王孟嬌，李 勇

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

PET診斷頸動脈粥樣硬化斑塊的研究進展

王孟嬌，李 勇*

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是導致嚴重心腦血管事件的重要危險因素。動脈粥樣硬化的臨床結(jié)局心肌梗死和中風是全世界最常見的兩大死亡原因。然而，動脈粥樣硬化發(fā)展緩慢，通常僅在進展期由于癥狀和急性事件發(fā)作才被查到。因此，動脈粥樣硬化斑塊的早期診斷和治療顯得尤為重要。

1 動脈粥樣硬化斑塊的診斷方法

動脈粥樣硬化斑塊可以在頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后顯現(xiàn)，然后進行組織學分析觀察[1]，但手術(shù)前斑塊的早期發(fā)現(xiàn)也至關(guān)重要。目前常用的診斷頸動脈粥樣硬化斑塊的影像學方法有：數(shù)字減應血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振成像血管造影(MRA)、頸動脈超聲檢查及正電子發(fā)射計算機斷層成像(PET-CT)等核技術(shù)。

DSA用于判斷動脈狹窄程度，它是目前公認的檢查動脈狹窄性病變的金標準，但由于它是一種有創(chuàng)性檢查，輻射劑量大，而且無法估計管壁、斑塊內(nèi)部情況，因此限制了它在臨床上的廣泛應用。

CTA是確定頸內(nèi)動脈狹窄程度的有效工具，與頸動脈狹窄的“金標準”DSA相比有較高的靈敏度和特異度[2]。然而，CTA只能顯示鈣化的數(shù)量，沒有提供動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部病理生理信息，因此不能用于預測易損斑塊，對于斑塊的轉(zhuǎn)歸、療效評估、預后判斷仍缺少可信的價值。

MRA一次顯像可以同時獲得頸動脈斑塊的形態(tài)和功能信息，能夠綜合評價斑塊的易損性[3]。同時MRA避免了輻射照射和腎毒性造影劑，具有較好的診斷價值。但由于MRA分辨率及序列復雜等原因，較小的斑塊會有遺漏，而且具有禁忌證(如植入裝置、幽閉空間恐懼癥)的患者無法采用MR影像技術(shù)進行診斷，采集時間長，因此MR技術(shù)在臨床上的應用程度并不高。

超聲檢查目前在臨床應用最為廣泛，其操作簡單方便、價格低廉且可以對斑塊性質(zhì)進行初步定性及定量分析，從而有助于對動脈粥樣硬化斑塊的早期臨床篩選，是一種應用最廣泛的方法[4]?？墒?，超聲檢查受操作者主觀性診斷影響大，所以其準確性及可重復性受到質(zhì)疑，作為一種客觀的評判標準仍有許多需要改進的方面。

PET-CT是分子影像學最重要的方法。不僅可以在分子水平上判斷斑塊內(nèi)部不同細胞的代謝情況，也可以通過CT影像對斑塊進行精確定位，從而在動脈粥樣斑塊的治療方案選擇、療效評估及預后判斷方面提供很大的幫助，也是目前最具優(yōu)勢和潛力的影像學方法[5]。

2 動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展及特征

動脈粥樣硬化是一種血管危險因素促使血管內(nèi)皮功能紊亂、細胞黏附因子表達以及炎癥細胞與血管壁黏附的生物學活化過程[6]。單核細胞遷入血管內(nèi)皮下間隙，轉(zhuǎn)化成促炎的巨噬細胞，隨后吞噬氧化脂蛋白形成“泡沫細胞”，并分泌刺激因子，促進單核細胞和其他炎癥細胞進一步聚集[7]。在進一步發(fā)展中，巨噬細胞凋亡并釋放脂質(zhì)和細胞內(nèi)含物；隨后，動脈粥樣硬化斑塊越來越缺氧，經(jīng)歷新生血管形成并發(fā)展為微鈣化[7]。在這種環(huán)境下，巨噬細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)降解保護性纖維帽[6]。纖維帽的降解促使斑塊破裂，血栓形成，最終導致嚴重心腦血管事件的發(fā)生。

3 18F-FDG PET-CT動脈粥樣硬化斑塊成像的機制

3.1巨噬細胞在斑塊生物學的作用

研究表明，在不穩(wěn)定的冠狀動脈病變中發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的密度增加，巨噬細胞聚集與動脈粥樣硬化的體積成比例[8]。而且，巨噬細胞不僅參與動脈粥樣硬化的起始和進展；它們還分泌破壞纖維帽的MMP和組織因子。組織因子在急性斑塊破裂后一旦暴露于血管腔內(nèi)就會出現(xiàn)引起凝血塊形成的有效促凝血劑，導致臨床事件[9]。

3.218F-FDGPET動脈粥樣硬化成像背景

18F-FDG作為用于PET成像最常見的放射性標記物，它是一種葡萄糖類似物。靜脈內(nèi)給藥后，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白促進18F-FDG進入能利用葡萄糖的細胞中。在細胞質(zhì)中，18F-FDG被己糖激酶磷酸化為18F-FDG-6-磷酸，因其缺少糖酵解必需的2位羥基而不能進行糖酵解，使其停留于細胞內(nèi)。18F-FDG進入細胞內(nèi)的量與細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量、活性及細胞供氧情況相關(guān)，因此18F-FDG攝取量與各類細胞生物的代謝需求呈正比關(guān)系，可以反映細胞的代謝水平。

在臨床實踐中，18F-FDG PET-CT的主要應用是在腫瘤的診斷、分期、療效評估等方面。然而，18F-FDG 并不是腫瘤的特異性顯像劑，它只是反應不同細胞利用葡萄糖的能力，不但可以進行腫瘤細胞活性的判斷，也可以進行其它細胞(如巨噬細胞)活性的判斷。隨著不同研究的進一步發(fā)展，18F-FDG在非腫瘤的疾病方面的應用逐漸增加，特別是在代謝旺盛的炎癥性疾病的應用方面受到較大關(guān)注。

動脈粥樣硬化斑塊的本質(zhì)是由巨噬細胞、多種炎性細胞參加及血管內(nèi)膜應激反應性炎癥的一種宏觀體現(xiàn)，因此18F-FDG做為顯像劑是可能的，隨后，在2001年的報道中這種假設(shè)被證實[10]。隨后愈來愈多的研究表明，18F-FDG PET-CT對動脈粥樣硬化成像具有廣泛性用途和價值。

3.318F-FDG攝取與巨噬細胞活性的相關(guān)性及其意義

對8個頸動脈區(qū)至少70%狹窄并且近期出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作的患者進行前瞻性研究時發(fā)現(xiàn)[11]，手術(shù)切除的斑塊，可以見到有大量的巨噬細胞浸潤，并且18F-FDG攝取值和巨噬細胞密度之間存在很強相關(guān)性，因此18F-FDG攝取可以預示斑塊的易損性。通過18F-FDG攝取值的變化來評估斑塊易損性變化的變化，可及時采取相應治療措施，預防臨床事件的發(fā)生。

4 其它正電子顯像劑的應用

動脈粥樣硬化18F-FDG PET-CT成像主要針對斑塊炎癥。然而，發(fā)生在細胞水平的其它幾個重要的病理過程，包括缺氧、新生血管形成和微鈣化，也可以用特異顯像劑進行量化分析。

4.1缺氧

粥樣斑塊內(nèi)缺乏正常血管，缺氧是所有細胞所面臨的主要微環(huán)境，而18F-FMISO(18F-硝基咪唑)PET成像能直接量化核心內(nèi)缺氧現(xiàn)象，具有較高的靈敏度。Mateo[12]等人的研究也證明，高脂血癥兔模型的動脈粥樣硬化區(qū)域內(nèi)FMISO攝取值明顯高于正常組織。這些研究均表明，F(xiàn)MISO對乏氧性區(qū)域的定性和定位具有較高診斷價值。

4.2新生血管形成

新生血管形成通常發(fā)生在易損斑塊內(nèi)，而新血管易碎、易出血，會進一步增加斑塊破裂的風險。新型血管顯像藥物68Ga-NOTA-RGD旨在靶向整合蛋白αvβ3，能使其在血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中表達。現(xiàn)已證明：在動脈粥樣硬化小鼠模型和患者中，采用68Ga-NOTA-RGD做為示蹤劑，能獲得滿意的PET-CT圖像[14]。而無動脈粥樣硬化的對照組中，攝取變化不明顯。另外，研究人員既可以觀察到該藥物具有良好的示蹤動力學；也可以觀察到該藥物在主動脈攝取值與血清中hs-CRP含量增加之間具有確定的相關(guān)趨勢(r=0.89;P=0.10)[13]。

4.3微鈣化

血管鈣化是動脈粥樣硬化的另一個重要特征。重要的是，血管鈣化的相關(guān)風險根據(jù)鈣化的大小而不同。微鈣化(鈣化沉積小于50 lm)主要發(fā)生在纖維帽中，并可能導致機械斑塊不穩(wěn)定，而宏觀鈣化可能賦予斑塊穩(wěn)定性[14]。雖然使用常規(guī)醫(yī)學成像可以檢測到宏觀鈣化，但在結(jié)構(gòu)成像中無法檢測到微量鈣化。

18F-NaF(18F-氟化鈉)是腫瘤學用于檢測骨轉(zhuǎn)移的PET / CT放射性示蹤劑，其中18F氟化物替代羥基磷灰石中的羥基。回顧性研究表明，該示蹤劑也被血管壁攝取，攝取水平與動脈粥樣硬化風險因子負荷相關(guān)[15]。18F-NaF吸收意味著活動性鈣化，而活動性鈣化則是對慢性炎癥狀態(tài)細胞的反應。

Vesey等人[16]證實，與對照組及對側(cè)無癥狀斑塊相比，臨床確定的頸動脈致?lián)p斑塊18F-NaF攝取增加。而且，18F-NaF攝取與斑塊高危特征、及斑塊負荷相關(guān)，并能預測心血管風險。因此，開發(fā)能夠成像微鈣化的技術(shù)能改善腦血管事件風險及預后并指導新的治療策略。

5 新型成像示蹤劑和技術(shù)發(fā)展

5.1動脈成像的其他示蹤劑

目前還有以下正在研究多種用于發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化的新型PET示蹤劑。①68Ga-DOTATATE，動脈攝取與冠狀動脈鈣化和動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)危險因素負荷密切相關(guān)，該示蹤劑是通過巨噬細胞和損傷內(nèi)皮細胞內(nèi)的上調(diào)生長抑素受體2來識別動脈炎癥[17]。②針對活化巨噬細胞具有更高特異性的其他示蹤劑包括11C-PK11195(靶向易位蛋白受體)和18F-FMCH(靶向巨噬細胞細胞膜)[18,19]。③FDG異構(gòu)體18F-FDM(18F-氟脫氧甘露糖)，攝取與主動脈粥樣硬化病變中的巨噬細胞浸潤強烈相關(guān)，與FDG攝取量相當[20]。④68Ga-pentixafor，可以檢測巨噬細胞豐富區(qū)域CXCR4，有望成為評估高危動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞浸潤的最有價值的示蹤劑[21]。

雖然這些示蹤劑有可能進一步推動PET成像的斑塊生物學發(fā)展，但仍需要其他的臨床轉(zhuǎn)化研究來證明結(jié)果的一致性，并且需要探究這些新型示蹤劑預測臨床血管事件結(jié)果的價值。

5.2PET/MR血管成像

PET/MR作為最先進的PET與MR融合影像設(shè)備，同時具有MR和PET影像的優(yōu)勢，因此在評價血管炎癥方面有可能優(yōu)于PET / CT影像。但是目前，該設(shè)備在臨床方面應用量較少，還需大量的后續(xù)研究。

總之，動脈粥樣硬化斑塊是影響人類健康的重大疾病之一，對其早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療，可以大大提高人類的生存質(zhì)量和生命期限。PET作為最先進的分子影像學技術(shù)，對心腦血管事件的預防和預后判斷起到不可忽視的作用。但由于PET高昂的檢查費用以及客觀存在的輻射風險，使其廣泛應用受到一定的制約。如果能進一步發(fā)展低劑量設(shè)備，適當篩選患者，PET將成為最具發(fā)展?jié)摿Φ挠跋駥W方法，對于心腦血管疾病診治水平的提升作用將是巨大的。

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*通訊作者

1007-4287(2017)12-2212-03

2017-02-15)