李中軒，張穎倩，陳韻岱

? 綜述 ?

內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性心臟病治療中的研究進(jìn)展

李中軒1，張穎倩1，陳韻岱1

內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是血管內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞，病理情況下，EPCs增殖分化能力減低、向損傷部位定向遷移能力及黏附功能減弱，使血管內(nèi)皮損傷修復(fù)受阻或損傷加重，成為缺血性心臟病的重要致病因素。自1997年Asahara[1]

等在Science首次發(fā)表EPCs文章以來，近20年國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于EPCs進(jìn)行大量研究，如：EPCs培養(yǎng)、純化、表型鑒定、生物學(xué)特性、藥物、細(xì)胞因子等基礎(chǔ)研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、小規(guī)模臨床試驗(yàn)等應(yīng)用研究。為進(jìn)一步總結(jié)EPCs在治療缺血性心臟病方面研究進(jìn)展，為更深入研究尋找新方法、新思路，現(xiàn)對(duì)2012年以來及相關(guān)原始一次性文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)皮祖細(xì)胞相關(guān)概念

1.1 內(nèi)皮祖細(xì)胞來源 EPCs與血島內(nèi)造血干細(xì)胞可能來源于同一前體細(xì)胞，即血管母細(xì)胞。EPCs分為早期EPCs[2]和晚期EPCs[3]，早期EPCs貼壁較晚，增殖高峰在3～10 d，10～21 d凋亡，晚期EPCs貼壁較早，增殖高峰在14～21 d，晚期EPCs可以穩(wěn)定傳代30代以上。EPCs直接參與形成新生血管內(nèi)皮和管腔樣結(jié)構(gòu)，Minami等[4]將人外周血來源的早期或晚期4×105個(gè)EPCs靜脈注射入單側(cè)后肢缺血的免疫耐受小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示晚期EPCs處理組明顯血流增強(qiáng)，缺血患肢毛細(xì)血管數(shù)量增多。證實(shí)單個(gè)核細(xì)胞來源培養(yǎng)17～23 d晚期EPCs修復(fù)血管潛能優(yōu)于其他EPCs亞群，因此人外周血來源的晚期EPCs擁有更高增殖與體外成管腔能力，并高表達(dá)血管生成相關(guān)基因，如激酶插入?yún)^(qū)受體（KDR）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）。EPCs參與血管形成，血管發(fā)生和血管新生在出生后新生血管形成過程中構(gòu)成互補(bǔ)機(jī)制，EPCs在這個(gè)過程中起到核心作用[5]。

1.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞分布 骨髓、臍帶血、成人外周血等均存在EPCs。Peichev等[6]發(fā)現(xiàn)外周血中表達(dá)VEGFR-2、AC133、CD34+的EPCs，所有CD34+、VEGFR-2+細(xì)胞都表達(dá)趨化因子受體蛋白4（CXCR4），并經(jīng)過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 （SDF-1）和VEGF處理會(huì)進(jìn)行遷移。Qin等[7]發(fā)現(xiàn)一種有效手段擴(kuò)增人臍血來源內(nèi)皮祖細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)中，人臍血來源EPCs可以形成管腔樣結(jié)構(gòu)，因此，EPCs來源廣泛，為EPCs移植治療缺血性心臟病（IHD）應(yīng)用創(chuàng)造了良好條件。

1.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞生物學(xué)特性 EPCs具有攝取低密度脂蛋白能力、結(jié)合凝集素能力，甚至具有成骨潛能，Yang等[8]認(rèn)為具有成骨潛能的EPCs數(shù)量，可以作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的新指標(biāo)，有證據(jù)表明早期和功能高度活躍的CD34+、CD133+以及VEGFR-2+的循環(huán)EPCs，同時(shí)具有成骨潛能（OCN+），可能在血管動(dòng)脈粥樣硬化鈣化和骨代謝的機(jī)制之間起調(diào)控作用。近年來，微小RNA（miRNAs）成為理解IHD病理生理的一項(xiàng)工具，微小RNA是一類非編碼RNA，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，循環(huán)miRNAs作為IHD診斷治療最有潛力的生物標(biāo)志物已經(jīng)引起了人們廣泛關(guān)注，尤其在心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和心肌梗死（MI）診斷。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，miR-23a會(huì)抑制冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者EPCs活性，敲除miR-23a會(huì)改善EPCs體外成血管能力，并進(jìn)一步改善缺血部位血流，Jin等[10]同樣發(fā)現(xiàn)miR-214也通過抑制VEGF表達(dá)影響EPCs活動(dòng)。Morishita等[11]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)EPCs具有分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞能力，在內(nèi)皮損傷引起的心肌缺血和血管損傷時(shí)可以誘導(dǎo)血管生成，血管發(fā)生和血管修復(fù)。EPCs數(shù)量與血清1,5-脫水葡萄糖醇、二十碳五烯酸、花生四烯酸和體質(zhì)量指數(shù)具有相關(guān)性，同時(shí)餐后高血糖與n-3多不飽和脂肪酸有助于有 2型糖尿病CAD患者的EPCs募集。Chen等[12]關(guān)于一氧化氮合酶（eNOS）過表達(dá)修復(fù)CAD患者循環(huán)中血管源性細(xì)胞功能的研究，結(jié)果提示年齡和CAD可以損害循環(huán)血管源性細(xì)胞（CACs）多種功能，限制其治療MI的潛能。eNOS基因來源于老年患者和CAD患者的CACs，該基因可能存在改善自體細(xì)胞治療效果潛力。外源性因素包括藥物、細(xì)胞因子、信號(hào)傳導(dǎo)因子等[13]。Eibel等[14]研究發(fā)現(xiàn)VEGF基因治療通過募集循環(huán)與免疫系統(tǒng)中因子，動(dòng)員EPCs。

1.4 內(nèi)皮祖細(xì)胞鑒定 EPCs的可靠鑒定對(duì)臨床應(yīng)用至關(guān)重要。研究顯示[6]，循環(huán)中同時(shí)表達(dá)AC133和VEGFR-2的CD34+細(xì)胞具有分化為內(nèi)皮細(xì)胞功能，任何單一表面分子對(duì)于EPCs都沒有特異性，聯(lián)合檢測(cè)CD34、Flk和AC133是目前最常用鑒定EPCs的表面分子抗原組合，應(yīng)用相對(duì)特異的該抗原組合富集較高純度的EPCs，最常用的分離方法為Ficoll密度梯度離心法。

1.5 內(nèi)皮祖細(xì)胞與血管新生 EPCs在體外培養(yǎng)的時(shí)間不同分為早期EPCs和晚期EPCs，早期EPCs即貼壁培養(yǎng)1周的針狀細(xì)胞沒有成血管能力，主要表達(dá)一些血管形成因子如：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、VEGF、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-8，早期EPCs還能表達(dá)豐富的促血管形成因子如：趨化因子3/4/18、細(xì)胞趨化因子12/16、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和白介素-10。早期EPCs主要通過分泌功能募集循環(huán)系統(tǒng)中成熟內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)其增殖參與血管新生。晚期EPCs即培養(yǎng)2～4周的鵝卵石樣細(xì)胞依靠其高度增殖能力，分化為內(nèi)皮細(xì)胞，參與新生血管脈管網(wǎng)形成，直接參與血管新生[15]。

2 內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性心臟病的臨床應(yīng)用

EPCs分泌生長(zhǎng)因子保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受缺血引起損傷和死亡，并通過這些生長(zhǎng)因子募集更多EPCs到損傷部位并與其分泌的生長(zhǎng)因子一起完成血管新生和修復(fù)[16]。外周血EPCs治療冠心病：EPCs有較強(qiáng)的促進(jìn)血管新生能力，但一般情況下，外周血中EPCs數(shù)量非常少，尤其存在心血管病危險(xiǎn)因素者、老年人、心力衰竭患者，其EPCs數(shù)量更少。

Cuadrado等[17]在3個(gè)西班牙中心入組共100例急性心肌梗死（AMI）患者和50例動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（AS）患者，在癥狀發(fā)生的24 h內(nèi)采集血液樣本，通過流式細(xì)胞術(shù)分析EPCs和CEC數(shù)量，超聲評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度，隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示，基礎(chǔ)EPCs計(jì)數(shù)和頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度≥0.9可以作為預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者未來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

Tang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，脾功能亢進(jìn)是慢性心衰患者心肌負(fù)性重塑的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，慢性心力衰竭（CHF）合并脾亢患者EPCs的增殖潛能減低，加速EPCs衰老，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而造成CHF合并脾亢患者心臟負(fù)性重塑。

Ota等[19]進(jìn)行了MI后支架內(nèi)再狹窄患者微量蛋白尿和EPCs衰老之間相關(guān)性研究，納入45例AMI患者，并根據(jù)其尿白蛋白排泄定量分為正常組和微量蛋白尿組，結(jié)果顯示，兩組心肌損害程度無顯著差異，正常組EPCs粘附功能較基線水平明顯改進(jìn)，微量蛋白尿組粘附功能無改變，衰老細(xì)胞比例明顯高于正常組。研究提示急性心肌梗死患者合并微量白蛋白尿，是通過加速EPCs內(nèi)皮細(xì)胞衰老，從而導(dǎo)致經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入療法（PCI）支架術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄發(fā)生。EPCs參與血管新生與修復(fù)，因而對(duì)EPCs動(dòng)員成為治療冠心病的一個(gè)新途徑。

Koller等[20]一項(xiàng)關(guān)于CHF循環(huán)中EPCs水平與預(yù)后的相關(guān)性研究，入組185例患者，其中包括87例缺血性CHF患者和98例（53 %）非缺血性CHF患者，結(jié)果顯示EPCs數(shù)量是一個(gè)有意義的獨(dú)立的病死率預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此EPCs在血管內(nèi)皮修復(fù)機(jī)制的病理生理和CHF進(jìn)展中具有重要作用。丹紅具有動(dòng)員骨髓來源的EPCs，加速再內(nèi)皮化來修復(fù)損傷血管。

Hu等[21]評(píng)價(jià)PCI術(shù)后丹紅注射液動(dòng)員EPCs的能力，以及EPCs介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷修復(fù)的效果。研究共入組42例進(jìn)行冠狀動(dòng)脈檢查并行PCI手術(shù)的冠心病和胸痛患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和丹紅注射液組，對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，丹紅注射液組接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療聯(lián)合丹紅注射液。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，丹紅注射液組炎性因子表達(dá)水平明顯降低，循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少，EPCs數(shù)量顯著增加，說明丹紅注射液治療后通過抑制炎癥反應(yīng)使EPCs動(dòng)員增加，減少血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)PCI術(shù)后內(nèi)皮修復(fù)，加速患者恢復(fù)，從而避免支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。

Zhao等[22]給予MI后心衰患者G-CSF，觀察其對(duì)心功能和心肌能量消耗的影響，38例MI后心衰患者被隨機(jī)分為G-CSF實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組EPCs數(shù)量以及LVEF較對(duì)照組明顯改善，說明G-CSF不僅可以動(dòng)員EPCs還可以改善MI后心衰患者心功能。

Li等[23]一項(xiàng)納入28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1938例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者M(jìn)eta分析結(jié)果顯示，干細(xì)胞治療可以長(zhǎng)期改善左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮末期容積以及左心室舒張末期容積顯著降低、治療后12個(gè)月STEMI患者梗塞面積顯著減少，總而言之，干細(xì)胞治療STEMI患者效果滿意，不良事件發(fā)生率低。

3 內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)缺血性心臟病的移植治療

3.1 內(nèi)皮祖細(xì)胞經(jīng)外周血管內(nèi)注射移植 EPCs具有歸巢功能為臨床通過外周血管注射移植成為一種可行途徑，優(yōu)點(diǎn)是：簡(jiǎn)單、易行、不需要復(fù)雜設(shè)備和技術(shù)、可以通過血液循環(huán)定期、定時(shí)、持續(xù)向缺血病變部位進(jìn)行移植，從而維持缺血組織有效的EPCs濃度提高療效。缺點(diǎn)是：主要是冠狀動(dòng)脈血流量?jī)H為心排血量3%，每次心搏只能有一小部分移植的EPCs經(jīng)過冠狀動(dòng)脈，為達(dá)到移植治療效果，使缺血部位保持一定的移植細(xì)胞數(shù)量和濃度，就需要反復(fù)多次注入移植細(xì)胞。

3.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植 Lee等[24]經(jīng)冠狀動(dòng)脈自體移植外周血來源的CD34+細(xì)胞，改善不適合介入治療的終末期彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病患者的左室功能，以測(cè)試兩種不同濃度的CD34+細(xì)胞在治療嚴(yán)重彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病的有效性和安全性，并驗(yàn)證經(jīng)冠狀動(dòng)脈自體移植外周血來源的CD34+細(xì)胞，能否改善嚴(yán)重彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病且對(duì)藥物治療耐受和不適合介入患者的缺血相關(guān)性左室功能障礙。研究納入38例嚴(yán)重彌漫性冠狀動(dòng)脈疾病患者，隨機(jī)分為兩組，經(jīng)冠狀動(dòng)脈分別注射1.0×107或3.0×107個(gè)濃度的CD34+細(xì)胞，結(jié)果顯示，經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植CD34+細(xì)胞后，冠狀竇血液樣本中EPCs含量高于外周血，左室射血分?jǐn)?shù)改善，新生血管生成增加，心絞痛及心衰癥狀較細(xì)胞移植前明顯減輕。因此，CD34+細(xì)胞治療可以安全有效改善嚴(yán)重彌漫性CAD，且對(duì)藥物治療耐受和不適合介入治療患者的缺血相關(guān)性左室功能障礙。Quyyumi等[25]的關(guān)于STEMI后左室功能障礙患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈自體移植CD34+細(xì)胞的隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)經(jīng)冠狀動(dòng)脈自體移植CD34+細(xì)胞治療STEMI后左室功能障礙患者的安全性及有效性。研究入組161例接受支架植入術(shù)伴左室功能障礙的STEMI患者，隨機(jī)分為自體移植CD34+細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組，隨訪1年無不良反應(yīng)和無主要心臟不良事件發(fā)生，說明STEMI后左室功能障礙患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈自體移植CD34+細(xì)胞具有很高的安全性，并隨著移植細(xì)胞濃度的增加，左室射血分?jǐn)?shù)明顯改善、梗死面積明顯減少，院外生存時(shí)間延長(zhǎng)，有效性良好。

3.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞經(jīng)心內(nèi)膜注射移植 Fuente等[26]對(duì)20例左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的心衰患者，經(jīng)心內(nèi)膜自體移植骨髓EPCs治療，證明左室射血分?jǐn)?shù)和運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間顯著提升，且該方法安全有效。Wojakowski等[27]把31例難治性心絞痛患者非隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，主要研究終點(diǎn)為心肌缺血面積減少，次要終點(diǎn)為左心室功能和容積改變。通過經(jīng)心內(nèi)膜注射方法移植自體骨髓CD133+治療，結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組比較左室收縮末期和舒張末期容積均有明顯改善，但該方法遠(yuǎn)期安全性有待于進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 內(nèi)皮祖細(xì)胞經(jīng)心外膜注射移植 直視下經(jīng)心外膜心肌內(nèi)注射EPCs，不僅可以保證植入部位準(zhǔn)確和植入細(xì)胞數(shù)量，還可省略EPCs動(dòng)員和歸巢過程提高了移植細(xì)胞利用效益。因?yàn)樾募?nèi)注射具有創(chuàng)傷性，存在顯著的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，不適合MI患者，而對(duì)于實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者同時(shí)進(jìn)行經(jīng)心外膜心肌內(nèi)注射移植是一種合理選擇。Stamm等[28]為一名實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者同時(shí)經(jīng)心外膜心肌內(nèi)注射骨髓AC133+細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞移植治療。經(jīng)心外膜心肌內(nèi)注射EPCs移植誘發(fā)室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步觀察。

3.5 內(nèi)皮祖細(xì)胞移植對(duì)冠心病支架術(shù)后再狹窄預(yù)防 冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后支架內(nèi)血栓和再狹窄防治成為臨床亟待解決的課題。當(dāng)前主要應(yīng)用藥物洗脫支架（DES）進(jìn)行支架置入后再狹窄的防治，但該方法有其局限性，仍然會(huì)發(fā)生支架內(nèi)血栓，出現(xiàn)與損傷愈合相關(guān)的新生動(dòng)脈粥樣硬化，以及晚期支架內(nèi)再狹窄所需的再次血運(yùn)重建障礙。近年來，應(yīng)用EPCs移植或EPCs動(dòng)員劑在血管內(nèi)支架上接種技術(shù)，開發(fā)EPCs捕獲支架預(yù)防血栓形成和再狹窄成為研究熱點(diǎn)。Woudstra等[29]報(bào)告納入2013年6月～2014年3月間共1000例患者，評(píng)價(jià)組合支架使用1年的安全性和臨床結(jié)果，應(yīng)用同時(shí)攜帶雷帕霉素生物可降解涂層和CD34+抗體涂層的新型生物組合支架，募集EPCs以此促進(jìn)血管重塑，從而防止內(nèi)膜增生和再狹窄。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中49.9%的患者出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征，5.7%的患者發(fā)生TLF，1.7%的患者發(fā)生心源性死亡，靶血管MI和TLR發(fā)生率分別是0.7%，4.4%，0.5%的患者支架內(nèi)血栓形成。此研究顯示在所有患者中應(yīng)用新型組合生物支架1年臨床結(jié)果理想，應(yīng)用新型組合生物支架1年觀察結(jié)果顯示了良好的前景。

4 展望

隨著EPCs研究和探索不斷深入，EPCs對(duì)IHD的治療研究一定會(huì)取得更大的進(jìn)展，但我們?nèi)孕璞３智逍颜J(rèn)識(shí)，進(jìn)一步研究任重道遠(yuǎn)，我們對(duì)EPCs生物學(xué)特性、對(duì)其促進(jìn)血管新生機(jī)制及信號(hào)傳導(dǎo)途徑仍需要深入研究和探索。如何選擇移植細(xì)胞合適治療濃度、移植遠(yuǎn)期安全性、移植治療誘發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、骨髓來源EPCs在治療中的利弊、EPCs移植治療技術(shù)與血管重建技術(shù)的有機(jī)結(jié)合[30]，這些課題仍然是我們進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。我們相信，EPCs治療IHD方法和技術(shù)會(huì)更加成熟，具有樂觀的前景。

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本文編輯：楊新穎，姚雪莉

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