朱偉亮，富路

? 綜述 ?

導(dǎo)管內(nèi)溶栓在血栓性疾病中的研究進展

朱偉亮1，富路1

動、靜脈血栓的形成是常見的心血管疾病，溶栓治療是治療血栓性疾病的重要措施之一。近年來，對導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療的研究越來越多，相比傳統(tǒng)溶栓治療，其藥物劑量小，療效確切，出血風險更少，受到臨床醫(yī)生的青睞，超聲輔助下溶栓治療也在進一步研究之中。導(dǎo)管內(nèi)溶栓對于高出血風險的血栓性疾病患者是一項很有前景的臨床治療策略，為此我們做一綜述。

1 導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療的優(yōu)勢

全身大劑量溶栓治療是急性大面積及次大面積肺栓塞使用最廣泛的溶栓治療措施，然而過去20年內(nèi)，其在高危患者中的使用卻在減少[1]。主要原因可能是增加大出血和顱內(nèi)出血風險，靜脈溶栓發(fā)生大出血或顱內(nèi)出血的風險約20%～22%[2]，其中顱內(nèi)出血發(fā)生率為3%～5%[3]。在美國只有1/3可接受溶栓治療的肺栓塞患者接受靜脈溶栓治療，臨床指南也不建議中危肺栓塞患者常規(guī)使用全劑量溶栓治療[4]。導(dǎo)管內(nèi)溶栓可使患者獲得和全身溶栓一樣的臨床獲益，同時降低大出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率，而相較于經(jīng)皮機械性血栓去除術(shù)，導(dǎo)管內(nèi)溶栓可減少術(shù)后急性腎損傷風險[5]。美國胸科醫(yī)師推薦導(dǎo)管下溶栓可用于那些由于出血原因而不能使用全身溶栓治療的患者[6]。一項納入115例患者的隊列研究[7]中有近50%的患者有溶栓禁忌癥，一些薈萃分析結(jié)果顯示導(dǎo)管下溶栓治療已漸成為一線治療，從而替代阿替普酶溶栓治療[8]，不僅在肺栓塞中應(yīng)用廣泛，導(dǎo)管內(nèi)溶栓在其他栓塞性疾病中也廣泛應(yīng)用（如肢體栓塞[9]），導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療可減少患者截肢的需要[10]。

2 導(dǎo)管內(nèi)溶栓在深靜脈血栓形成中的應(yīng)用

導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療深靜脈血栓形成已成為一種主流治療措施，在臨床中的應(yīng)用也越來越頻繁[11]，但溶栓治療的劑量仍存在爭議，Du等[12]為評價低劑量尿激酶治療深靜脈血栓形成進行了一項研究，該研究回顧性納入427例深靜脈血栓形成的患者，尿激酶劑量為334±138萬單位。溶栓時間窗為5.18±2.28 d，出院前行靜脈造影檢查顯示，完全溶解的患者為154例（36%），血栓50%～99%溶解的患者為222例（52%）；而50%溶解的患者為51例（12%）。其中顱內(nèi)出血1例，便血1例，血尿5例，肺栓塞1例，未發(fā)生死亡，研究結(jié)果顯示低劑量的導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療可獲得良好的臨床療效，同時沒有重大并發(fā)癥發(fā)生。

Morrow等進行了另一項研究[5]，其目的是比較機械血栓去除術(shù)和導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療在動、靜脈血栓形成中對腎功能影響的實驗，機械性血栓去除術(shù)可導(dǎo)致操作后的急性腎損傷，該研究回顧性納入227例患者，其中82例患者既往存在腎功能不全或終末期慢性腎臟病，剩余145例患者中，53例（37%）為動脈血栓形成，92例（63%）為靜脈血栓形成，患者分別接受①單獨血栓去除術(shù)；②血栓去除術(shù)同時伴有組織型纖溶酶原激活物噴灑；③血栓去除術(shù)加導(dǎo)管內(nèi)溶栓；④單獨使用導(dǎo)管內(nèi)溶栓。同時獲取操作前、后肌酐和腎小球濾過率。腎功能不全發(fā)生率（21%）最高的是經(jīng)皮血栓去除術(shù)+重組組織型纖溶酶原激活物治療，其次是單獨經(jīng)皮血栓去除術(shù)，發(fā)生率為20%，而經(jīng)皮血栓去除術(shù)+導(dǎo)管在溶栓發(fā)生腎功能不全的患者為14%，單獨導(dǎo)管內(nèi)溶栓未發(fā)現(xiàn)和腎功能不全有明顯關(guān)聯(lián)。同時，不同靜脈入路在導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療中也在不斷進步[13]，減少導(dǎo)管內(nèi)溶栓的X線下暴露時間，縮短手術(shù)時間，從而使導(dǎo)管內(nèi)溶栓在靜脈血栓中的應(yīng)用得到進一步推廣。一些回顧性分析也證實導(dǎo)管內(nèi)溶栓在深靜脈血栓治療中取得良好效果，同時減少出血風險[14]。

Bhavin等[15]通過對普通造影導(dǎo)管進行簡單改進，即可使造影導(dǎo)管更加適合深靜脈血栓形成的患者溶栓時使用，同時影響溶栓效果，因此，溶栓導(dǎo)管在臨床上可很容易的獲得，不增加患者的經(jīng)濟負擔。

3 導(dǎo)管內(nèi)溶栓在腸系膜靜脈栓塞中的應(yīng)用

過去在腸系膜上靜脈血栓形成的患者中，進行溶栓治療的數(shù)據(jù)有限，Yang等[16]進行了一項臨床研究，該研究共納入32例患者，其中17例接受抗凝治療，15例接受抗凝治療后行導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療，在接受抗凝治療的患者中，29.4%的患者發(fā)生血栓完全去除，而導(dǎo)管內(nèi)溶栓的患者，血栓完全去除率為80%（P=0.001）。同時導(dǎo)管內(nèi)溶栓的患者更少需要剖腹探查（20.0% vs. 70.6%，P=0.001）。導(dǎo)管內(nèi)溶栓組的短腸綜合征發(fā)生率和出院后30 d病死率等顯著低于抗凝組。實驗數(shù)據(jù)表明導(dǎo)管內(nèi)溶栓患者的療效優(yōu)于單獨抗凝者。同時在另一項回顧性研究中，導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療上肢靜脈血栓的患者也取得了良好療效[17]。

4 導(dǎo)管內(nèi)溶栓在肺栓塞中的應(yīng)用

肺栓塞是可致死性的右室功能不全，全身溶栓治療是高危及中危肺栓塞患者的主要溶栓治療策略[4,18]，有相當一部分肺栓塞患者有溶栓禁忌癥，導(dǎo)致不能行溶栓治療[19]，導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療肺栓塞被認為可減少高出血風險患者的出血發(fā)生，并取得良好溶栓效果[20]。更多證據(jù)表明導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療在肺栓塞治療中是安全有效的[21]。Liang等[22]隨訪一年前行導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療的肺栓塞患者，結(jié)果顯示導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療持續(xù)改善肺栓塞患者血流動力學。

Dilektasli等[2]進行了一項共納入15例患者的回顧性實驗研究，其中9例患者為次大面積肺栓塞，6例為大面積肺栓塞，住院患者總體死亡率為13.3%（95%CI：0.04～0.38）。在行導(dǎo)管內(nèi)溶栓的患者中，僅1例發(fā)生大出血，整個研究中，沒有致死性出血的發(fā)生，在24 h內(nèi)，血流動力學參數(shù)穩(wěn)定和臨床治療成功的患者14例（93.3%；95%CI：70.7%～98.8%），值得注意的是，在施行導(dǎo)管內(nèi)溶栓后8 h內(nèi)患者的血流動力學都發(fā)生了顯著改善。

Saim Sag等進行了一項實驗[23]，實驗指出導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療對于靜脈溶栓治療失敗后的患者來言，是一個有效治療策略。31例患者在經(jīng)過靜脈溶栓治療失敗后，EKOS導(dǎo)管置入肺動脈，組織型纖溶酶激活物聯(lián)合使用普通肝素治療。在行導(dǎo)管內(nèi)溶栓前患者均行心臟彩超檢查，同時在導(dǎo)管內(nèi)溶栓后和出院后6個月也進行心臟彩超檢查，EKOS導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療持續(xù)時間為21.8±3.8 h，總的組織型纖溶酶原激活物使用的量為31.2±15.3 mg。1例患者發(fā)生了心臟驟停，其他患者病情明顯好轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)明顯出血，EKOS導(dǎo)管內(nèi)溶栓可顯著提高右心功能，同時減少肺動脈收縮壓，隨訪6個月后，無患者死于再發(fā)肺栓塞。該研究證實：EKOS是一項有效的治療策略對于那些全身溶栓治療失敗的患者，同時不易發(fā)生出血風險。

5 超聲輔助下的導(dǎo)管溶栓

超聲可加速藥物擴散，因此超聲輔助下的導(dǎo)管溶栓也應(yīng)運而生，ULTIMIA研究[24]隨機選取59例主肺動脈栓塞或下肺動脈栓塞的患者，同時心臟彩超右心室/左心室直徑比≥1.0，患者隨機接受普通肝素（n=29）或?qū)Ч芟鲁曒o助溶栓治療（n=30），導(dǎo)管溶栓組選用溶栓藥物為阿替普酶10～20 mg，對照組應(yīng)用肝素?；€資料和隨訪24 h后對比，小劑量溶栓治療顯著減少右心室/左心室直徑比，兩組均未發(fā)生大出血。研究證實超聲輔助溶栓治療改善右室功能優(yōu)于單獨抗凝治療，同時不增加出血風險。

SEATTLEⅡ研究[25]是一項前瞻性多中心試驗，該試驗納入了150例大面積或次大面積栓塞患者，其中大面積肺栓塞患者31例，次大面積患者119例，所有患者均接受導(dǎo)管下溶栓治療，溶栓藥物使用方法為24 mg組織型纖溶酶原激活劑1 mg/h單側(cè)導(dǎo)管或1 mg/h每根導(dǎo)管持續(xù)12 h輸注，主要安全性結(jié)果為治療后72 h內(nèi)大出血的發(fā)生，主要有效性結(jié)果是治療后的48 h內(nèi)肺CT測量右心室/左心室減少，其研究結(jié)果顯示超聲輔助導(dǎo)管內(nèi)低劑量溶栓治療可以顯著減少中危及高危肺栓塞患者右室直徑，減輕肺動脈高壓，減少肺動脈血栓負荷，減少顱內(nèi)出血的發(fā)生。該試驗為單藥試驗，未設(shè)立對照組，且觀察的主要終點事件也不是以患者死亡或發(fā)生致死性出血或肺栓塞再發(fā)為主要終點，同時缺乏長期觀察。

PERFECT研究[3]是一項前瞻性多中心的注冊研究，該研究納入了28例大面積肺栓塞患者和73例次大面積肺栓塞患者，所有患者均接受導(dǎo)管內(nèi)機械或者藥物機械治療和（或）導(dǎo)管內(nèi)低劑量溶栓治療，溶栓藥物為組織型纖溶酶原激活劑或尿激酶。臨床治療有效標準定義為符合如下條件：①血流動力學穩(wěn)定；②肺動脈壓力下降和（或）右室張力下降；③出院時存活，主要安全性結(jié)果為治療相關(guān)的并發(fā)癥和大出血時間的發(fā)生。實驗研究結(jié)果顯示導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療可顯著改善右室張力，降低肺動脈壓力，未出現(xiàn)大出血及顱內(nèi)出血。導(dǎo)管內(nèi)治療顯著改善急性肺栓塞患者病情，同時最大化降低了大出血的發(fā)生，在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心，導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療對于大面積及次大面積肺栓塞的患者是安全、有效的治療措施。

近年來一項回顧性研究證實導(dǎo)管內(nèi)溶栓和超聲輔助下溶栓在改善患者血流動力學和臨床癥狀上并無顯著差異[26]。導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療急性肺栓塞的效果仍需更多隨機對照實驗來證實。

6 導(dǎo)管內(nèi)溶栓并發(fā)癥

導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療的同時也被其并發(fā)癥的發(fā)生限制了發(fā)展，導(dǎo)管內(nèi)溶栓的絕對禁忌癥和全身溶栓的禁忌癥一致，需經(jīng)驗豐富的操作人員，在具備有體外膜肺或外科右室輔助裝置下行導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療，施術(shù)者須有搶救心源性休克的能力，機械性的并發(fā)癥主要是肺出血、肺動脈穿孔或者夾層，心包填塞也有部分報道，其最常見并發(fā)癥為心律失常，特別是緩慢性心律失常和右心瓣膜反流，同時造影劑腎病也是導(dǎo)管內(nèi)溶栓的一個比較常見的并發(fā)癥。

7 總結(jié)

導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療相比傳統(tǒng)溶栓治療，具有使用溶栓藥物的劑量小，出血風險較小等優(yōu)點，無論在肺動脈栓塞、深靜脈血栓形成、腸系膜上靜脈血栓形成等疾病中，導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療已積累了一定的臨床數(shù)據(jù)，這些臨床試驗都證實了導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療相比于全身靜脈溶栓治療有一定的優(yōu)勢。而超聲輔助導(dǎo)管內(nèi)溶栓的療效目前爭議較大，仍需進一步大型臨床試驗證實其有效性。雖然導(dǎo)管內(nèi)溶栓有一定優(yōu)勢，但其溶栓藥物的劑量仍存在爭議，同時也缺乏真正大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)的支持。

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本文編輯：孫竹

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