吳穎芳 王懿娜

非小細(xì)胞肺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展

吳穎芳 王懿娜

全球癌癥中肺癌病死率第一。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）因治療手段有限，5年生存率低。近年來(lái)，隨著對(duì)免疫系統(tǒng)的逐漸認(rèn)識(shí)，免疫治療成為腫瘤治療的一種新手段。免疫治療中的腫瘤疫苗及免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑在NSCLC當(dāng)中有許多臨床研究新近被報(bào)道。這些研究進(jìn)展對(duì)于指導(dǎo)NSCLC的臨床治療具有重要意義，如免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于NSCLC的治療。本文闡述新近的免疫治療在NSCLC中的進(jìn)展。

非小細(xì)胞肺癌 免疫治療 免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑

肺癌在全球癌癥中病死率第一，約占所有腫瘤死亡數(shù)量的30%，按組織學(xué)類型可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）兩類。其中NSCLC約占85%，可再分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等[1]。目前針對(duì)NSCLC的治療手段包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療，其中靶向治療被認(rèn)為是近10年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破和進(jìn)展。隨著表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑（克唑替尼）以及針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的單克隆抗體（貝伐珠單抗注射液）等靶向藥物的開(kāi)發(fā)，驅(qū)動(dòng)基因突變率相對(duì)較高的腺癌患者在生活質(zhì)量和總生存期上均顯著獲益[2-4]。但非腺癌患者由于缺乏有效的靶向治療，總生存期獲益有限[5]，晚期NSCLC的5年總體生存率仍低于20%，迫切需要新的治療方法來(lái)改善預(yù)后。隨著對(duì)免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的逐漸深入，近年開(kāi)發(fā)的一些疫苗類新藥和免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)在一部分NSCLC病例上證實(shí)了其療效，且療效不限于肺腺癌等特定病理類型，因此這些疫苗類新藥及免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑逐漸成為肺癌新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)近年來(lái)NSCLC免疫治療的相關(guān)臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 癌癥疫苗

癌癥疫苗利用腫瘤細(xì)胞裂解產(chǎn)物、腫瘤特異性抗原、腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤多肽或抗特異性抗體等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤的特異性免疫應(yīng)答。其作用主要包括以下方面：（1）提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別能力，介導(dǎo)特異性抗腫瘤的主動(dòng)免疫；（2）克服因腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制；（3）刺激特異性免疫攻擊腫瘤細(xì)胞；（4）增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。

1.1 BELAGENPUMATUCEL-L疫苗 BELAGENPUMATUCEL-L是一種從4株人類NSCLC細(xì)胞中制備的同種異體型腫瘤疫苗，可抑制腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。腫瘤細(xì)胞為了逃避免疫監(jiān)視，有時(shí)會(huì)分泌TGF-β來(lái)逃避免疫識(shí)別和攻擊。TGF-β可抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞激活，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞[6]。有關(guān)BELAGENPUMATUCEL-L的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用皮膚內(nèi)注射疫苗，受試者為腫瘤負(fù)荷較低的Ⅱ～Ⅳ期NSCLC患者，結(jié)果顯示疫苗的耐受性較好。晚期腫瘤患者中接受大劑量疫苗治療的2年生存率優(yōu)于小劑量患者（47%vs18%，P=0.0069）[6]。STOP試驗(yàn)納入了ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，實(shí)驗(yàn)組總生存期長(zhǎng)達(dá)20.3個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組的17.8個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在無(wú)進(jìn)展生存期方面，實(shí)驗(yàn)組的4.3個(gè)月與對(duì)照組的4.0個(gè)月，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)，經(jīng)先前設(shè)定的Cox回歸分析表明，接受放化療的患者，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的中位總生存期分別為28.4個(gè)月和16.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.032）。STOP研究并未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，但這項(xiàng)研究表明非腺癌患者、ⅢB/Ⅳ期初始化療12周內(nèi)便接受疫苗治療以及之前接受過(guò)放療的亞組患者可獲得較長(zhǎng)的總生存期，其亞組獲益的數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證明[7]。

1.2 人類黑色素瘤抗原（MAGE）疫苗 MAGE-A、MAGEB、MAGE-C同屬1個(gè)基因家族，是胚胎來(lái)源的正常表達(dá)抗原，表達(dá)于一些特殊的免疫組織部位[8]，包括黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、食管癌以及肺癌的腫瘤細(xì)胞，因而被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)性抗原。MAGE-A3是這個(gè)家族基因的亞型，在早期及晚期肺癌中的表達(dá)存在差異（35% vs 55%），被認(rèn)為是免疫治療的良好靶點(diǎn)[9]。新近有研究評(píng)估了MAGE-A3疫苗在肺癌術(shù)后輔助治療中的作用，這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲，并采用安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)納入了182例手術(shù)切除的MAGE-A3陽(yáng)性的ⅠB/Ⅱ期患者[10]，但兩組之間無(wú)病生存期及總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。可同時(shí)分層分析表明，不同腫瘤分期、組織類型以及手術(shù)方案一致的前提下，使用MAGE-A3疫苗的患者預(yù)后明顯更好（P＜0.05）。2016年Vansteenkiste等[11]繼續(xù)報(bào)道了MAGE-A3疫苗在術(shù)后ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中的有效性，同時(shí)評(píng)估了該疫苗治療的安全性和毒性反應(yīng)（MAGRITⅢ期臨床試驗(yàn)）。約14 000例術(shù)后患者接受了篩查，4 210例（33%）患者M(jìn)AGE-A3陽(yáng)性表達(dá)，其中2 270例患者被隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的無(wú)病生存期略優(yōu)于對(duì)照組（60.5個(gè)月vs 57.9個(gè)月），但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。基于該研究結(jié)果，MAGE-A3針對(duì)NSCLC的進(jìn)一步臨床研究目前已暫時(shí)被終止。

1.3 脂質(zhì)體疫苗（BLP25） BLP25，又稱Tecemotide或Stimuvax，是一種從免疫輔助單磷脂酰脂 A（CPA）以及3種脂質(zhì)成分（膽固醇，豆蔻甘油以及磷脂酰甘油）中獲得的針對(duì)MUC-1分子的脂類疫苗，可誘導(dǎo)小鼠肺腫瘤模型以及肺癌患者的T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。MUC-1分子是一種在上皮惡性腫瘤的細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的糖蛋白[12]。Butts等[12]于2005年報(bào)道了BLP25治療NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)納入了171例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，這些患者在一線化療或放化療中療效評(píng)估為部分緩解或穩(wěn)定，被分為實(shí)驗(yàn)組（BLP25治療）和對(duì)照組（最佳支持治療）。結(jié)果表明兩組的中位總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但實(shí)驗(yàn)組的3年生存率顯著優(yōu)于對(duì)照組（31%vs17%，P=0.035）。STARTⅢ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了BLP25對(duì)Ⅲ期不可切除NSCLC的療效[13]。這項(xiàng)研究始于2007年，納入了1 513例患者。研究結(jié)果顯示，BLP25實(shí)驗(yàn)組總生存期為25.6個(gè)月，安慰劑對(duì)照組總生存期為22.3個(gè)月。盡管這兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在預(yù)先設(shè)定接受同步放化療的亞組中，實(shí)驗(yàn)組總生存期獲益顯著，延長(zhǎng)了10.2個(gè)月（30.8個(gè)月vs 20.6個(gè)月）。START研究還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組中高M(jìn)UC-1與總生存期獲益相關(guān)，有望成為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物之一。但近期日本報(bào)道了一項(xiàng)類似臨床研究的小規(guī)模結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示同步放化療組的臨床獲益并不顯著。

1.4 TG4010疫苗 MUC-1分子在多種惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)，被認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)。TG4010是一種靶向MUC-1分子的重組病毒疫苗，同時(shí)編碼IL-2。2008年Ramlau等[14]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于TG4010的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，65例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者被分為兩組，第1組接受TG4010聯(lián)合化療治療；第2組接受TG4010治療直到疾病進(jìn)展，隨后接受TG4010聯(lián)合化療（方案同第1組）。結(jié)果顯示，第1組和第2組的中位總生存期及1年生存率分別為12.7、14.9個(gè)月及53%、60%。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，148例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受TG4010聯(lián)合化療或者單用化療，在無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期方面，兩組數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但是對(duì)TG4010有反應(yīng)的患者總生存期更長(zhǎng)[15]。之后TIME試驗(yàn)研究將222例MUC-1分子表達(dá)＞50%的Ⅳ期NSCLC初治患者，隨機(jī)分為接受TG4010聯(lián)合化療方案及接受安慰劑聯(lián)合化療組。結(jié)果顯示，接受TG4010聯(lián)合化療方案組的無(wú)進(jìn)展生存期（5.9個(gè)月）長(zhǎng)于接受安慰劑化療組（5.1個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。亞組分析表明，兩組中CD16、CD56、CD69表達(dá)水平低于正常上限的非鱗癌患者，無(wú)進(jìn)展生存期（6.0個(gè)月vs 4.9個(gè)月）和總生存期（15.1個(gè)月vs10.3個(gè)月）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。因此，CD16、CD56、CD69的表達(dá)水平被認(rèn)為是一種預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)指標(biāo)[16]。這一結(jié)果尚需更大樣本的臨床試驗(yàn)加以進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.5 其他腫瘤疫苗 目前還有一些其他疫苗正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)或早期人體臨床試驗(yàn)，如利用腫瘤疫苗聯(lián)合免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑Nivolumab治療晚期黑色素瘤。Gibney等[17]報(bào)道了一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)，33例晚期黑色素瘤患者接受了Nivolumab聯(lián)合混合疫苗的治療，首要觀察終點(diǎn)為最大耐受劑量。結(jié)果顯示，Nivolumab聯(lián)合混合疫苗治療有較好的耐受性，但其免疫活性是否能讓上述患者獲得顯著的生存獲益還有待觀察。

2 免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑

為了抵御有害的炎癥反應(yīng)和自身免疫，機(jī)體中存在許多免疫節(jié)點(diǎn)以抑制免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，免疫節(jié)點(diǎn)在惡性腫瘤中可促進(jìn)腫瘤耐受和進(jìn)展。其中細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序化死亡受體-1（PD-1）是目前已知免疫節(jié)點(diǎn)中的兩大熱點(diǎn)。CTLA-4屬于免疫球蛋白超家族，在T淋巴細(xì)胞激活的早期調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的活性。樹(shù)突狀細(xì)胞提呈抗原后，其細(xì)胞表面的B7-2與T淋巴細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，T淋巴細(xì)胞被激活，從而發(fā)揮免疫活性。為了避免自身免疫，T淋巴細(xì)胞激活后通過(guò)CTLA-4負(fù)反饋調(diào)節(jié)來(lái)抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。CTLA-4與B7-2分子的親和力較CD28更高，因此CTLA-4可影響T淋巴細(xì)胞的免疫效應(yīng)[18]。PD-1分子是另外一種被廣泛研究的免疫反應(yīng)節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞的表面，配體PD-L1表達(dá)在巨噬細(xì)胞表面，可在上皮、內(nèi)皮以及腫瘤細(xì)胞中被誘導(dǎo)激活。PD-1被T淋巴細(xì)胞所激活，可使T淋巴細(xì)胞的活性下調(diào)[18]。CTLA-4和PD-1均可通過(guò)抑制性抗體實(shí)現(xiàn)調(diào)控，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活化。但與CTLA-4的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制不同，PD-1/PD-L1的作用靶點(diǎn)主要是外周組織或者腫瘤組織中的效應(yīng)T細(xì)胞。

2.1 易普利姆瑪（Ipilimumab） Ipilimumab又名MDX-010或MDX-101，是一種抗CTLA-4的小分子單克隆抗體，可阻斷CTLA-4與其配體B7-2的結(jié)合，從而引發(fā)T淋巴細(xì)胞的活化增殖、細(xì)胞毒性因子的誘導(dǎo)以及腫瘤抑制[19]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)，Ipilimumab可顯著提高黑色素瘤患者的總生存期[20]，2011年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療。目前針對(duì)廣泛期SCLC以及晚期NSCLC共有兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分組均為安慰劑聯(lián)合化療6周期、同步Ipilimumab聯(lián)合化療（4周期Ipilimumab聯(lián)合化療后2周期安慰劑聯(lián)合化療）、序貫Ipilimumab聯(lián)合化療（2周期安慰劑聯(lián)合化療后4周期Ipilimumab聯(lián)合化療）[21-22]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫Ipilimumab治療而非同步治療，可顯著提高SCLS及NSCLC患者的免疫相關(guān)無(wú)進(jìn)展生存期（HR= 0.64、0.72，P=0.03、0.05）。SCLC患者中，序貫Ipilimumab、同步治療及安慰劑組的中位免疫相關(guān)無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.4、5.7和5.3個(gè)月，3組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.2、3.9和5.2個(gè)月，中位總生存期分別為12.9、9.1和9.9個(gè)月。NSCLC患者中，序貫Ipilimumab、同步治療及安慰劑對(duì)照組的中位免疫相關(guān)無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.7、5.5和4.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.1、4.1和4.2個(gè)月，中位總生存期分別為12.2、9.7和8.3個(gè)月。值得注意的是，序貫Ipilimumab治療的主要獲益人群是鱗癌患者，這為處于困境中的鱗癌治療帶來(lái)了希望的曙光。為了證實(shí)這個(gè)結(jié)果，目前有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，旨在評(píng)估Ipilimumab在Ⅳ期或者復(fù)發(fā)鱗癌患者中的療效，目前研究尚未得到初步數(shù)據(jù)，還需進(jìn)一步的臨床觀察[23-24]。

2.2 Nivolumab Nivolumab是完全的人源化抗體，通過(guò)阻斷活化T淋巴細(xì)胞表面的PD-1與其配體PD-L1/2結(jié)合，隨后解除PD-1的抑制信號(hào)來(lái)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活化[25]。由于PD-L1主要表達(dá)在特定的腫瘤細(xì)胞上，藥物的不良反應(yīng)理論上要輕于Ipilimumab。兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了Nivolumab在實(shí)體瘤治療中的安全性。各種實(shí)體瘤的客觀緩解率在 16%～31%[26-27]。Checkmate-017Ⅲ期臨床研究比較了Nivolumab和多西他賽在晚期肺鱗癌中的總生存期獲益，結(jié)果顯示中位總生存期分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月；1年存活率分別為42%和24%；而中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.5個(gè)月和2.8個(gè)月（HR=0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.001）[28]。正是基于此研究結(jié)果，2015年FDA批準(zhǔn)Nivolumab用于肺鱗癌的二線治療。文章同時(shí)評(píng)估了PD-L1在晚期肺鱗癌患者中的生物學(xué)意義，結(jié)論是PD-L1既非療效預(yù)測(cè)因子也非疾病預(yù)后因子，因?yàn)闊o(wú)論P(yáng)D-L1的陽(yáng)性表達(dá)率如何，均與患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和緩解率無(wú)關(guān)。Borghaei等[29]新近又報(bào)道了Nivolumab與多西他賽治療晚期非鱗癌NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。此項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（checkmate-057）共有 582例患者進(jìn)入隨機(jī)化分組，292例接受3mg/kg每2周1次的Nivolumab治療，290例接受75mg/m2每3周1次的多西他賽治療。結(jié)果顯示：Nivolumab組的總生存期顯著優(yōu)于多西他賽組，中位總生存期分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月（HR=0.73，95%CI：0.59～0.89，P=0.002），1年生存期分別為 51%和39%，RR率分別為19%和12%（P=0.02）。582例患者中有455例（78%）檢測(cè)到PD-L1表達(dá)，兩組PDL1表達(dá)率相似。在中期評(píng)估時(shí)，PD-L1表達(dá)水平顯示出對(duì)臨床預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。PD-L1表達(dá)水平高的患者，接受Nivolumab治療的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期以及反應(yīng)時(shí)間均長(zhǎng)于多西他賽治療組?；诖隧?xiàng)研究，2015年10月FDA將其治療NSCLC的適應(yīng)證擴(kuò)大到非鱗癌的患者。Checkmate-057研究表明，在接受Nivolumab治療的非鱗癌患者中，表達(dá)PD-L1的患者較不表達(dá)者獲益更大，這為PD-L1作為檢測(cè)的生物標(biāo)志物提供了線索。

2.3 Pembrolizumab Pembrolizumab是一個(gè)有著高度選擇性的人源化PD-1抗體。2015年10月Pembrolizumab獲得FDA審批，用于表達(dá)PD-L1的含鉑方案治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，并于2016年10月批準(zhǔn)用于一線治療PD-L1高表達(dá)且非EGFR突變、非ALK基因融合的NSCLC。在keynote-010這個(gè)臨床試驗(yàn)中入組了1 034例非初治的NSCLC患者，其腫瘤細(xì)胞至少表達(dá)1%PD-L1，分別接受2mg/kg及10mg/kg的Pembrolizumab和多西他賽治療[30]。3組的總生存期分別為10.4、12.7和8.5個(gè)月。2mg/kg的Pembrolizumab組的總生存期較多西他賽組總生存期有明顯延長(zhǎng)（HR=0.71，95%CI0.58～0.88，P=0.0008）。10mg/kg的Pembrolizumab組較多西他賽組的總生存期有更顯著的延長(zhǎng)（HR=0.61，95%CI：0.49～0.75，P＜0.0001）。此外，亞組分析顯示，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)＞50%患者總生存期延長(zhǎng)更加顯著。3組的中位生存期分別為14.9、17.3及8.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.0、5.2及4.1個(gè)月，2mg/kg、10mg/kg的Pembrolizumab組與多西他賽組的中位生存期、中位無(wú)進(jìn)展生存期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。該研究表明，Pembrolizumab與化療相比，無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)水平如何，均明顯改善了患者的總生存期。PD-L1高表達(dá)（定義為腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)＞50%）的人群總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)較低表達(dá)人群更為顯著。亞組中，PD-L1高表達(dá)人群較低表達(dá)人群無(wú)論總生存期還是無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)都更顯著，這為PD-L1作為治療的生物標(biāo)志物提供了有力證據(jù)。2016年10月，Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于肺癌的一線治療，成為具有跨時(shí)代意義的決策?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了Pembrolizumab的隨機(jī)開(kāi)放的Ⅲ期臨床研究（keynote-024）[31]，納入了305例腫瘤細(xì)胞至少表達(dá)50%PD-L1的初治非EGFR突變、非ALK基因融合的NSCLC患者，所有患者接受Pembrolizumab或者以鉑類為基礎(chǔ)的化療。化療組的無(wú)進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組的無(wú)進(jìn)展生存期較化療組顯著延長(zhǎng)，為10.3個(gè)月，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。實(shí)驗(yàn)組的6個(gè)月總生存率為80.2%，而化療組為72.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。而且，實(shí)驗(yàn)組的任何等級(jí)的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率都低于化療組。正是這個(gè)鼓舞人心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，使Pembrolizumab成為首個(gè)一線治療肺癌的免疫治療藥物。

2.4 其他免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑 PD-1和CTLA-4是目前最為主要的兩種免疫節(jié)點(diǎn)蛋白，但在腫瘤微環(huán)境中仍存在大量的其他免疫節(jié)點(diǎn)蛋白，這些免疫節(jié)點(diǎn)蛋白各自在腫瘤的免疫發(fā)生機(jī)制中起到一定的作用。無(wú)氧糖酵解所致的高濃度腺苷對(duì)于T淋巴細(xì)胞具有直接的抑制作用，可在腫瘤微環(huán)境中干擾抗腫瘤免疫活性發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)[32]。研究發(fā)現(xiàn)，腺苷損傷T淋巴細(xì)胞的主要作用機(jī)制是產(chǎn)生了腺苷A2ARs（一種T細(xì)胞表面免疫節(jié)點(diǎn)蛋白），因而A2ARs很可能是潛在的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)[33-35]。此外，表達(dá)在T淋巴細(xì)胞上的其他免疫節(jié)點(diǎn)蛋白還包括BTLA、LAG3和TIM3等，目前已有針對(duì)這些分子的抗體，預(yù)計(jì)不久即可進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

3 免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的研究

基于先前研究的顯著臨床獲益，聯(lián)合使用免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑成為抗腫瘤治療的新方向。目前已有研究表明，在初治的晚期黑色素瘤患者當(dāng)中，腫瘤組織PD-L1表達(dá)陰性的亞組，聯(lián)合使用PD-1和CTLA-4抑制劑（即Nivolumab和Ipilimumab）較兩者單獨(dú)使用PFS有顯著改善[36]。

4 小結(jié)

過(guò)去，肺癌一直被認(rèn)為與免疫調(diào)控?zé)o關(guān)，但是隨著對(duì)腫瘤和免疫系統(tǒng)相互作用的逐漸認(rèn)識(shí)，針對(duì)肺癌患者的腫瘤疫苗和免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中證實(shí)了自己的療效和價(jià)值，使得過(guò)去2年成為癌癥免疫治療初見(jiàn)成效的爆發(fā)階段。這一領(lǐng)域的研究已成為熱點(diǎn)，新藥物不斷被研發(fā)出來(lái)。Nivolumab成為了肺鱗癌免疫治療的新起點(diǎn)，而Pembrolizumab顯著延長(zhǎng)了PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC的總生存期。之前的一些臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平與藥效有關(guān)，然而checkmate-057研究數(shù)據(jù)不能證實(shí)PD-L1表達(dá)的預(yù)后或者療效預(yù)測(cè)價(jià)值。但在keynote-010研究中，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率超過(guò)50%的患者有顯著的臨床獲益。目前，這些臨床研究的結(jié)果有些自相矛盾，因而PD-L1的生物標(biāo)志價(jià)值目前尚無(wú)定論。新近一項(xiàng)meta分析顯示，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者的客觀緩解率為29.6%，而陰性患者為13.5%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）[37]。由于現(xiàn)階段進(jìn)行的臨床試驗(yàn)樣本量有限，PD-L1是否為可靠的生物學(xué)指標(biāo)，仍需長(zhǎng)期的臨床觀察和驗(yàn)證。此外，目前各中心檢測(cè)手段、抗體和檢測(cè)靈敏度之間都存在差異，檢測(cè)方法的不統(tǒng)一性會(huì)可能導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的不均一性，最后的分析數(shù)據(jù)是否完全可信仍有待商榷。由于免疫系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性，要想短期內(nèi)找到一個(gè)簡(jiǎn)便易測(cè)、適用于各種臨床狀態(tài)的生物學(xué)指標(biāo)并不一定可行，仍需大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。免疫治療究竟能否像靶向治療那樣成為抗腫瘤領(lǐng)域的里程碑，能否引領(lǐng)全新的抗腫瘤治療思路和方向，抑或只能成為目前已有治療手段的補(bǔ)充和優(yōu)化？這些問(wèn)題仍需等待。但目前的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，免疫治療具有改變腫瘤治療模式的潛力，未來(lái)很有可能成為肺癌乃至腫瘤治療領(lǐng)域的新支柱。

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2016-04-24）

（本文編輯：楊麗）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院胸部腫瘤科

吳穎芳，E-mail：zjuoncology@163.com