周建烈 劉忠厚

1. 《今日維生素D》網(wǎng)站，上海 200234 2. 《中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志》社， 北京 100102

鈣和維生素D是骨骼健康的基本組分，補(bǔ)充鈣和維生素D是防治骨質(zhì)疏松癥的重要的基本策略。骨質(zhì)疏松癥的常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥是骨折，2016年美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)的薈萃分析結(jié)論為中老年人服用鈣和維生素D補(bǔ)充劑能夠作為降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施[1]。然而，近來(lái)對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的健康骨骼益處發(fā)生爭(zhēng)議，甚至提出過(guò)量鈣補(bǔ)充對(duì)心血管健康發(fā)生潛在的有害影響，從而混淆了臨床醫(yī)師的視聽(tīng)，干擾了國(guó)際公認(rèn)的防治骨質(zhì)疏松癥的基本策略。2016年10月25日美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)和美國(guó)預(yù)防心臟病學(xué)會(huì)的臨床指南[2]明確指出：一般健康成年人無(wú)論從食物或補(bǔ)充劑補(bǔ)充鈣(不管是否有/或沒(méi)有維生素D)與其心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、死亡率、全因死亡率都沒(méi)有任何關(guān)系(有益或有害)。為此，筆者綜述近幾年來(lái)中國(guó)、美國(guó)[2-4]、加拿大[5]、英國(guó)[6]、波蘭[7]、日本[8]、韓國(guó)[9]等權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的補(bǔ)充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的臨床指南的觀點(diǎn)，引用指南中的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，以期介紹骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)進(jìn)展，分析補(bǔ)充鈣和維生素D的健康骨骼爭(zhēng)議，指導(dǎo)正確的鈣和維生素D補(bǔ)充劑量等等，供我國(guó)臨床醫(yī)師參考。

1 骨質(zhì)疏松癥的定義

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病,骨強(qiáng)度反映骨骼的兩個(gè)主要方面,即骨密度(占70%)和骨質(zhì)量(占30%)[8]。

2 骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是一種靜悄悄的疾病，直到由于輕微創(chuàng)傷后發(fā)生骨折或在某些情況下沒(méi)有創(chuàng)傷就發(fā)生骨折才知道患有骨質(zhì)疏松癥。

2016年張智海等[10]通過(guò)對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)與中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，對(duì)國(guó)內(nèi)已發(fā)表骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率文獻(xiàn)中10011例男性和12943例女性分析骨質(zhì)疏松發(fā)病率的結(jié)果：(1)40～49歲年齡段：女性為(7.75±6.38)%，男性為(4.00±2.90)%；(2)50～59歲年齡段：女性為(28.00±15.72)%，男性為(15.73±9.49)%；(3)60～69歲年齡段: 女性為(52.67±10.76)%，男性為(30.55±10.79)%；(4)70～79歲年齡段: 女性為(79.45±9.53)%，男性為(43.46±7.30)%；(5)80歲以上年齡段: 女性為(89.55±1.04)%，男性為(66.19±17.56)%。由此可見(jiàn)，中國(guó)男性在各年齡段發(fā)病率均低于同年齡段女性發(fā)病率，并隨年齡增長(zhǎng)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐漸增多，男性與女性的每10 年骨質(zhì)疏松癥增長(zhǎng)率分別約為15%和20%; 40 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為24.62%(約25%)，約1.4億患病人群。

2013年Svedbom等報(bào)告，在歐盟每年約有350萬(wàn)新的脆性骨折發(fā)生，僅僅在2010年這些脆性骨折就產(chǎn)生了37億歐元的花費(fèi)，造成43000人死亡[11]。

3 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制和病理生理

3.1 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]提出，成年人的低骨量和骨骼脆性可能是由于青少年時(shí)期的低峰值骨量、以后的骨丟失過(guò)多、或兩者都有的結(jié)果。人的一生骨骼總是在不斷變化。童年期和青春期是骨骼的成長(zhǎng)時(shí)期，骨骼的大小、形狀和成分都在改變。在青春期結(jié)束時(shí)骨骺閉合，骨骼形狀和大小的變化完成，隨后5～10年是骨骼成長(zhǎng)的鞏固時(shí)期(取決于骨骼的部位)，一直到達(dá)到成年人的峰值骨量，這通常發(fā)生在青少年或在20多歲時(shí)期[12-13]。

大約70%～80%的峰值骨量是由遺傳決定的[14-17]。許多非遺傳因素也有助于骨骼成長(zhǎng)，這包括營(yíng)養(yǎng)(例如鈣、磷酸鹽、蛋白質(zhì)和維生素D)、承重的活動(dòng)和兒童成長(zhǎng)期和青春期相關(guān)的激素。

3.2 骨質(zhì)疏松癥的病理生理

一旦達(dá)到成年人的峰值骨量維持期后，就進(jìn)入骨骼的重建階段，老骨被新骨替換。骨重建取決于吸收老骨的破骨細(xì)胞和產(chǎn)生新骨的成骨細(xì)胞相互作用。這些細(xì)胞的數(shù)量和活性，以及全身的激素和局部的細(xì)胞因子參與。最近，受體激活劑核因子kb(RANK)及其配體RANKL和誘餌受體骨保護(hù)素(OPG)，已經(jīng)成為骨重建的主要局部調(diào)節(jié)劑[18]。 RANKL是由成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞合成并存在于骨微環(huán)境中，結(jié)合RANK，在骨髓的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞中表達(dá)，并促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。OPG是也由成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞合成并作為RANKL的誘餌受體起作用，防止RANKL結(jié)合至RANK。破骨細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)至少部分取決于RANKL和OPG之間的平衡。RANKL和OPG的相對(duì)含量是受到全身激素(如雌激素)、局部因子(如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子)，也許還有其他因素控制。刺激能導(dǎo)致特異性部位骨重建的級(jí)聯(lián)活動(dòng)觸發(fā)機(jī)制尚不知道。然而，研究表明健康個(gè)人骨重建過(guò)程至少50年是平衡的(也就是說(shuō)，骨形成速率等于骨吸收速率)。直到50歲，骨量一般幾乎沒(méi)有凈丟失或凈增加。Wnt信號(hào)是影響成骨細(xì)胞骨形成的重要途徑。這是復(fù)雜的，涉及許多超越骨骼的生理系統(tǒng)。

婦女整個(gè)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后初期的激素變化(直接和間接地)刺激RANKL產(chǎn)生，導(dǎo)致骨丟失加速。大多數(shù)數(shù)據(jù)表明，骨轉(zhuǎn)換率(和骨質(zhì)丟失)在最后一次月經(jīng)前3～5年加速和在最后一次月經(jīng)后3～5年又減緩。隨著骨轉(zhuǎn)換率的加速，骨平衡受到干擾，因?yàn)槊恳淮喂侵亟ū患せ?，其骨量?jī)魜G失比增加多。在這一時(shí)期平均骨質(zhì)流失速率大約每年1%，或者說(shuō)，在絕經(jīng)期的過(guò)渡階段平均骨質(zhì)流失速率大約10%。與絕經(jīng)相關(guān)的骨丟失相反，男性和女性在60歲開(kāi)始發(fā)生與年齡相關(guān)的骨丟失，從而使較慢的骨質(zhì)流失速率每年增加大約0.5%。雖然年齡相關(guān)的骨丟失涉及的骨重建骨量與絕經(jīng)相關(guān)的骨丟失發(fā)生有相同的不平衡，但是起始過(guò)程尚不清晰。

結(jié)合由于絕經(jīng)或老齡化的骨量丟失，骨質(zhì)量也有變化。骨質(zhì)量變化包括松質(zhì)骨的微結(jié)構(gòu)單位(骨小梁)破壞、骨皮層變薄、骨骼礦化程度降低、以及可能其他尚未知道的因素[19]。許多因素包括營(yíng)養(yǎng)、維生素D、運(yùn)動(dòng)、吸煙以及患有其他疾病和使用藥物都可以影響骨丟失速率和骨折風(fēng)險(xiǎn)。在老齡化期間和骨生長(zhǎng)期間營(yíng)養(yǎng)很重要。尤其是維生素D缺乏，無(wú)論是單獨(dú)發(fā)生還是伴有更廣泛的營(yíng)養(yǎng)不良，幾乎已經(jīng)在世界各地普遍發(fā)生。雖然嚴(yán)重維生素D缺乏會(huì)損害骨骼的礦化，但是即使輕度至中度維生素D缺乏也會(huì)減少鈣吸收并可導(dǎo)致甲狀旁腺激素(PTH)介導(dǎo)的骨吸收增加。維生素D缺陷也能夠引起肌肉力量和人體平衡的損害，導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加。大多數(shù)骨質(zhì)疏松性骨折就是跌倒的結(jié)果，越來(lái)越多的證據(jù)表明，低骨量的患者在更廣泛的創(chuàng)傷后骨折風(fēng)險(xiǎn)也增加[20]。

4 補(bǔ)充鈣防治骨質(zhì)疏松癥

4.1 鈣的生物學(xué)作用

2014年美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥臨床醫(yī)生指南[3]認(rèn)為，人體99%的鈣儲(chǔ)量在骨骼中，終身足夠的鈣攝入量對(duì)于人體獲得理想的峰值骨量和隨后維持骨骼健康是必要的。當(dāng)外源性鈣供應(yīng)不足時(shí)，骨組織從骨骼吸收出鈣，釋放到血液，以保持血清鈣水平的恒定[3]。因此，足夠的鈣攝入量對(duì)骨骼健康是很重要的[21]?；阝}的生物學(xué)作用，幾項(xiàng)流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)鈣攝入量和骨密度或骨質(zhì)量之間存在正相關(guān)關(guān)系[22-23]。因此，鼓勵(lì)足夠的鈣攝入量或服用鈣補(bǔ)充劑已經(jīng)成為治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的基本策略[6，9]。

4.2 防治骨質(zhì)疏松癥的鈣推薦總攝入量

2014年美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥臨床醫(yī)生指南[3]認(rèn)為，足夠的鈣攝入量是任何骨質(zhì)疏松癥預(yù)防或治療方案的基本要求和任何年齡健康骨骼的生活方式。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)與美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院(IOM)的膳食鈣推薦攝入量一致[3，24]， 2014年的美國(guó)NOF的臨床醫(yī)生指南[3]對(duì)絕經(jīng)后婦女和50歲及以上的男性的推薦的膳食總鈣攝入量：50～70歲男性為1000 mg/d，男性(70歲以上)和女性(50歲以上)為1200 mg/d，如果飲食攝入量不足，就應(yīng)該服用鈣補(bǔ)充劑。沒(méi)有證據(jù)表明，超過(guò)這些鈣的攝入量會(huì)賦予額外的骨強(qiáng)度增加。也沒(méi)有證據(jù)表明，超過(guò)1200～1500 mg/d的攝入量可能增加發(fā)生腎結(jié)石、心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)[25-28]。

2010年加拿大骨質(zhì)疏松癥診斷和治療的臨床實(shí)踐指南[5]推薦，50歲以上中老年人每日攝入總的元素鈣(通過(guò)膳食和補(bǔ)充劑)應(yīng)該為1200 mg。

2015年韓國(guó)骨礦物研究學(xué)會(huì)的補(bǔ)充鈣和維生素D指南[9]認(rèn)為：研究明確顯示韓國(guó)人鈣攝入量增加能夠顯著降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。鈣攝入量與所有骨骼部位的骨密度(BMD)值呈正相關(guān)關(guān)系。達(dá)到飲食膳食鈣總攝入量800 mg/d～1200 mg/d的水平，鈣攝入量和骨密度之間的關(guān)聯(lián)增加[31-32]。中國(guó)或日本婦女的短期和長(zhǎng)期研究都已經(jīng)證明補(bǔ)充鈣對(duì)骨質(zhì)流失有預(yù)防作用[33-34]。2015年韓國(guó)的補(bǔ)充鈣和維生素D指南[9]提出：眾所周知韓國(guó)人膳食鈣攝入量低。絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性每日鈣攝入量為800～1000 mg/d。當(dāng)膳食鈣攝入不足時(shí)，應(yīng)考慮服用鈣補(bǔ)充劑。

2011年日本骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)、日本骨礦物研究學(xué)會(huì)和日本骨質(zhì)疏松基金會(huì)的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的指南[8]建議補(bǔ)充鈣和維生素D作為防治骨質(zhì)疏松癥的基本治療，每天攝入鈣700～800 mg，以?xún)?yōu)化藥物治療的效果。

2013年中國(guó)居民膳食每天鈣推薦攝入量：18～50歲為800 mg，50歲以上為1000 mg。中晚期孕婦和乳母為1000 mg[35]。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南推薦，平均每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣量為500～600 mg，應(yīng)注意避免超大劑量補(bǔ)充鈣劑潛在增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。2013年中國(guó)居民膳食指南鈣每天可耐受最高攝入量(UL值)為2000 mg(4歲以上到老年人)[35]。

4.3 補(bǔ)充鈣的安全問(wèn)題

眾所周知，補(bǔ)充鈣具有健康骨骼益處。但是近來(lái)全球各國(guó)的指南越來(lái)越多地關(guān)注過(guò)量鈣補(bǔ)充對(duì)人類(lèi)健康(特別是與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān))的潛在有害影響[36-38]。最近幾個(gè)流行病學(xué)調(diào)查或薈萃分析研究提出了在奧克蘭鈣研究報(bào)告后較高鈣攝入量增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題[37-38]。在瑞典，61433名婦女乳房X線照相隊(duì)列研究中，與每天膳食鈣攝入量為600～1000 mg/d組，鈣攝入量大于1400 mg/d組全因死亡率和心血管死亡率更高。在包括11項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析數(shù)據(jù)中，每日膳食鈣攝入量高于1200 mg時(shí)，心血管死亡率開(kāi)始增加[39]。來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的AARP飲食和健康前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)顯示，388229名50歲以上男性和女性的前瞻性隊(duì)列研究，總心血管病死亡率與男性的總鈣攝入量呈U型相關(guān)關(guān)聯(lián)，在鈣攝入量1500 mg/d和更高時(shí)能夠觀察到總心血管病死亡率增加[40]。一項(xiàng)關(guān)注鈣補(bǔ)充與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的大型研究[41]顯示，鈣補(bǔ)充可能惡化高鈣尿癥，但是研究并沒(méi)有評(píng)估參與者的腎臟鈣消耗。此外，腎結(jié)石的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差別很小(鈣補(bǔ)充劑組為2.5%，而對(duì)照組為2.1%)。另外，這些研究對(duì)象的平均總鈣攝入量(飲食和補(bǔ)充劑)高于目前的鈣推薦攝入量。一般來(lái)說(shuō)，健康人不應(yīng)該每天服用超過(guò)1000 mg的鈣補(bǔ)充劑。具有腎結(jié)石病史的患者在決定服用鈣補(bǔ)充劑前，應(yīng)評(píng)估腎結(jié)石形成的原因和是否患有高鈣尿癥。

另一方面，一些觀察性研究報(bào)道了鈣攝入量和心血管病風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)之間缺乏相關(guān)關(guān)聯(lián)或甚至負(fù)相關(guān)關(guān)聯(lián)，研究表明較高水平的鈣攝入量可能減少心血管病發(fā)生或降低死亡率。婦女健康倡議的鈣加維生素D補(bǔ)充(鈣劑服用的是碳酸鈣，元素鈣量每天1000 mg；維生素D3為每天400 IU)的隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道，絕經(jīng)后婦女服用鈣和維生素D補(bǔ)充劑的7年期間，既不增加也不降低其冠心病或腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)[42]。 在愛(ài)荷華州婦女健康研究中，超過(guò)30000名絕經(jīng)后婦女，高膳食或補(bǔ)充劑的鈣攝入量與缺血性心臟病死亡率降低相關(guān)[43]。

2016年10月25日美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)和美國(guó)預(yù)防心臟病學(xué)會(huì)的臨床指南[2]明確指出，缺乏證據(jù)將一般健康成年人補(bǔ)充鈣和維生素D/單獨(dú)補(bǔ)充鈣與心血管疾病聯(lián)系在一起。臨床指南認(rèn)為，鈣是骨骼中存在的主要礦物質(zhì)和美國(guó)膳食中短缺鈣。對(duì)于沒(méi)有從其膳食中攝入足夠量鈣的人，筆者已經(jīng)推薦服用鈣補(bǔ)充劑作為預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的標(biāo)準(zhǔn)策略。臨床指南的立場(chǎng)是：有中等質(zhì)量醫(yī)學(xué)證據(jù)(B級(jí))顯示一般健康成年人從食物或鈣補(bǔ)充劑補(bǔ)充鈣和維生素D/單獨(dú)補(bǔ)充鈣與心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、和死亡率或者全因死亡率都沒(méi)有任何關(guān)系(有益的或有害的)。根據(jù)迄今可獲得的證據(jù)，從心血管觀點(diǎn)來(lái)看，從食物和補(bǔ)充劑攝入鈣只要鈣攝入量不超過(guò)可耐受最高攝入量(由美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院制定為2000～2500mg/d)應(yīng)該被認(rèn)為是安全的。

2013年英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)更新的骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[6]指出，有研究提示，鈣補(bǔ)充可能潛在與不良心血管結(jié)果相關(guān)[27，37]，但這些研究已受到廣泛批評(píng)，這種假定的關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步澄清[44]。雖然縱向隊(duì)列研究也提示鈣補(bǔ)充可能心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但是這個(gè)現(xiàn)象并沒(méi)有在高膳食鈣攝入者中看到[45]。因此，可能需要謹(jǐn)慎地增加膳食鈣攝入量和單獨(dú)服用維生素D，應(yīng)該考慮同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D[46]。

2011年日本骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)、日本骨礦物研究學(xué)會(huì)和日本骨質(zhì)疏松基金會(huì)的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的指南[7]指出，據(jù)報(bào)道，鈣補(bǔ)充劑可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，相同的膳食鈣攝入量尚未顯示增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些不良結(jié)果是從日本外部報(bào)告的，其中鈣攝入量、血清脂質(zhì)水平和體重指數(shù)(BMI)與日本不同。此時(shí)，鈣作為藥物或補(bǔ)充劑，每次劑量不應(yīng)該超過(guò)500 mg。

2015年韓國(guó)骨礦物研究學(xué)會(huì)的補(bǔ)充鈣和維生素D指南[8]指出：膳食鈣攝入量低也被認(rèn)為與心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[47]。亞洲人群的膳食鈣攝入量較低，50歲以上人群的平均飲食鈣攝入量約為470 mg/d，遠(yuǎn)低于可比的西方人群[48]。此外，一些提示較高鈣攝入量伴有心血管病發(fā)生或死亡率增加的研究顯示，鈣攝入量較低的人群心血管病發(fā)生率或死亡率明顯增加或有增加的傾向[36]。

2004年我國(guó)衛(wèi)生部、科技部、國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀[49]指出：全國(guó)城鄉(xiāng)居民膳食鈣攝入量?jī)H為391 mg，相當(dāng)于中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)鈣推薦攝入量(800～1000 mg)的41%。因此，中國(guó)居民平均每日補(bǔ)充的元素鈣量為500～600 mg。

5 補(bǔ)充維生素D防治骨質(zhì)疏松癥

維生素D在鈣吸收、骨骼健康、肌肉性能、人體平衡和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)中起主要作用。維生素D在骨骼和礦物質(zhì)代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素D能增加腸道吸收鈣和磷酸鹽，促進(jìn)骨礦化。維生素D也對(duì)骨細(xì)胞有直接作用[50]。因此，臨床上維生素D不足會(huì)伴有骨質(zhì)疏松癥和骨折，維生素D缺乏可導(dǎo)致骨礦化缺陷，造成佝僂病和骨軟化癥。因此，維持充足的維生素D狀態(tài)是骨骼健康的必要的先決條件。同時(shí)，大量研究證明維生素D對(duì)非骨骼疾病(包括心血管疾病、糖尿病、癌癥、感染和自身免疫性疾病)具有潛在預(yù)防作用[51-57]。

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]認(rèn)為，兒童和成年人預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，重要的是要確保其維生素D的充足。大多數(shù)“健康”成年人血清25(OH)D低于所期望的值[58]。大多數(shù)天然食物不含有維生素D。主要含有維生素D的食物：魚(yú)油(包括鱈魚(yú)肝油)、強(qiáng)化的牛奶、谷物和面包。沒(méi)有涂防曬劑的皮膚在陽(yáng)光下能夠產(chǎn)生維生素D，但是在北部或南部的冬天是不能產(chǎn)生維生素D。美國(guó)國(guó)家科學(xué)院推薦：51～70歲正常成年人每天需要維生素D 400 IU和70歲以上的正常成年人需要600 IU?，F(xiàn)在許多專(zhuān)家認(rèn)為這些推薦攝入量太低[59]。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)推薦：50歲或以上的成年人每天需要維生素D 800～1000 IU，但許多專(zhuān)家推薦更多：1000～2000 IU/d(維生素D 的“安全上限”是4000 IU/d)。居家行動(dòng)受限的個(gè)人、腸道吸收不良的患者、或正在接受長(zhǎng)期抗驚厥藥或糖皮質(zhì)激素治療的患者，尤其存在維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)的患者，需要相當(dāng)多的維生素D補(bǔ)充才能達(dá)到所需的水平。25(OH)D水平低于30 ng/mL的患者補(bǔ)充維生素D能改善鈣吸收分?jǐn)?shù)，但是25(OH)D水平高于30 ng/mL的患者補(bǔ)充維生素D不能改善鈣吸收分?jǐn)?shù)。一項(xiàng)絕經(jīng)后婦女研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每天補(bǔ)充維生素D劑量700～800 IU 以上的絕經(jīng)后婦女髖骨骨折和非椎骨骨折明顯減少[60]。

美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)的膳食維生素D推薦攝入量比美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院(IOM)的高[3，24]， IOM的膳食維生素D推薦攝入量為600 IU/d(直到70歲)和800 IU/d(70歲以上)[24]。2014年的美國(guó)NOF的臨床醫(yī)生指南[3]指出，適當(dāng)提高維生素D攝入量：800～1000 IU/d(50歲以上中老年人)，如果需要應(yīng)該服用維生素D補(bǔ)充劑。

2010年加拿大骨質(zhì)疏松癥診斷和治療的臨床實(shí)踐指南[5]指出，維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)低的健康成年人每日常規(guī)補(bǔ)充維生素D3400～1000 IU(10～25 μg)；維生素D缺乏中度風(fēng)險(xiǎn)的50歲以上成年人每日補(bǔ)充維生素D3800～1000 IU(20～25 μg)。為了達(dá)到最佳的維生素D狀態(tài)，可能需要每日補(bǔ)充維生素D31000 IU(25 μg)以上。每日補(bǔ)充維生素D3劑量高達(dá)2000 IU(50 μg)是安全的，不需要監(jiān)測(cè)。

2011年日本骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)、日本骨礦物研究學(xué)會(huì)和日本骨質(zhì)疏松基金會(huì)的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的指南[8]推薦，每天維生素D攝入量為400～800 IU(10～20 μg)。

2015年韓國(guó)骨礦物研究學(xué)會(huì)的補(bǔ)充鈣和維生素D指南[9]提出：眾所周知韓國(guó)人維生素D缺乏。建議維生素D攝入量每天超過(guò)800 IU，這似乎可以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南推薦每天維生素D攝入量：成年人為200 IU(5μg)，老年人為400～800 IU(10～20 μg)，維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)為800～1000 IU(20～25 μg)。2013年中國(guó)居民膳食指南[35]維生素D每天可耐受最高攝入量(UL值)為2000IU(11歲以上)。

6 同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]指出，“骨健康”的生活方式(足夠的膳食鈣和維生素D、運(yùn)動(dòng)、避免煙草等)對(duì)每個(gè)人都很重要(嬰兒、兒童、青少年、年輕的成人和骨質(zhì)疏松癥患者)。其目標(biāo)為：(1)骨骼成熟期優(yōu)化骨骼發(fā)育和最大化峰值骨量；(2)預(yù)防年齡相關(guān)性骨質(zhì)流失和繼發(fā)性骨質(zhì)流失的原因；(3)保持骨架的結(jié)構(gòu)完整性；(4)預(yù)防骨折。

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]認(rèn)為，老年人鈣的需求量增加，因此，老年人特別容易鈣缺乏，其導(dǎo)致鈣缺乏的因素包括腸吸收鈣和維生素D都減少和腎功能不全導(dǎo)致維生素D激活降低。患有胃腸道吸收不良的患者、正在服用大劑量糖皮質(zhì)激素的患者、胃酸產(chǎn)生減少的患者(例如，有胃旁路術(shù)史、伴有惡性貧血、或使用質(zhì)子泵抑制劑)、接受抗癲癇藥物的患者，甚至那些無(wú)癥狀的腹腔疾病患者，都特別容易發(fā)生鈣和維生素D缺乏。那些需要藥物治療的候選患者應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)評(píng)估鈣和維生素D是否充足。研究已被證明服用鈣補(bǔ)充劑能夠輕微增加BMD，但沒(méi)有科學(xué)證據(jù)支持單獨(dú)服用鈣補(bǔ)充劑(而不同時(shí)補(bǔ)充維生素D)能夠減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。單獨(dú)服用鈣補(bǔ)充劑降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)缺乏可能部分歸因于研究設(shè)計(jì)和患者依從性問(wèn)題[41,61-63]。

2014年波蘭骨質(zhì)疏松癥的診斷和處理指南[7]指出，2012年中歐國(guó)家[64]、2011年美國(guó)[65]和2012年歐洲[66]的維生素D補(bǔ)充的專(zhuān)家共識(shí)明確推薦，需要同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D[血清25(OH)D水平> 30ng/ml]作為預(yù)防和藥物治療骨質(zhì)疏松癥必不可少的標(biāo)準(zhǔn)。

2014年國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)的臨床醫(yī)生指南[3]認(rèn)為，所有骨質(zhì)疏松癥患者每日攝入充足的鈣和維生素D是一種安全和廉價(jià)的防治方法，有助于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)照的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D可以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)[67]。骨質(zhì)疏松癥常見(jiàn)的并發(fā)癥骨折，給老年人帶來(lái)巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和個(gè)人痛苦，并對(duì)國(guó)家造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。

2016年美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)[68]從PubMed檢索2011年7月1日至2015年7月31日期間的補(bǔ)充鈣和維生素D與預(yù)防骨折的隨機(jī)對(duì)照研究，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)研究30970例參與者中，有髖部骨折195例和所有骨折2231例。Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)充鈣和維生素D能夠顯著降低總的骨折風(fēng)險(xiǎn)15%，其總體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[SRRE]為0.85(95%CI，0.73～0.98)和顯著降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)30%，其SRRE為0.70(95%CI，0.56～0.87)。結(jié)論：本項(xiàng)RCT的薈萃分析支持社區(qū)和養(yǎng)老院的中老年人服用鈣加維生素D補(bǔ)充劑作為降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施。

2014年Hiligsmann等[69]對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥患者(女性和男性)補(bǔ)充鈣和維生素D與未補(bǔ)充治療所獲得的每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)的成本效益進(jìn)行比較。結(jié)果：補(bǔ)充鈣和維生素D組的成本小于無(wú)補(bǔ)充組治療骨質(zhì)疏松性骨折的成本。結(jié)論：本研究提示60歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者(女性和男性)補(bǔ)充維生素D和鈣成本效益好的。從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，年齡超過(guò)60歲的人群(包括正在采取其它骨質(zhì)疏松癥治療的患者)都應(yīng)該服用鈣和維生素D補(bǔ)充劑。

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]關(guān)注的婦女健康倡議(WHI)研究顯示，每天補(bǔ)充鈣1000 mg和維生素D 400IU組的患者髖骨BMD有小但顯著的增加(1%)[41]。除了維生素D的骨骼效應(yīng)以外，研究也顯示補(bǔ)充維生素D能改善肌肉力量、人體平衡能力和降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[70-72]，還能改善存活率[73]。

2013年英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)更新的骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[6]指出，50歲以上的絕經(jīng)后婦女和男性應(yīng)該糾正鈣和維生素D缺乏。目前已經(jīng)廣泛向居家不出或生活在住宅區(qū)或養(yǎng)老院的老年人推薦補(bǔ)充鈣和維生素D，因?yàn)樗麄兂Ｒ?jiàn)維生素D缺乏和膳食鈣攝入量低。經(jīng)常提倡補(bǔ)充鈣和維生素D作為其他治療骨質(zhì)疏松癥的輔助措施。有研究提示，鈣補(bǔ)充可能潛在與不良心血管結(jié)果相關(guān)[37,74]，絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥患者治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物是雙磷酸鹽、狄諾塞麥、雷奈酸鍶、雷洛昔芬和甲狀旁腺激素肽。所有這些藥物治療已經(jīng)顯示，當(dāng)患者服用鈣和維生素D補(bǔ)充劑時(shí)，都能夠降低椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，有些也能夠降低非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，在某些情況下特別降低髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

2015年韓國(guó)骨礦物研究學(xué)會(huì)考慮到50歲以上的韓國(guó)男性和絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的重要性，研究表明，同時(shí)補(bǔ)充維生素D與鈣可以降低骨折和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，但單獨(dú)補(bǔ)充維生素D可能無(wú)效[27,75]；薈萃分析結(jié)果顯示，50歲或以上人群補(bǔ)充1200 mg鈣和800 IU維生素D的最小推薦劑量防治骨質(zhì)疏松癥的效果最佳[76]。

7 補(bǔ)充鈣和維生素D防治繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病、藥物、器官移植等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。

2013年英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松指南組(NOGG)更新的骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療指南[6]指出，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、男性和女性未治療性腺功能減退、長(zhǎng)時(shí)間不動(dòng)、器官移植、I型糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、胃腸道疾病、慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病。特別是糖皮質(zhì)激素治療(任何劑量、口服3個(gè)月以上)。

2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(討論稿)指出，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療之一是適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D制劑。大部分繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(例如，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥、制動(dòng)性骨質(zhì)疏松癥、長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)支持性骨質(zhì)疏松癥、糖尿病性骨質(zhì)疏松癥、器官移植后骨質(zhì)疏松癥等)除了原發(fā)疾病的治療以外，可以參考上述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南補(bǔ)充鈣和維生素D制劑。但是，對(duì)于少數(shù)特殊疾病需要特別注意：血液透析性骨質(zhì)疏松癥避免使用含鋁透析液和低磷低鈣透析液；如果患者伴有高鈣血癥(如腫瘤或甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者)應(yīng)該禁忌使用鈣劑及維生素D制劑；如患者伴有腎結(jié)石及高尿鈣，則應(yīng)慎用鈣劑及維生素D制劑。

2012年巴西風(fēng)濕性疾病學(xué)會(huì)與巴西醫(yī)學(xué)會(huì)和巴西風(fēng)濕內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥指南[77]推薦，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D有益于預(yù)防骨量丟失。絕經(jīng)前婦女服用碳酸鈣制劑(鈣500 mg /d)維持正在糖皮質(zhì)激素治療的婦女腰椎BMD。補(bǔ)充鈣和維生素D被認(rèn)為是低毒性和低成本治療GIO的第一步。補(bǔ)充鈣和維生素D能顯著改善33%正在糖皮質(zhì)激素治療的患者腰椎和橈骨BMD；與安慰劑組減少骨量比較，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者組補(bǔ)充碳酸鈣(1000 mg/d)和維生素D(500 IU /d)能夠增加骨量。

8 鈣和維生素D補(bǔ)充劑

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]認(rèn)為，膳食鈣攝入量不足的患者應(yīng)該改變他們的飲食或服用鈣補(bǔ)充劑。許多鈣補(bǔ)充劑中碳酸鈣補(bǔ)充劑通常是最便宜，并且需要服用的片劑數(shù)最少。然而，碳酸鈣可能引起胃腸道(GI)不適(便秘和腹脹)，在胃酸分泌缺乏的患者，必須進(jìn)食后立即服用才能充分吸收。檸檬酸鈣補(bǔ)充劑價(jià)格通常比碳酸鈣補(bǔ)充劑貴，并需要服用更多的片劑才能達(dá)到所需的劑量;然而，檸檬酸鈣的吸收不依賴(lài)胃酸，并且很少可能引起胃腸道不適。

2010年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)的臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南[4]指出，每日補(bǔ)充維生素D2和D3似乎同樣有效，但是與間歇補(bǔ)充劑量(每周1次或每月1次)，維生素D3似乎比維生素D2更有效約3倍[78]。

2014年英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)(NOS)公布了2013年維生素D和骨健康：實(shí)用臨床患者管理指南[79]強(qiáng)調(diào)，口服維生素D3是治療維生素D缺乏的首選方法。治療采用口服維生素D3而不是口服維生素D2是基于補(bǔ)充后達(dá)到的血清25(OH)D水平證據(jù)的薈萃分析[80]。

綜上所述，近幾年來(lái)中國(guó)、美國(guó)[2-4]、加拿大[5]、英國(guó)[6]、波蘭[7]、日本[8]、韓國(guó)[9]等的補(bǔ)充鈣和維生素D防治骨質(zhì)疏松癥的臨床指南介紹骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)進(jìn)展，分析補(bǔ)充鈣和維生素D的健康骨骼爭(zhēng)議，推薦正確選擇鈣和維生素D補(bǔ)充劑量和類(lèi)型。依據(jù)中國(guó)、日本[8]和韓國(guó)[9]指南的相關(guān)部分，每日1次服用鈣劑量為500～600 mg和維生素D3劑量為200 IU的碳酸鈣和維生素D3補(bǔ)充劑比較適合中國(guó)成年人群預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。如果需要補(bǔ)充更多劑量的鈣和維生素D，必須分成多次服用。