杜 雷，朱義江，宋天彬，馬國(guó)林?

（1.中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100053）

功能磁共振成像在精神分裂癥患者中的研究進(jìn)展

杜 雷1，朱義江1，宋天彬2，馬國(guó)林1?

（1.中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100053）

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種嚴(yán)重的、病因未明的精神類疾病，以思維、情感、知覺和行為障礙為主要臨床特征，全球患病率約為 1%。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，SCH患者腦結(jié)構(gòu)及腦功能方面的異常被逐漸報(bào)道。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）通過檢測(cè)血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號(hào)的變化來間接反映腦的功能狀態(tài)，是廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能成像技術(shù)。fMRI可通過檢測(cè)各腦區(qū)的激活狀況及其之間的連接情況，來闡明SCH患者認(rèn)知、情感、行為、藥理學(xué)、基因?qū)W等方面潛在的神經(jīng)機(jī)制。目前，fMRI在精神分裂癥中是一大研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)近幾年fMRI在精神分裂癥患者中關(guān)于認(rèn)知、抗精神病藥和基因組學(xué)幾方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。等級(jí)聚類分析（hierarchical clustering analysis，HCA）、時(shí)間聚類分析（temporal clustering analysis，TCA）、獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）、局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、動(dòng)態(tài)因果模型（dynamic causal model，DCM）、基于Granger因果檢驗(yàn)等。其中，種子體素分析最為常用，該方法是選擇一個(gè)或幾個(gè)體素作為種子區(qū)，若某些腦區(qū)與種子區(qū)表現(xiàn)出明顯的時(shí)域一致性，則認(rèn)為種子區(qū)與這些腦區(qū)共同組成了一個(gè)事件相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)。

1 fMRI的成像方法及分析方法

BOLD信號(hào)的產(chǎn)生條件是腦血流中脫氧血紅蛋白和含氧血紅蛋白比例的變化。局部腦區(qū)被激活時(shí)腦血流量增加，反磁性氧合血紅蛋白的增加和順磁性脫氧血紅蛋白的減少引起B(yǎng)OLD信號(hào)的增加[1]。BOLD信號(hào)的檢查通常在靜息狀態(tài)下或者任務(wù)狀態(tài)下進(jìn)行，任務(wù)態(tài)fMRI采用的心理學(xué)任務(wù)范式主要包括工作記憶、視覺學(xué)習(xí)、獎(jiǎng)賞任務(wù)、情緒誘導(dǎo)、手指敲擊及言語流暢性等類型。

靜息態(tài)的概念最早是由Biswal[2[2]研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮層的BOLD信號(hào)在靜息狀態(tài)下具有高度的時(shí)間相關(guān)性，許多研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下大腦自發(fā)產(chǎn)生的BOLD信號(hào)存在一定的意義，并由此展開了一系列的靜息態(tài)fMRI研究，使得研究方向逐漸從任務(wù)態(tài)fMRI轉(zhuǎn)向靜息態(tài)fMRI。

fMRI的分析方法[3]主要包括種子體素分析、低頻振蕩振幅算法 （amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）、

2 fMRI在SCH中的研究

fMRI研究在SCH中得到迅速發(fā)展，在注意力，工作記憶、執(zhí)行功能、運(yùn)動(dòng)任務(wù)及情感處理等方面的異常活動(dòng)已被報(bào)道。目前，fMRI在SCH中的研究主要集中在認(rèn)知障礙、抗精神病藥及基因組學(xué)等方面，本文主要從這幾方面進(jìn)行回顧。

2.1 認(rèn)知障礙的fMRI研究

研究表明，85%以上的SCH患者存在持久的認(rèn)知障礙，尤其是在注意、記憶和執(zhí)行功能三方面。隨著功能影像學(xué)的快速發(fā)展，fMRI已廣泛應(yīng)用于SCH認(rèn)知功能的研究，并取得了初步成果。目前國(guó)外SCH的fMRI研究較多，國(guó)內(nèi)起步較晚，但多數(shù)研究均可發(fā)現(xiàn)前額背外側(cè)皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)激活減少與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

2.1.1 注意障礙fMRI研究

注意障礙主要包括注意分散、注意專注及轉(zhuǎn)移困難、選擇性注意障礙、覺醒度降低等方面?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，注意是學(xué)習(xí)、推理和判斷等高級(jí)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。Weiss等[4]對(duì)SCH患者進(jìn)行修訂的斯特魯普任務(wù)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)患者前額背外側(cè)皮質(zhì)、頂區(qū)、前扣帶回激活降低，而顳區(qū)和后扣帶回激活增加。 而 Schimer等[5]研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行聽覺注意任務(wù)時(shí)，患者的前額背外側(cè)皮質(zhì)、海馬、海馬旁回、前扣帶回皮質(zhì)、顳上回出現(xiàn)過度激活。可見，前扣帶回皮質(zhì)、前額背外側(cè)皮質(zhì)在注意過程中發(fā)揮著重要的作用，且其注意任務(wù)不同，激活的腦區(qū)不同。

2.1.2 記憶障礙fMRI研究

記憶系統(tǒng)主要包括工作記憶、瞬時(shí)記憶、短時(shí)記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶等。記憶障礙的fMRI研究較多，且主要集中在工作記憶方面，N-back測(cè)驗(yàn)為最常用到的方法。既往大量基于工作記憶的fMRI研究顯示，SCH患者前額皮質(zhì)激活增加。目前，更多的學(xué)者將研究轉(zhuǎn)向了前額葉皮層的內(nèi)部連接。最近一項(xiàng)關(guān)于工作記憶的fMRI薈萃分析[6]顯示，SCH患者大多數(shù)表現(xiàn)為右側(cè)額中回和右側(cè)額下回激活減低，而右側(cè)額極、左側(cè)頂下小葉及雙側(cè)丘腦的激活增加，研究結(jié)果表明在皮質(zhì)-皮質(zhì)下工作記憶網(wǎng)絡(luò)中腦區(qū)激活增加會(huì)使患SCH的風(fēng)險(xiǎn)增加，但在前額葉皮質(zhì)中部表現(xiàn)卻并不顯著。Gazzaley等[7]對(duì)患者的一級(jí)親屬在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)前額葉與其他腦區(qū)的連接存在異常。Meda等[8]對(duì)高危人群進(jìn)行 Sternberg工作記憶測(cè)試，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，高危人群的fMRI顯示腦激活減少，其中前額腹外側(cè)皮質(zhì)（VLPFC）、前額背外側(cè)皮質(zhì)、后頂葉皮質(zhì)尤為顯著。不過，記憶機(jī)制十分復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究。

2.1.3 執(zhí)行功能障礙fMRI研究

Smith與 Jonides[9]認(rèn)為執(zhí)行功能的過程主要包括：注意與抑制、任務(wù)管理、計(jì)劃、監(jiān)控、編碼。其中抑制與任務(wù)管理被視為執(zhí)行控制的最基本成分。 SCH患者執(zhí)行功能障礙主要表現(xiàn)為難以形成、制訂、完善和執(zhí)行計(jì)劃，難以處理或解決問題，定勢(shì)轉(zhuǎn)換困難，錯(cuò)誤糾正能力降低，難以執(zhí)行目標(biāo)性任務(wù)等。Kuperberg等[10]研究發(fā)現(xiàn)在SCH患者讀句子時(shí)，中介活化、意象表述和語言檢索的網(wǎng)絡(luò)被正常的調(diào)節(jié)，而患者在閱讀與上下文不相關(guān)的句子時(shí)，VLPFC、內(nèi)側(cè)額葉和頂葉皮層的激活較低；在讀具體的句子時(shí)，VLPFC激活較小?？梢婋m然患者的腦區(qū)可以被正常的調(diào)節(jié)，但其激活度不高。Marjoram等[11]發(fā)現(xiàn)，SCH患者的信息整合能力與前額葉皮層、顳葉、楔前葉有關(guān)。但也存在不一致的觀點(diǎn)，Kuperberg等[12]研究表明聯(lián)想散漫的SZ患者在執(zhí)行詞語決定任務(wù)時(shí)顳下回皮質(zhì)、前額葉下部激活增加。

2.2 抗精神病藥的fMRI研究

2.2.1 抗精神病藥影響B(tài)OLD信號(hào)的機(jī)制

許多研究顯示抗精神病藥可引起SCH患者BOLD信號(hào)的改變[13]，但抗精神病藥改善SCH患者腦功能的機(jī)制并未十分明確，目前，接受程度較高的病理生理假說仍然是多巴胺環(huán)路功能失調(diào)假說，治療SCH的藥主要通過作用于多巴胺D2受體起作用[1]。不同抗精神病藥的分子結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)機(jī)制不同，對(duì)多巴胺受體亞型以及5-羥色胺受體、腎上腺素受體、膽堿受體的親和力不同，且多巴胺受體廣泛存在于神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管中，共同導(dǎo)致抗精神病藥通過多種機(jī)制影響腦血流進(jìn)而影響B(tài)OLD信號(hào)。

2.2.2 靜息態(tài)fMRI研究

靜息態(tài)fMRI的分析指標(biāo)主要包括低頻振幅、局部一致性及功能連接等。一項(xiàng)橫斷面研究提示，SCH患者BOLD信號(hào)異常主要涉及到突顯網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和額顳功能連接等[14]。Kraguljac等[14]對(duì)34例未用藥的SCH患者服用利培酮治療前后分別進(jìn)行fMRI研究，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)及突顯網(wǎng)絡(luò)，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接減低。Sarpal等[15]對(duì)24例首發(fā)SCH患者服用非典型抗精神病藥 （利培酮及阿立哌唑）治療前后分別行靜息態(tài)fMRI掃描，研究紋狀體的功能連接狀況，發(fā)現(xiàn)SCH患者紋狀體種子區(qū)與前扣帶回、背外側(cè)前額葉及邊緣系統(tǒng)（海馬及前島葉）的功能連接增加，并提出紋狀體與前額葉和邊緣系統(tǒng)的連接增加可能是抗精神病藥治療癥狀好轉(zhuǎn)的生物學(xué)標(biāo)記。

2.2.3 任務(wù)態(tài)fMRI研究

抗精神病藥引起腦部BOLD信號(hào)改變的研究主要采用任務(wù)態(tài)fMRI的方式，在不同任務(wù)狀態(tài)下，抗精神病藥對(duì)SCH患者BOLD信號(hào)產(chǎn)生的影響不同。實(shí)施的任務(wù)主要包括：工作記憶任務(wù)，獎(jiǎng)賞任務(wù)，情緒誘導(dǎo)任務(wù)及手指敲擊任務(wù)等。Sambataro等[16]通過檢測(cè)DMN的功能連接情況對(duì)奧氮平在SCH患者中的治療作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者后扣帶回的DMN連接降低，而楔前葉、頂下小葉的DMN連接增加，經(jīng)奧氮平治療后DMN與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的連接增強(qiáng)。Kumari等[17]研究發(fā)現(xiàn)，使用非典型抗精神病藥利培酮或奧氮平與典型的藥物相比，額上回、額中回、紋狀體、前扣帶回的激活增加，這提示非典型抗精神病藥的治療效果優(yōu)于典型的藥物。

2.3 基因組學(xué)的fMRI研究

SCH是一種多基因遺傳性疾病，具有高度異質(zhì)性，SCH的發(fā)生與基因、環(huán)境以及二者之間的交互作用均有關(guān)系。影像學(xué)與基因組學(xué)相結(jié)合可用于探索SCH相關(guān)基因?qū)δX功能的影響，進(jìn)而了解該基因?qū)CH患者某些行為的影響。Angus等[18]對(duì)SCH患者一級(jí)家屬的fMRI研究進(jìn)行了系統(tǒng)性的回顧，雖然這些研究不同，但均一致性的發(fā)現(xiàn)患者家屬組腹側(cè)前額葉、右頂葉激活增加。該研究支持了基因與SCH的發(fā)生有關(guān)。

2.3.1 候選基因的選擇

既往研究顯示SCH候選基因眾多，主要包括：包括兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT），D-氨基酸氧化酶激動(dòng)子基因 DAOA（G72），代謝型谷氨酸受體3基因（GRM3），神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1），G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)基因 （RGS4）和精神分裂癥 1斷裂基因（DISC-1）[19，20]。其中 DAOA基因、COMT基因是國(guó)外影像基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)。

2.3.2 DAOA基因

DAOA基因最早是在2002年由Chumakov等[21]在染色體13q34區(qū)域分離得到，Soler等[22，23]的研究表明 DAOA基因與 SCH相關(guān)。Jansen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在言語工作記憶任務(wù)中，攜帶DAOA基因M23及M24高危等位基因的健康被試比不攜帶者在任務(wù)中表現(xiàn)的更加良好，腦區(qū)活動(dòng)的變化主要集中在海馬旁回。Jeremy等[25]對(duì)基因M23、M24研究表明，DAOA的基因變異會(huì)影響海馬及前額葉皮質(zhì)的功能。雖然以上研究結(jié)果均顯示DAOA基因會(huì)影響腦功能，但腦功能是否與 SCH相關(guān)，尚需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

2.3.3 COMT基因

人類COMT基因定位于染色體22q11.2，目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)COMT基因的Val158Met多態(tài)性與SCH相關(guān)，如張躍兵等[26]研究發(fā)現(xiàn)SCH患者的Val158Met多態(tài)性與認(rèn)知功能有關(guān)，但最近 Grace等[27]對(duì) COMT基因的Val158Met多態(tài)性進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧，得出COMT基因可能不是任何一種精神疾病的候選基因，不過Val158Met多態(tài)性會(huì)對(duì)人類的行為有多種影響。Dreher等[28]通過fMRI對(duì)COMT Val158Met基因型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示Met/Met基因型相比于其他基因型表現(xiàn)為高活性 。Pomarol-Clotet等[29]進(jìn)行了任務(wù)態(tài) MRI的研究，發(fā)現(xiàn)Val158Met基因多態(tài)性對(duì)SCH患者前額葉皮層的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響?？傊?，這些研究表明COMT基因與SCH的發(fā)生具有一定相關(guān)性。

2.3.4 其他基因

經(jīng)過遺傳學(xué)證實(shí)的SCH候選基因不多，而進(jìn)行了影像基因組學(xué)fMRI研究的基因更少，除了 DAOA基因和COMT基因，僅有少量關(guān)于多巴胺、5-羥色胺與谷氨酸受體基因的研究。Song等[30]對(duì) EGR3基因轉(zhuǎn)染大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其前額葉、海馬的激活比對(duì)照組大鼠明顯增高，此結(jié)果具有一定的提示作用。Buckholtz等[31]研究顯示在SCH患者中RGS4會(huì)影響額頂葉、額顳葉的BLOD信號(hào)，同時(shí)會(huì)引起灰白質(zhì)體積的減少。然而，大量的候選基因仍然缺乏足夠的研究 。

3 總結(jié)與展望

fMRI技術(shù)在SCH中的研究已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，目前研究主要集中在認(rèn)知障礙、抗精神病藥及基因組學(xué)等方面。它為SCH的診斷提供了一種非侵入性方法，具有高解剖分辨率、可接受的時(shí)間分辨率及可靠的定量分析等特點(diǎn)，使得fMRI已成為檢查神經(jīng)系統(tǒng)疾病最為常用的影像學(xué)技術(shù)之一。但值得注意的是，影像基因組學(xué)這一方法雖然敏感，但容易受到多種因素的干擾，致使研究結(jié)果不一致甚至相反，故設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)更加嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)。大量研究都證實(shí)SCH患者的前額背外側(cè)皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)激活與認(rèn)知功能有關(guān)，而fMRI關(guān)于激活方向性異常的一致性結(jié)論較少，因此該領(lǐng)域還有很大的發(fā)展空間。相信fMRI技術(shù)今后在SCH中會(huì)取得更大的突破。

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R445.2

A

1001-0025（2017）01-0036-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.010

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81571641）

1* 本文通訊作者。

杜 雷（1992-），女，碩士研究生。

2016-10-24

2016-12-04