俞銘潔 吳雯婷 倪婷婷 胡慶偉

●藥物與臨床

聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子用于卵巢癌及宮頸癌化療的價(jià)值

俞銘潔 吳雯婷 倪婷婷 胡慶偉

目的觀察聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）用于卵巢癌、宮頸癌化療預(yù)防中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）的價(jià)值。方法選取經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的卵巢癌、宮頸癌患者共72例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各36例，實(shí)驗(yàn)組在化療后72h一次性皮下注射PEG-rhG-CSF 6mg，體重45kg以下的患者減半；對(duì)照組在化療后72h開始予以皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，1次/d。觀察兩組患者的中性粒細(xì)胞數(shù)，3、4度粒缺和發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率及持續(xù)天數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生情況及費(fèi)用開支情況等并作比較。結(jié)果在使用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF預(yù)防性治療的周期中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中性粒細(xì)胞水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組3度粒缺發(fā)生率分別為11.1%和8.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各種不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均相似（2.8%～8.4%vs 2.8%～11.2%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組人均費(fèi)用（3 021.19元）和對(duì)照組（2 773.18元）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論P(yáng)EG-rhG-CSF用于卵巢癌、宮頸癌化療時(shí)，與rhG-CSF比較，不良反應(yīng)及費(fèi)用均相似，但使用相對(duì)方便，有利于改善患者的生存質(zhì)量。

聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 卵巢癌 宮頸癌 中性粒細(xì)胞缺乏

卵巢癌及宮頸癌是女性生殖器最常見的兩大惡性腫瘤，常規(guī)需行手術(shù)及輔助化療來(lái)降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。骨髓抑制是化療最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）和發(fā)熱性粒缺。3、4度粒缺及發(fā)熱性粒缺直接導(dǎo)致患者的化療方案被動(dòng)延遲和化療藥物減量，從而影響化療效果，增加腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以有效預(yù)防化療所致粒缺，其臨床使用也日趨成熟[4-5]，但其存在體內(nèi)半衰期短、易被酶水解和腎臟清除等不足，帶來(lái)了臨床使用不便、多周期療效不佳等問(wèn)題。聚乙二醇化rhG-CSF（pegylated rhG-CSF，PEG-rhGCSF）是一種長(zhǎng)效的rhG-CSF，擁有獨(dú)特的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除機(jī)制，能有效預(yù)防粒缺[6-7]。本研究將PEG-rhG-CSF和rhG-CSF分別用于卵巢癌及宮頸癌患者的化療，觀察并比較兩組患者用藥后的中性粒細(xì)胞數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療費(fèi)用，評(píng)估PEG-rhGCSF的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選擇2015年12月至2016年5月本院收治的經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的卵巢癌及宮頸癌患者72例，將患者通過(guò)完全隨機(jī)原則分為實(shí)驗(yàn)組（使用PEG-rhG-CSF）和對(duì)照組（使用rhG-CSF）各36例。實(shí)驗(yàn)組：卵巢癌10例，宮頸癌26例；對(duì)照組：卵巢癌11例，宮頸癌25例。所有患者均采用TP（卡鉑聯(lián)合紫杉醇）化療方案，且以確診后第1次化療作為觀察期。第1天使用，21d為1個(gè)療程。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診且適合應(yīng)用TP方案的卵巢癌及宮頸癌患者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；年齡18～70歲；血常規(guī)絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L；無(wú)難以控制感染；非骨髓性癌癥患者；計(jì)劃接受化療且既往3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)化療；肝功能ALT、AST、TBIL在正常值上限2倍以內(nèi)；心腎功能、心電圖正常。兩組患者腫瘤類型、年齡、體重和身高等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意。

1.2 藥物和使用方法兩組患者化療使用的方案：卡鉑劑量（mg）=所設(shè)定的AUC（mg·ml-1·min-1）×[肌酐清除率（ml/min）+25]，AUC取5～7（常取5）。紫杉醇劑量（mg）=175mg/m2×體表面積（m2）。實(shí)驗(yàn)組使用PEG-rhG-CSF注射液（新瑞白，山東齊魯制藥有限公司，批號(hào)：201511001T2），每支3mg/ml。在化療周期第3天，即化療開始后72h，一次性皮下注射6mg，體重45kg以下的患者減半。對(duì)照組使用rhG-CSF注射液（瑞白，山東齊魯制藥有限公司，批號(hào)：201502005T），每支100μg/0.6ml。在化療周期第3天，即化療開始后72h，皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，1次/d，若中性粒細(xì)胞水平＞2.5×109/L后，則停止注射；若未能達(dá)到2.5×109/L，則連用14d后停止注射。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)兩組患者均在化療周期第1、3、5、7、10、14天分別復(fù)查血常規(guī)，關(guān)注中性粒細(xì)胞數(shù)。評(píng)價(jià)組間及組內(nèi)中性粒細(xì)胞水平變化情況，3、4度粒缺和發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率及持續(xù)天數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度（包括輕、中、重3個(gè)等級(jí)），費(fèi)用開支情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用單因素重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較采用Bonferroni法。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中性粒細(xì)胞數(shù)的動(dòng)態(tài)變化比較在使用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF預(yù)防性治療周期中，兩組患者中性粒細(xì)胞水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。中性粒細(xì)胞水平均出現(xiàn)一過(guò)性下降，第5～7天達(dá)低值后逐漸升高，第10～14天再次恢復(fù)至治療前水平，第5、7天與第3天比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但第14天與第1天比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 兩組患者粒缺發(fā)生情況比較在使用PEG-rhGCSF及rhG-CSF預(yù)防治療的周期中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組3度粒缺發(fā)生率分別為11.1%（4/36）和8.3%（3/36），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.158，P＞0.05）。兩組患者3度粒缺持續(xù)時(shí)間分別為（2.25±0.50）和（2.33±0.58）d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.205，P＞0.05）。兩組患者4度粒缺和發(fā)熱性粒缺均未發(fā)生。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較應(yīng)用PEG-rhG-CSF及rhG-CSF后部分患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，主要包括骨骼肌肉疼痛、乏力、低熱、頭暈、皮疹、惡心和嘔吐。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各種不良反應(yīng)發(fā)生率均相似（2.8%～8.4%vs 2.8%～11.2%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。實(shí)驗(yàn)組以骨骼肌肉疼痛和皮疹發(fā)生率最高，均為8.4%；對(duì)照組以骨骼肌肉疼痛和乏力發(fā)生率最高，均為11.2%。經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均可緩解，全部患者未見肝腎功能、心電圖異常。

2.4 兩組患者預(yù)防治療周期中人均費(fèi)用比較PEG-rhG-CSF每支單價(jià)1 783.00元，實(shí)驗(yàn)組患者1個(gè)化療周期使用1～2支，共計(jì)使用61支，總共花費(fèi)108 763.00元，人均費(fèi)用3 021.19元。rhG-CSF每支單價(jià)121.75元，對(duì)照組患者連續(xù)注射3d即停藥有2例，連續(xù)注射8d即停藥有5例，連續(xù)注射11d即停藥有14例，連續(xù)注射14d后停藥有15例。根據(jù)體重?fù)Q算rhG-CSF使用量，共計(jì)使用820支，總共花費(fèi)99835.00元，人均費(fèi)用2773.18。兩組人均費(fèi)用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.355，P＞0.05）。

3 討論

骨髓抑制是化療后常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)50%以上，可能引起3、4度粒缺或發(fā)熱性粒缺，嚴(yán)重阻礙化療進(jìn)程。rhG-CSF的使用是化療得到合理有效進(jìn)行的重要保障之一[8]，PEG-rhG-CSF具有降低發(fā)熱性粒缺發(fā)生率，避免中性粒細(xì)胞過(guò)高，半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，已經(jīng)受到國(guó)外臨床認(rèn)可[9]。國(guó)內(nèi)研究資料也顯示用PEG-rhG-CSF比多次應(yīng)用rhG-CSF更能對(duì)中性粒細(xì)胞的增殖起到促進(jìn)作用，從而降低因粒缺所致的臨床風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率[10]。PEG-rhG-CSF雖在我國(guó)上市時(shí)間不長(zhǎng)，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)該藥物的有效性進(jìn)行了認(rèn)證[11]。但該藥物對(duì)卵巢癌及宮頸癌患者的有效性論證尚存在不足。

卵巢癌及宮頸癌具有中度發(fā)熱性粒缺化療風(fēng)險(xiǎn)（10%～20%），應(yīng)評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)因素，考慮預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF[12]。本研究中，在PEG-rhG-CSF和rhGCSF預(yù)防性治療周期中，中性粒細(xì)胞的最低點(diǎn)均出現(xiàn)在第5～7天，與第3天中性粒細(xì)胞水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]與化療藥物使用后骨髓抑制與預(yù)防性治療相互作用有關(guān)，與PEG-rhG-CSFⅢ期臨床研究總體數(shù)據(jù)一致[11]。而在第14天時(shí)，兩組中性粒細(xì)胞恢復(fù)至第1天水平，可見應(yīng)用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF后在化療第14天中性粒細(xì)胞均能恢復(fù)至化療前水平。兩組患者4度粒缺和發(fā)熱性粒缺均未發(fā)生，且3度粒缺發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，提示使用PEG-rhG-CSF具有較好的預(yù)防性治療效果，能夠有效避免骨髓抑制的發(fā)生，從而保證化療足療程、足劑量、按時(shí)進(jìn)行，提高化療療效。

使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF過(guò)程中出現(xiàn)了部分不良反應(yīng)，以骨骼肌肉疼痛、乏力為主，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，低于國(guó)外報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率25%～38%[13-14]?？紤]可能與化療方案選擇、護(hù)理質(zhì)量有關(guān)。

雖然rhG-CSF單價(jià)低于PEG-rhG-CSF（121.75元vs 1 783.00元），但對(duì)照組使用rhG-CSF需要連續(xù)注射，實(shí)際應(yīng)用天數(shù)、每日使用量均高于實(shí)驗(yàn)組，人均費(fèi)用兩組之間相當(dāng)。且rhG-CSF需要根據(jù)血常規(guī)結(jié)果頻繁動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，臨床應(yīng)用極其不方便。實(shí)驗(yàn)組每個(gè)化療周期僅需注射1～2針，不需要頻繁地觀察血常規(guī)結(jié)果，且其效果與連續(xù)多日使用rhG-CSF的效果相當(dāng)。PEG-rhGCSF在性價(jià)比方面表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，PEG-rhG-CSF減少了患者反復(fù)接受rhG-CSF注射的痛苦，用藥相對(duì)方便，可以降低護(hù)士的工作強(qiáng)度，節(jié)省護(hù)理費(fèi)用，有利于縮短住院時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量，擁有良好的應(yīng)用前景。

[1]Leffers N,Gooden MJ,de Jong R A,et al.Prognostic significance oftumor-infiltrating T-lymphocytes in primary and metastatic lesions of advanced stage ovarian cancer[J].Cancer Immunol Immunother,2009,58(3):449-459.doi:10.1007/s00262-008-0583-5.

[2]Takizawa B T,Shin E K,Masters L,et al.The role of laparoscopy in the diagnosis and treatment of peritoneal carcinomatosis:a case report[J].Yale J BiolMed,2001,74(2):107-110.

[3]Kuderer N M,Dale D,Crawford J,et al.The morbidity,mortality and cost of febrile neutropenia in cancer patients[J].Cancer, 2006,106(10):2258-2566.

[4]Renwick W,Pettengell R,Green M.Use of filgrastim and pegfilgrastim to support delivery ofchemotherapy:twenty years ofclinical experience[J].BioDrugs,2009,23(3):175-186.doi:10.2165/ 00063030-200923030-00004.

[5]Crawford J,Rodgers G M.Treatment strategies for myeloid growth factors and intravenous iron:when,what,and how?[J].J NatlCompr Canc Netw,2014,12(5 Suppl):821-824.

[6]Rofail P,Tadros M,Ywakim R,et al.Pegfilgrastim:a review of the pharmacoeconomics for chemotherapy-induced neutropenia[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res,2012,12(6):699-709. doi:10.1586/erp.12.64.

[7]Pfeil A M,Allcott K,Pettengell R,et al.Efficacy,effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with cancer:a systematic review[J].Support Care Cancer,2015, 23(2):525-545.doi:10.1007/s00520-014-2457-z.

[8]Renwick W,Pettengell R,Green M.Use of filgrastim and pegfilgrastim to support delivery ofchemotherapy:twenty years ofclin-ical experience[J].BioDrugs,2009,23(3):175-186.doi:10.2165/ 00063030-200923030-00004.

[9]Rofail P,Tadros M,Ywakim R,et al.Pegfilgrastim:a review of the pharmacoeconomics for chemotherapy-induced neutropenia[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res,2012,12(6):699-709. doi:10.1586/erp.12.64.

[10]吳鳳鵬,王惠,李娜,等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子對(duì)同步放化療所致Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏患者挽救性治療的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志,2014,36(9):708-712.

[11]徐兵河,田富國(guó),喻璟瑞,等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志,2016,38(1):23-27.

[12]Aapro M S,Bohlius J,Cameron D A,et al.2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours[J].Eur J Cancer,2011,47(1):8-32.doi:10. 1016/j.ejca.2010.10.013.

[13]Lambertini M,Del M L,Bellodi A,et al.The five"Ws"for bone pain due to the administration of granulocyte-colony stimu?lating factors(G-CSFs)[J].Crit Rev Oncol Hematol,2014,89(1): 112-128.doi:10.1016/j.critrevonc.2013.08.006.

[14]Pawloski P A,Larsen M,Thoresen A,et al.Pegfilgrastim use and bone pain:a cohort study of community-based cancer patients[J].J Oncol Pharm Pract,2016,22(3):423-429.doi: 10.1177/1078155215585188.

2016-08-14）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.4.2016-920

313000湖州市婦幼保健院婦產(chǎn)科

胡慶偉，E-mail：hz-hqw@163.com