苗興妮，尹德錄

? 綜述 ?

依折麥布對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)作用：降脂還是多效性?

苗興妮1，尹德錄1

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國(guó)疾病死亡的主要原因[1]，對(duì)于ASCVD的預(yù)防顯得尤為重要。現(xiàn)有研究表明血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L，發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)將減少1/5，且與LDL-C基線值無(wú)關(guān)[2]。因此最大程度的降低LDL-C水平并達(dá)到目標(biāo)值[3]將成為預(yù)防ASCVD的主要措施。在臨床上許多患者在服用他汀類藥物之后，即使增加劑量也很難達(dá)到目標(biāo)值，這也是他汀類藥物的局限性，因他汀類藥物隨著劑量倍增只能使LDL-C再降低5%～7%[4]，同時(shí)也增加肝損害及肌痛等副作用。大量研究表明他汀類藥物聯(lián)合依折麥布可顯著降低LDL-C水平，并有較好的安全性。在大量關(guān)于強(qiáng)化降脂治療的血管內(nèi)超聲（IVUS）研究表明，降低LDL-C，能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，重要的是使斑塊趨于更加穩(wěn)定[5,6]。

1 依折麥布的降脂作用及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用

在早期依折麥布聯(lián)合他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化作用的ENHANCE臨床研究中，納入720例家族性高膽固醇血癥患者進(jìn)行隨機(jī)組，分為服用辛伐他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合組，及單用辛伐他汀類藥物組，隨訪24個(gè)月，觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）變化，雖然發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組明顯降低LDL-C、C-反應(yīng)蛋白水平，但兩組cIMT變化無(wú)明顯差異[7]。隨后VYCTOR研究表明，在對(duì)高危冠心病合并cIMT增厚的病人進(jìn)行隨訪1年后，服用他汀類藥物聯(lián)合依折麥布組，能使cIMT顯著減低，提示依折麥布能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[8]。ZEUS研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)行PCI的急性冠脈綜合征患者通過(guò)IVUS評(píng)價(jià)非犯罪血管病變處的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積的變化，經(jīng)隨訪24周，結(jié)果顯示他汀類藥物聯(lián)合依折麥布較單用他汀類藥物能進(jìn)一步縮小動(dòng)脈粥樣硬化體積（PV），然而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在34例糖尿病亞組中卻得到陽(yáng)性結(jié)果，且LDL-C與PV變化密切相關(guān)，LDL-C越低，則PV越低[9]。盡管ZEUS亞組分析表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)可能與LDL-C呈相關(guān)性，考慮此研究人群樣本量少，其臨床意義需進(jìn)一步驗(yàn)證。近期PRECISE-IVUS研究將穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征的病人隨機(jī)分到單用阿托伐他汀組或阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組，采用血管內(nèi)超聲（IVUS）的方法評(píng)價(jià)基線水平、9～12個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比（PAV）。結(jié)果顯示，與單用他汀類藥物治療相比，聯(lián)合治療組患者的PAV減少更加明顯[10]。另外，這一研究亞組分析提示，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療對(duì)急性冠脈綜合征組較穩(wěn)定性心絞痛組，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)更見(jiàn)效。還發(fā)現(xiàn)雖然接受聯(lián)合治療組LDL-C更低，但LDL-C與PAV之間無(wú)明顯相關(guān)性。依折麥布對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的影響，是否不完全依賴LDL-C水平。此外，依折麥布對(duì)斑快逆轉(zhuǎn)作用的分子機(jī)制，需要進(jìn)一步的探究。

2 依折麥布的多效性

依折麥布除降脂作用外，還有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等多效性[11]。目前研究已證實(shí)血管炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激也是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制[12,13]。許多炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化的起始、發(fā)展及斑塊破裂中均起著重要作用，作為炎癥反應(yīng)的主要敏感炎癥標(biāo)志物超敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP），及具有血管炎癥特異性的新型的血管炎癥因子脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2），可預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，已視為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14,15]。

研究發(fā)現(xiàn)，單用依折麥布不能降低hsCRP水平，卻發(fā)現(xiàn)聯(lián)合他汀類藥物后較單用他汀類藥物相比能明顯降低hsCRP水平[16,17]。那依折麥布單用或聯(lián)合他汀類藥物對(duì)hsCRP的影響如何？Pearson等進(jìn)行了2組的匯總分析：研究人群為高膽固醇血癥患者，單用依折麥布組納入6個(gè)臨床研究，并進(jìn)行12周的隨訪（1372例），聯(lián)合他汀類藥物組納入7個(gè)臨床研究，隨訪6～8周（3899例）。此研究進(jìn)一步驗(yàn)證，單用依折麥布較安慰劑組降低hsCRP水平，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療差異6%，P=0.09）；加用他汀類藥物類藥物治療后，較單用依折麥布明顯降低hsCRP水平，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療差異10%，P=0.001）[18]。

現(xiàn)有研究證實(shí)依折麥布可降低LP-PLA2水平，使斑塊趨于穩(wěn)定的狀態(tài)。Lp-PLA2由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞分泌，在易損斑塊中大量表達(dá)，其水平的升高預(yù)示斑塊易損性和破裂性的可能大[19,20]。血液循環(huán)中LP-PLA2約80%通過(guò)載脂蛋白 B與LDL-C結(jié)合，其活性與LDL-C呈正相關(guān)；其余20%則與高密度脂蛋白（HDL），其活性與HDL-C呈正相關(guān)[21,22]。Saougos等研究中，納入150例高膽固醇血癥患者，分為單用瑞舒伐他汀組、單用依折麥布組、單用非諾貝特3組各50例，結(jié)果顯示3種降脂藥均可降低LP-PLA2水平及活性，雖然依折麥布降低LP-PLA2幅度較瑞舒伐他汀及非諾貝特類小，但仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其機(jī)制可能與進(jìn)一步降低LDL-C水平有關(guān)[23]。在Moutzouri等進(jìn)一步探討依折麥布聯(lián)合低劑量辛伐他汀與同等降低LDL-C水平的辛伐他汀、瑞舒伐他汀相比，在抗炎、抗氧化的作用是否有可比性。本研究納入153例高膽固醇血癥患者，隨機(jī)分組依折麥布（10 mg）聯(lián)合辛伐他汀（10 mg）組53例，辛伐他汀（40 mg）組55例，瑞舒伐他?。?0 mg）組45例。經(jīng)12周的治療后，結(jié)果顯示氧化型LDL（oxLDL）水平在3組均明顯降低分別降低40%，41%，39%，P＜0.001；同樣LP-PLA2活性較基線也大幅度降低，分別為38%，36%，32%，P＜0.001；但組間無(wú)明顯差異[24]。Miklishanskaia等經(jīng)冠脈造影檢查診斷冠心病明確的100例患者，旨在比較依折麥布（20 mg）聯(lián)合辛伐他?。?0 mg）與單用辛伐他?。?0 mg）對(duì)LP-PLA水平及血脂的影響，6個(gè)月治療后，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較單藥組明顯降低LP-PLA2及血脂水平：LP-PLA2降低46%和38%，LDL-C降低50%和40%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LPPLA2與LDL-C呈正相關(guān)（r=0.33）[25]。他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療在降低LDL-C水平的同時(shí)，也有效的降低LP-PLA2水平，后者已作為斑塊穩(wěn)定性及抗炎治療效果的靶目標(biāo)。此外，依折麥布還具有改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集等作用，但目前仍有爭(zhēng)議[26]。

3 依折麥布對(duì)心血管事件的作用

目前已證實(shí)依折麥布不管單用還是聯(lián)合他汀類藥物，能有效降低LDL-C水平，且證實(shí)可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最早SEAS研究顯示在主動(dòng)脈狹窄人群中，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀不降低主動(dòng)脈瓣膜的復(fù)合終點(diǎn)事件，但降低了缺血性心血管事件發(fā)生率，且與主動(dòng)脈瓣狹窄事件無(wú)關(guān)[27]。SHARP研究納入既往無(wú)心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血管重建病史的慢性腎衰者9270例，結(jié)果顯示辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組較安慰劑組，不僅降低LDL-C水平，且降低主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的發(fā)生[28]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，選取急性冠脈綜合征患者，按1：1匹配，分為依折麥布聯(lián)合他汀類藥物組及單用他汀類藥物組，結(jié)果顯示聯(lián)合組較單用組減少再住院率，降低冠脈介入治療及血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)[29]。最近發(fā)表的IMPROVE-IT臨床研究中，納入18 144例急性冠脈綜合征的患者且LDL-C水平在1.3～2.6 mmol/L（既往有服用降脂藥病史）或1.3～3.2 mmol/L（既往未服用降脂藥病史），比較辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組與單用辛伐他汀組對(duì)主要終點(diǎn)事件（隨機(jī)治療與非致死性卒中后30 d或其后的心血管死亡、非致死性心梗、需再住院的不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建復(fù)合事件）的影響。隨訪中位數(shù)時(shí)間為6年，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組與單藥組LDL-C平均時(shí)間加權(quán)水平分別為1.4 mmol/L和1.8 mmol/L（P ＜0.001）。隨訪7年時(shí)，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率：辛伐他汀類藥物聯(lián)合依折麥布組為34.7%，單用辛伐他汀組為32.7%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.016）[30]。

綜上，依折麥布作為非他汀類藥物降脂藥，聯(lián)合他汀類藥物可使LDL-C水平進(jìn)一步降低，并延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外依折麥布取得的臨床獲益除降低LDL-C作用以外，可能還源于其多效性如抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等，尤其是抑制血管炎癥的作用。但有關(guān)依折麥布多效性的數(shù)據(jù)多來(lái)自小樣本，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分，目前仍有爭(zhēng)議。依折麥布的多效性與LDL-C的相關(guān)性，尚不完全清楚。其多效性與LDL-C水平的降低有關(guān)還是歸功于血脂低水平脂質(zhì)的獨(dú)特性機(jī)制，需更深一步研究證實(shí)。此外，單用依折麥布無(wú)明顯抗炎作用，聯(lián)合他汀類藥物時(shí)為什么能有顯著的抗炎效果，其抗炎機(jī)制？其與他汀類藥物之間是否存在協(xié)同作用？其抗炎機(jī)制需要他汀藥物的介導(dǎo)？現(xiàn)對(duì)依折麥布除降脂作用外的作用，仍需進(jìn)一步研究。

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本文編輯：阮燕萍

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