應(yīng)浩杰 王運(yùn)良

解放軍第一四八中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

·綜述·

非典型帕金森病的診斷和治療

應(yīng)浩杰 王運(yùn)良

解放軍第一四八中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

非典型帕金森??；診斷；治療

根據(jù)英國(guó)腦庫(kù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，帕金森病的定義為有運(yùn)動(dòng)遲緩表現(xiàn)且至少具有下列癥狀之一：靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)。一旦病人出現(xiàn)帕金森病的癥狀，醫(yī)生首先要考慮的問(wèn)題是病人是否有帕金森病(PD)的常見(jiàn)原因或是非典型性帕金森病(AP)。雖然“非典型”的名稱意味著PD的非典型表現(xiàn)，但多種疾病都可引起帕金森病。本文主要對(duì)3種特定的散發(fā)性非典型性帕金森病——進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)和多系統(tǒng)萎縮(MSA)進(jìn)行討論。

PSP、CBD和MSA是不同的病理實(shí)體，目前對(duì)其發(fā)病原因和病理生理缺乏了解，也沒(méi)有可靠的生物學(xué)標(biāo)志和有效的治療手段。更重要的是，這3種疾病之間的早期鑒別診斷非常困難。臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)這3種疾病以及與PD、路易體癡呆、額顳葉變性和阿爾茨海默病(AD)之間常出現(xiàn)誤診。由于PSP、CBD和MSA病人的臨床表現(xiàn)與其他經(jīng)典疾病的表現(xiàn)不一致，而且經(jīng)典AP表型的病人兼有其他病理學(xué)的異常表現(xiàn)，因此使得早期鑒別診斷變得更為復(fù)雜。

1 進(jìn)行性核上性麻痹

PSP是一種神經(jīng)變性疾病，其特點(diǎn)是對(duì)稱性帕金森病，表現(xiàn)為垂直性注視麻痹、早期姿勢(shì)不穩(wěn)伴向后跌倒、皮層下癡呆、構(gòu)音障礙和吞咽困難。PSP患病率5/10萬(wàn)，男女同等受累，平均發(fā)病年齡63歲，從癥狀發(fā)作到死亡平均7 a，40歲以前發(fā)病者還未得到病理學(xué)證實(shí)。PSP是一種未知原因的Tau病，幾乎全為散發(fā)，僅有少量家族性病例報(bào)道。最常見(jiàn)的突變是MAPT(微管相關(guān)蛋白τ)基因突變，全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，PSP最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因是MAPT的單倍型，其病理生理學(xué)影響線粒體功能障和氧化應(yīng)激[1]。

1．1 進(jìn)行性核上性麻痹的臨床表現(xiàn) PSP的典型特點(diǎn)是對(duì)稱性和軸性帕金森病，姿勢(shì)不穩(wěn)伴典型的向后跌倒，垂直性核上性凝視麻痹和額葉-皮層下癡呆，這種典型表現(xiàn)稱為理查森綜合征。姿勢(shì)不穩(wěn)和跌倒也見(jiàn)于PD病人，但多出現(xiàn)在疾病晚期。PSP的軸性強(qiáng)直引起頭部和軀干過(guò)伸，少數(shù)病人伴頭后仰。與PD的屈曲姿勢(shì)不同，一般無(wú)典型的搓丸樣非對(duì)稱性靜止性震顫，步幅輕度增大，但無(wú)PD的小碎步。PSP凍結(jié)足常見(jiàn)，易與MSA混淆。

PSP的體征是垂直注視的核上性麻痹，而后出現(xiàn)水平注視異常。開(kāi)始眼部運(yùn)動(dòng)障礙伴垂直性快速運(yùn)動(dòng)，瞬目速度明顯減少。眼瞼肌張力障礙或眼瞼提肌抑制(即所謂的睜眼不能)引起額部肌肉過(guò)度活動(dòng)，在試圖睜開(kāi)眼瞼時(shí)引起特征性的向上凝視。PSP病人也表現(xiàn)眼球水平性快速向內(nèi)運(yùn)動(dòng)稱為方波急跳，而眼前庭反射保留，玩偶眼手法證實(shí)核上性注視麻痹[2]。PSP的假性延髓性麻痹伴吞咽困難和構(gòu)音障礙較PD常見(jiàn)，且出現(xiàn)于疾病早期。伴皮層下癡呆的PSP病人有明顯的信息加工和運(yùn)動(dòng)執(zhí)行能力減慢，計(jì)劃和轉(zhuǎn)換概念困難，情感淡漠和退縮，早期易與抑郁癥相混淆。PSP病人常表現(xiàn)言語(yǔ)、動(dòng)作模仿和額葉釋放征表現(xiàn)，常有不計(jì)后果的沖動(dòng)。盡管常出現(xiàn)跌倒，但不聽(tīng)勸告，有時(shí)跌坐在椅子上或從座椅上摔出，不能用平衡感缺乏解釋。

1．2 進(jìn)行性核上性麻痹的表型譜 具有典型的PSP表現(xiàn)稱為理查森綜合征，其次為PSP-帕金森綜合征，與PD的早期表現(xiàn)類似，非對(duì)稱性帕金森病狀、靜止性震顫、對(duì)左旋多巴反應(yīng)良好。癥狀發(fā)生后平均存活9 a以上。其他表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)不能伴凍結(jié)足(PSP-PAGF)、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(PSP-CBS)、額葉釋放征(PSP-FTD)，進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)，尤其見(jiàn)于PAGF型表現(xiàn)嚴(yán)重的言語(yǔ)和步態(tài)凍結(jié)。僅在疾病晚期出現(xiàn)特征性眼球運(yùn)動(dòng)異常。對(duì)這種表型的頻度和自然分布還不清楚，目前還不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PSP異常病理學(xué)特點(diǎn)。

1．3 進(jìn)行性核上性麻痹的研究進(jìn)展 PSP仍然主要為臨床診斷，而MRI的某些異?？勺鳛锳P綜合征之間鑒別診斷的篩查，但在對(duì)病理學(xué)證實(shí)病人的敏感性和特異性回顧性評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，幾乎與臨床診斷一致。PSP的MRI最常見(jiàn)表現(xiàn)是中腦萎縮、小腦上腳萎縮。“牽?；ㄕ鳌焙汀傍B(niǎo)喙征”的特異性和敏感性各自為50%和68.4%。磁共振功能成像和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體成像(DAT掃描)在所有PD和AP綜合征者表現(xiàn)異常，因此對(duì)鑒別診斷意義不大。為了與PD鑒別，[123]-碘苯胍[MIBG]和[123]-碘苯胺[IBZM]SPECT成像有一定用途。PD由于節(jié)后交感神經(jīng)去支配表現(xiàn)MIBG異常，PSP則表現(xiàn)正常。而IBZM在所有AP異常，不能將PSP與其他AP疾病相區(qū)別，如MSA和CBD。新的診斷方法和生物標(biāo)志物，如腦脊液蛋白(α-突觸核蛋白)仍在研究之中，從這點(diǎn)考慮，神經(jīng)微絲輕鏈有可能成為未來(lái)用于診斷的生物標(biāo)志物。

由于PSP是一種與τ蛋白(4個(gè)重復(fù)τ，4R Tau病)異常積聚相關(guān)的Tau病，其病理特點(diǎn)是皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)變性，包括黑質(zhì)、下丘腦與中腦。在這些區(qū)域內(nèi)有神經(jīng)纖維纏結(jié)，簇狀星形膠質(zhì)細(xì)胞是PSP與CBD鑒別的特征性標(biāo)志之一。

1．4 進(jìn)行性核上性麻痹的治療 目前還無(wú)有效控制PSP癥狀及神經(jīng)保護(hù)的藥物，治療建議主要根據(jù)小樣本、非對(duì)照研究而未得到病理學(xué)或回顧性研究證實(shí)。支持治療主要從改善吞咽和防止跌到方面考慮，或許能改善存活和提高生活質(zhì)量。治療建議如下：(1)試用左旋多巴(逐漸增加到1 g/d)或金剛烷胺(增加到450 mg/d)。(2)局部注射肉毒素治療提瞼肌抑制。(3) 情感淡漠者給予5羥色胺再攝取抑制劑。(4)某些研究應(yīng)用輔酶Q10顯示能改善臨床評(píng)分和MRI波譜，但需進(jìn)一步證實(shí)。(5)最近研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3b抑制劑(Tideglusib，Davunetide)無(wú)明顯效果，但一項(xiàng)研究提出Tideglusib能延緩腦萎縮的速度。(6)支持性治療，如心理治療、輔助行走、言語(yǔ)治療等對(duì)進(jìn)展性吞咽困難有幫助。

2 皮質(zhì)基底節(jié)變性

CBD是一種少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，特點(diǎn)是進(jìn)行性非對(duì)稱性左旋多巴抵抗的帕金森性肌張力障礙，肌痙攣和皮層癥狀，如運(yùn)動(dòng)不能、肢體異己征、皮層感覺(jué)喪失等。有關(guān)CBD的確切發(fā)病率不清，一般認(rèn)為低于PSP和MSA。男女同等受累，幾乎全呈散發(fā)，從癥狀發(fā)作到死亡平均8 a。目前認(rèn)為CBD是一種4R Tau病。

2．1 皮質(zhì)基底節(jié)變性的臨床表現(xiàn) 典型CBD表現(xiàn)為非對(duì)稱性強(qiáng)直，動(dòng)作過(guò)緩常影響一個(gè)肢體，也可表現(xiàn)遠(yuǎn)端刺激-感覺(jué)性肌陣攣。50%病人主訴受影響的肢體“有自己的記憶”。臨床表現(xiàn)為肢體來(lái)回運(yùn)動(dòng)，常用手抓住物體試圖控制不自主運(yùn)動(dòng)?；颊咴缙陔p眼快速運(yùn)動(dòng)，而非PSP病人表現(xiàn)的緩慢運(yùn)動(dòng)。

皮層特點(diǎn)包括運(yùn)動(dòng)不能，但在疾病晚期由于肢體嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)遲緩而很難證明是運(yùn)動(dòng)不能。病人也常伴感覺(jué)缺失，如兩點(diǎn)辨別覺(jué)、書寫困難和實(shí)體覺(jué)喪失。癡呆是該病的重要成分或作為CBD的主要臨床癥狀。神經(jīng)心理測(cè)試顯示額葉執(zhí)行功能受損伴頂葉功能障礙，與AD相比，其瞬時(shí)記憶通常保存完整[3]。CBD診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性較低，最近新的診斷標(biāo)準(zhǔn)建議分為不同表型，但沒(méi)有單獨(dú)證明，而需要病理學(xué)證實(shí)。

2．2 皮質(zhì)基底節(jié)變性的表型譜 經(jīng)典CBD表型(伴皮質(zhì)癥狀的非對(duì)稱性帕金森病)稱為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(CBS)，但病理學(xué)證實(shí)的CBD病人可表現(xiàn)為FTD、RS、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)或后部皮質(zhì)萎縮綜合征，而伴其他病理表現(xiàn)的病人，如AD、PSP和FTD可有CBS表現(xiàn)，這種表型患病率的分布特點(diǎn)明顯不同。

某些臨床表現(xiàn)對(duì)可疑CBS病人的診斷有幫助，如對(duì)稱性雙側(cè)CBS提示AD，RS和早期發(fā)病的PSP可能有CBD病理學(xué)表現(xiàn)，但需進(jìn)一步證實(shí)。不同表型可能代表每一疾病的基本病理學(xué)分布，因此更可能反映的是一種疾病譜而不是對(duì)表型進(jìn)行定義，應(yīng)嚴(yán)格制定臨床標(biāo)準(zhǔn)。

2．3 皮質(zhì)基底節(jié)變性的研究進(jìn)展 CBD的MRI顯示非對(duì)稱性額顳葉萎縮，與PD、PSP和MSA一樣，DAT掃描局部異常。糖代謝檢查(FDG-PET)和SPECT掃描顯示，額頂部腦血流不對(duì)稱性降低，但在PSP、MSA和PD無(wú)此現(xiàn)象。然而，參與FDG-PET研究的病人未得到病理學(xué)證實(shí)，因此不清楚這種代謝降低的方式能否反映疾病表型或用于病理學(xué)預(yù)測(cè)。CBD的特點(diǎn)是廣泛高磷酸化τ蛋白在腦內(nèi)沉淀，黑質(zhì)和額頂葉皮層神經(jīng)元變性。CBD的病理標(biāo)志是特殊的星形膠質(zhì)細(xì)胞斑塊，這是CBD與其他4R Tau病，如PSP的簇狀星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集相區(qū)別的標(biāo)志[4]。

2．4 皮質(zhì)基底節(jié)變性的治療 正如PSP那樣，多數(shù)認(rèn)為CBD治療缺乏對(duì)照試驗(yàn)，臨床資料來(lái)自少量病例和非對(duì)照試驗(yàn)。在臨床實(shí)踐中，治療選擇限于左旋多巴(最大1 g/d)和金剛烷胺用于治療帕金森病，如步態(tài)不穩(wěn)；應(yīng)用丙戊酸鈉或左乙拉西坦治療肌痙攣。盡管未獲得滿意的結(jié)果，但局部注射肉毒素對(duì)緩解手部張力障礙有幫助，雖不能使功能恢復(fù)，但能緩解手部疼痛。目前還無(wú)應(yīng)用膽堿能抑制劑治療CBD的臨床試驗(yàn)；早期治療言語(yǔ)障礙、輔助行走裝置和坐輪椅防止跌倒等對(duì)病人有益。

3 多系統(tǒng)萎縮

MSA也是一種神經(jīng)變性疾病，特點(diǎn)是自主神經(jīng)功能障礙、帕金森病或小腦征。MSA-帕金森病(MSA-P)的特點(diǎn)是以帕金森和自主功能障礙表現(xiàn)為主，而MSA-小腦型(MSA-C)是自主功能障礙伴小腦征狀，但在疾病進(jìn)展過(guò)程中，MSA-P和MSA-C都常發(fā)生小腦征狀。

3．1 多系統(tǒng)萎縮的臨床特點(diǎn)

3．1．1 運(yùn)動(dòng)癥狀：盡管有非對(duì)稱性癥狀的描述，但MSA的帕金森病狀常表現(xiàn)對(duì)稱性。MSA很少有經(jīng)典的搓丸樣震顫，多表現(xiàn)為急速的多個(gè)微小痙攣，提示病變?cè)谄?。MSA可發(fā)生頸部肌肉局部肌張力障礙，頸部固定于前傾或側(cè)傾方式并伴疼痛，也可表現(xiàn)局部聲帶肌障礙或軀干肌節(jié)段性肌張力障礙，引起軀干側(cè)屈(Pisa征)或前屈。50%病人影響錐體束伴反射亢進(jìn)和巴賓斯基征陽(yáng)性，但在診斷時(shí)對(duì)明顯和嚴(yán)重的痙攣應(yīng)提出質(zhì)疑。小腦征包括快速追逐動(dòng)作、眼球震顫、構(gòu)音障礙、吞咽困難和共濟(jì)失調(diào)[5]。

3．1．2 自主神經(jīng)障礙：自主神經(jīng)功能障礙是診斷MSA的主要臨床特點(diǎn)，多數(shù)病人在出現(xiàn)直立性低血壓之前發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙，97%病人在尿道癥狀前有勃起障礙，48%病人以勃起障礙為首發(fā)癥狀。對(duì)女性病人來(lái)說(shuō)，由于缺乏性功能障礙的資料因此很難評(píng)估。

直立性低血壓的發(fā)生較泌尿生殖障礙少見(jiàn)，直立性低血壓的癥狀，如暈厥、姿勢(shì)性頭暈、頸肩部疼痛(所謂的衣架樣疼痛)是由于腦和肌肉低灌注引起。臨床診斷可能的MSA需要站立3 min后收縮壓至少降低30 mmHg或舒張壓至少降低15 mmHg。

呼吸道癥狀，如喘鳴、睡眠相關(guān)的呼吸障礙和呼吸功能不全是MSA的部分臨床表現(xiàn)。深吸氣癥狀和無(wú)意識(shí)喘息在臨床常見(jiàn)。吸氣性喘鳴，尤其夜間常由于喉展肌麻痹，也可能為聲帶張力障礙引起。吸氣性喘鳴占MSA病人的9%～69%，較常見(jiàn)的特發(fā)性睡眠呼吸暫停預(yù)后差，中樞性睡眠呼吸暫停不常見(jiàn)，但晚期可發(fā)生。

3．1．3 其他臨床表現(xiàn)和預(yù)警信號(hào)：睡眠行為紊亂(RBD)在MSA多見(jiàn)，與自主神經(jīng)功能紊亂一起代表多數(shù)MSA病人一種運(yùn)動(dòng)階段，應(yīng)警惕診斷。PD也發(fā)生RBD，但不常見(jiàn)，PSP罕有RBD。早起跌倒和姿勢(shì)不穩(wěn)也見(jiàn)于PSP，也可能是MSA特點(diǎn)，二者難以鑒別。詳細(xì)的眼運(yùn)動(dòng)異常檢查和早期額葉皮層下功能障礙常見(jiàn)于PSP，而不見(jiàn)于MSA，對(duì)診斷有幫助。

口面自發(fā)性張力障礙或在左旋多巴開(kāi)始治療期間發(fā)生，是MSA診斷的預(yù)警信號(hào)，PSP和CBD病人極少發(fā)生。此外，MSA常有雷諾現(xiàn)象。MSA早期嚴(yán)重的凍結(jié)步態(tài)與PSP很難鑒別，尤其伴PAGE表型。

不支持MSA的臨床特點(diǎn)包括早期癡呆、幻覺(jué)、早期掃視運(yùn)動(dòng)緩慢、臨床嚴(yán)重的神經(jīng)病變、發(fā)病年齡>75歲、腦影像學(xué)過(guò)度白質(zhì)改變。尤其是關(guān)于癡呆，不支持MSA診斷，但也有日益增多的證據(jù)提示MSA可有認(rèn)知損害，主要為額葉執(zhí)行功能障礙。坦白地講，早期以癡呆為主要表現(xiàn)者應(yīng)考慮其他診斷。

3．2 多系統(tǒng)萎縮的研究進(jìn)展 心血管自主功能試驗(yàn)可用以檢查早期自主功能障礙，PD病人也可異常，但在癥狀發(fā)生2～3 a內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重自主功能異常者異常者多考慮MSA。

MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦中腳(MCP)和腦橋變性在軸性MRI切片上引起腦橋明顯的十字征，稱為“十字面包征”，但這并非是MSA的特殊表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)殼核萎縮伴低密度和殼核邊緣血管樣間隙高密度，小腦萎縮和MCP高密度。在一項(xiàng)MSA確診病例的研究中，僅50%發(fā)生殼核萎縮和25%殼核邊緣高密度影。MCP高密度見(jiàn)于50% MSA病人，58.3%病人有十字面包征。這些發(fā)現(xiàn)提示需更好和更新的MRI技術(shù)以改善敏感性，并應(yīng)用特殊的生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。從功能成像考慮，DAT掃描在MSA、PSP和PD全為異常，PD由于節(jié)后交感神經(jīng)去支配MIBG閃爍掃描異常，而MSA正常。IBZM SPECT在PD正常，而MSA異常(也見(jiàn)于PSP和CBD)。FDG-PET顯示殼核、腦橋和小腦代謝降低，可作為診斷MSA的附加標(biāo)準(zhǔn)[6]。

腦脊液(CSF)特異蛋白是未來(lái)有用的生物標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)CSF平均α-突觸核蛋白，而非全部τ和Aβ42濃度在MSA與PD不同，敏感性90%，特異性71%。Flt3配體，一種CNS發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和抗凋亡作用的細(xì)胞因子在MSA和PD之間也有不同，其敏感性99%，特異性95%。但在最近研究中未得到證實(shí)，需進(jìn)一步研究。

MSA是與α-共核蛋白病有關(guān)的神經(jīng)變性疾病家族的不同成員，由于少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)α-突觸核蛋白異常陽(yáng)性，稱為膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)涵物，主要見(jiàn)于基底節(jié)、小腦結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)皮層。神經(jīng)病理學(xué)檢查顯示黑質(zhì)或橄欖腦橋小腦系統(tǒng)明顯異常，顯微鏡檢查與嚴(yán)重神經(jīng)元喪失、膠質(zhì)增生、白質(zhì)蒼白化和軸突變性有關(guān)[7]。

3．3 多系統(tǒng)萎縮的治療 目前對(duì)MSA僅為對(duì)癥治療。多數(shù)MSA病人對(duì)左旋多巴或多巴激動(dòng)劑有效，但對(duì)頭頸肌張力障礙效果不滿意，可加重姿勢(shì)性低血壓。金剛烷胺對(duì)步態(tài)障礙有幫助。對(duì)體位性低血壓可夜間睡眠抬高床頭、高鹽膳食、穿彈力襪等，藥物治療包括氟氫可的松、米多君(α1受體激動(dòng)劑)、溴吡斯的明和屈昔多巴對(duì)餐后低血壓有效。對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)障礙者，尿液動(dòng)力學(xué)評(píng)估以確定膀胱功能障礙，奧昔布寧對(duì)神經(jīng)源性膀胱有幫助，大量殘余尿者給予間歇導(dǎo)尿，加壓素對(duì)夜間多尿有幫助。昔多芬由于治療勃起障礙，但明顯加重姿勢(shì)性低血壓。海綿體注射前列腺素E、罌粟堿有效而不加重低血壓。最近研究報(bào)道，應(yīng)用雷沙吉蘭和利福平對(duì)MSA有效，神經(jīng)保護(hù)和疾病修飾治療，如靜注免疫球蛋白和動(dòng)、靜注自體干細(xì)胞顯示滿意效果，但需進(jìn)一步證實(shí)。針對(duì)α-syn靶源性抗體的治療計(jì)劃正在研究之中[8]。

臨床病理學(xué)研究證實(shí)，誤診主要發(fā)生于PD與AP和其他疾病，如FTD、AD之間，在缺乏可靠的生物標(biāo)志物的情況下，臨床特點(diǎn)和預(yù)警信號(hào)有助于這些疾病的區(qū)別。然而，某些其他疾病可能模擬經(jīng)典PSP、CBD和MSA表型，隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究進(jìn)展，類似疾病發(fā)現(xiàn)增多，如PGRN、C90RF72和MAPT突變可有RS或CBS表型的表現(xiàn)，而脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)和脆性X相關(guān)震顫-共濟(jì)失調(diào)綜合征可能與MSA相混淆，特發(fā)性和遺傳性朊蛋白病以及線粒體和某些神經(jīng)代謝疾病，如戈謝病、尼曼匹克癥C型、腦腱黃瘤病等可表現(xiàn)AP表型。因此，發(fā)病年齡、進(jìn)展速度、相關(guān)臨床特點(diǎn)和詳細(xì)體格檢查對(duì)具體疾病診斷有所幫助。

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(收稿2017-05-23)

責(zé)任編輯：張喜民

R742.5

A

1673-5110(2017)17-0114-03

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.038

應(yīng)浩杰(1978-)，男，本科，主治醫(yī)師。研究方向：普外疾病并發(fā)癥與內(nèi)科疾病的關(guān)系。Email：yhj780528@163.com