?；熀髲?fù)查血常規(guī)、血生化、心電圖未見明顯異常，于住院第12天出院。

藥師繼續(xù)密切關(guān)注該例患者，在其后續(xù)住院治療中給予個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，持續(xù)關(guān)注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液超說明書用藥問題?；颊吆罄m(xù)在我院行2次化療（即第4次、第5次化療），均聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（30 mg，d1-7）。第4次化療（2016年7月20日）第2天患者體溫37.9 ℃，考慮為化療后藥物反應(yīng)，未予特殊處理，此后患者體溫逐漸恢復(fù)至正常，化療結(jié)束后出院。2016年8月23日給予第5次化療，評價(jià)病情PD，故調(diào)整方案為多西他賽（120 mg，d1）+卡鉑（0.4 g，d1）+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（30 mg，qd）。8月27日患者體溫38.5 ℃，臨床醫(yī)生采納藥師建議，暫時(shí)停用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，并給予物理降溫，8月28日患者體溫37.8℃。8月29日– 8月30日繼續(xù)給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（15 mg，qd）完成治療。8月30日患者體溫37.6 ℃，出現(xiàn)全身皮疹，給予鹽酸西替利嗪片（10 mg，qd ）2 d，皮疹逐漸消退，體溫維持在正常范圍。于9月8日行CT引導(dǎo)下粒子植入術(shù)后出院。此后患者轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

3 討論

3.1 化療方案評價(jià)

近10年來，抗血管生成治療已成為腫瘤治療中的重要手段之一，抗血管生成藥物聯(lián)合一線化療藥物能顯著提高患者有效率和中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）[2-3]。目前貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）、舒尼替尼、索拉非尼等抗腫瘤血管生成藥物已廣泛應(yīng)用于臨床[2]。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國上市的多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制劑，其通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，發(fā)揮抗血管生成的作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。自2013年開始，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）關(guān)于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床實(shí)踐指南指出[5]：對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及ALK突變未明或野生型的NSCLC患者，推薦使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療（鉑類：順鉑/卡鉑+3代化療藥物：紫杉醇/多西他賽/吉西他濱/長春堿/培美曲塞/白蛋白紫杉醇[6]）控制腫瘤進(jìn)展。多項(xiàng)報(bào)道[2,7-8]結(jié)果顯示：與單純化療比較，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療能提高總有效率及臨床收益率，并且降低11%的白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，但在包括心臟毒性等其他不良反應(yīng)方面沒有差異。

該患者明確診斷為肺腺鱗癌T3N3M0 Ⅲb期，體表面積：1.91 m2。初始給予多西他賽（100 mg）+卡鉑（0.4 g）化療一周期后，評估肺部病灶穩(wěn)定，外周淋巴結(jié)增大，故第2周期調(diào)整治療方案為吉西他濱（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+卡鉑（0.4 g，d1）+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（30 mg，d1-7）。本次為第3次化療，入院后肺部CT提示較前無明顯變化，評估病情為SD，繼續(xù)給予吉西他濱+卡鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液化療，評價(jià)治療方案合理，藥物選擇適宜，但重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的劑量偏大，療程縮短。

3.2 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的用藥方案分析

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液說明書推薦的用法用量為：與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，在治療周期的第1 ～ 14天，每天給藥一次，每次7.5 mg.m-2（1.2×105U.m-2），連續(xù)給藥14 d，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M(jìn)行2 ～ 4個(gè)周期的治療。臨床推薦醫(yī)師在患者能耐受的情況下可適當(dāng)延長使用時(shí)間。該患者體表面積1.91 m2，為重組人血管內(nèi)皮抑制素與“吉西他濱+卡鉑”化療方案聯(lián)合給藥，每日30 mg，連續(xù)給藥7 d，計(jì)算其重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的給藥劑量約為15 mg.m-2，療程7 d，雖然總給藥劑量與說明書推薦相同，但存在超說明書用藥現(xiàn)象。

以重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的具體給藥劑量、時(shí)長等給藥方案為切入點(diǎn)，檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液Ⅰ期臨床試驗(yàn)[9]結(jié)果提示，健康受試者單次給藥的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）為120 mg.m-2.d-1，晚期腫瘤患者連續(xù)給藥MTD為15 mg.m-2.d-1，進(jìn)一步的全國多中心隨機(jī)對照臨床研究[10]推薦7.5 mg.m-2.d-1為其臨床常規(guī)使用劑量。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)研究[6-8]多聚焦于重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合不同化療方案治療NSCLC、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、骨肉瘤等的有效性及安全性研究，其中多采用說明書推薦的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案（7.5 mg.m-2.d-1，14 d，ivgtt），個(gè)別報(bào)道[2-3,11-15]涉及化療前給藥、隔日給藥、胸腔灌注、持續(xù)靜脈泵入等不同給藥方式，未見重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液“15 mg.m-2.d-1，7 d，ivgtt”給藥方案的有效性、安全性及與常規(guī)給藥方案（7.5 mg.m-2.d-1，14 d，ivgtt）的對比研究?？梢?，該例患者采用的“15 mg.m-2.d-1，7 d，ivgtt”的給藥方案尚缺乏循證證據(jù)支持，且與說明書推薦給藥方案不符，存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

藥師協(xié)同醫(yī)生將重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的實(shí)際用藥方案、目前的研究進(jìn)展及可能的用藥風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)告知患者及家屬，考慮到既往使用過程中未見明顯不良反應(yīng)，在尊重患者意愿的基礎(chǔ)上，為保持與化療方案同步（7 d療程），繼續(xù)目前重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的用藥方案。藥師密切觀察其用藥過程中的病情變化，重點(diǎn)針對該超說明書用藥持續(xù)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.3 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液超說明書用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液說明書提示：常規(guī)劑量下，其常見不良反應(yīng)為心臟毒性，可表現(xiàn)為胸悶、心慌、竇性心動(dòng)過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等，常見于既往冠心病、高血壓患者。少見不良反應(yīng)為消化道及過敏反應(yīng)，可表現(xiàn)為腹瀉、肝功能異常、全身斑丘疹、發(fā)熱、乏力等。大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可好轉(zhuǎn)。Meta分析表明[16]，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）聯(lián)合化療的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、肝腎功能損傷等，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)定期監(jiān)測患者心電圖、血常規(guī)、血生化、關(guān)注胃腸道反應(yīng)及肝腎功能。

對于該例患者化療過程中密切監(jiān)測心電圖，未見心臟相關(guān)不良反應(yīng)。但本次化療第3天體溫37.1 ℃，無其他不適，未予特殊處理。后續(xù)2次化療過程中均出現(xiàn)體溫升高。第5次化療第5天，患者體溫升高至38.5 ℃，血常規(guī)未見明顯異常，不排除為化療后藥物反應(yīng)，考慮重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液用量偏大，在藥師建議下暫時(shí)停用。第6天體溫降至37.8 ℃。為完成本次治療，于第7、8天按說明書推薦劑量（7.5 mg.m-2）給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，患者體溫維持在37.6 ℃，第8天出現(xiàn)皮疹，給予抗過敏治療2 d，皮疹消退，體溫恢復(fù)正常。分析該患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹與重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的使用存在時(shí)間相關(guān)性，發(fā)熱、皮疹為該藥已知的藥品不良反應(yīng)，給予停藥、減量后皮疹消退、體溫恢復(fù)至正常，其關(guān)聯(lián)性評價(jià)為可能，提示超劑量使用存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

總之，超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。超說明書用藥必須有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)支持[17]。該例患者采用化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（15 mg.m-2.d-1，7 d）治療方案，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液存在超說明書用藥現(xiàn)象，且該超說明書用藥方案的療效評價(jià)尚需更多高質(zhì)量、大樣本的研究加以驗(yàn)證。臨床藥師積極參與其全程治療，協(xié)同醫(yī)生評估該藥物使用的療效與風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化治療方案，確保患者用藥安全、有效。

[1] Msph LAT, Bray F, Siegel RL,et al. Global lung cancer statistics,2012[J]. Adv Exp Med Biol, 2015, 65(2): 87-108.

[2] Zheng R, Zeng H, Zhang S,et al. National estimates of cancer prevalence in China, 2011[J]. Cancer Lett, 2016, 370(1): 33-38.

[3] 石遠(yuǎn)凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）[J].中國肺癌雜志，2016，19（1）：1-15.

[4] NCCN指南中國版專家組. NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）[S].2011.

[5] 張彧，鄒春芳.恩度聯(lián)合放化療對初診晚期非小細(xì)胞肺癌的效果[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（1）：13-14.

[6] Zhao X, Su Y, You J,et al. Combining antiangiogenic therapy with neoadjuvant chemotherapy increases treatment efficacy in stage ⅢA (N2) non-small cell lung cancer without increasing adverse effects[J]. Oncotarget, 2016, 38(7): 62619-62626.

[7] 楊林，王金萬，湯仲明，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅰ期臨床研究[J].中國新藥雜志，2004，13（6）：548-553.

[8] 閆洪亮，張智長，楊慶誠，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療骨肉瘤的前瞻性對照非隨機(jī)臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（25）：4866-4871.

[9] 周明珠，邱光明，焦強(qiáng).恩度聯(lián)合FOLFOX化療治療結(jié)腸癌術(shù)后的效果及安全性分析[J].白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2016，14（2）：161-162.

[10] 楊林，王金萬，孫燕，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素YH216治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，28（2）：138-141.

[11] 李綺云，李太東，陳思現(xiàn)，等.恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細(xì)胞癌的遠(yuǎn)期療效分析[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2015，28（6）：494-496.

[12] Zhang FL, Gao EY, Shu RB,et al. Human recombinant endostatin combined with cisplatin based doublets in treating patients with advanced NSCLC and evaluation by CT perfusion imaging[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16 (15): 6765-6768.

[13] 郭寶玲，陳志勇，鄭秋香.不同劑量恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（2）：148-151.

[14] Tang HR, Ma HL, Peng F,et al.Prognostic performance of inflammation-based prognostic indices in locally advanced non-small lung cancer treated with endostar and concurrent chemoradiotherapy[J]. Molecul Clin Oncol, 2016, 4: 801-806.

[15] Bao Y, Peng F, Zhou QC,et al. Phase Ⅱ trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patients with stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2015, 114: 161-166.

[16] 田艷，田中，吳柯，等.恩度聯(lián)合含鉑類化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性的Meta分析[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，37（2）：151-157.

[17] 張鐳，譚玲，陸進(jìn).超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2015，17（2）：101-103.